Background The apelin system is a novel peptidic pathway widely expressed in the heart and vasculature. In preclinical studies, apelin receptor agonism mediates nitric oxide-dependent vasodilatation, reduces ventricular preload and afterload and potently increases myocardial contractility. In preclinical models of heart failure, expression of the apelin pathway is down regulated but the haemodynamic effects of apelin receptor agonism are preserved. These changes in expression appear to be paralleled in patients with chronic heart failure but the cardiovascular actions of apelin in vivo in man are, to date, unknown. Detailed clinical investigation is therefore required to establish the role of apelin in human cardiovascular physiology and pathophysiology and to explore the therapeutic potential of apelin receptor agonism in patients with heart failure. Objectives Through a series of in vivo clinical studies: 1) to establish the direct vascular actions of apelin in the peripheral venous, peripheral arterial and coronary arterial circulations; 2) to determine the contribution of the endothelium-derived vasodilators, nitric oxide and prostacyclin, to the vascular actions of apelin; 3) to establish the effects of apelin on cardiac contractility and systemic haemodynamics; 4) to compare the direct vascular and systemic haemodynamic effects of the fulllength mature apelin peptide, apelin-36, with a shorter, biologically active carboxyl (C)-terminal fragment, (Pyr1)apelin-13); and 5) to establish whether the local vascular and systemic haemodynamic effects of apelin are altered in patients with chronic heart failure. Methods The cardiovascular effects of apelin were assessed in 32 healthy volunteers, 6 patients undergoing elective diagnostic coronary angiography, 18 patients with stable New York Heart Association (NYHA) class II-III chronic heart failure and 18 age- and sex-matched healthy controls. Dorsal hand vein tone was assessed by the Aellig hand vein technique during local intravenous infusions (0.1-3 nmol/min) of apelin-36, (Pyr1)apelin-13, and sodium nitroprusside (SNP; 0.6 nmol/min). Forearm blood flow was measured by venous occlusion plethysmography during intrabrachial infusions of apelin-36 and (Pyr1)apelin-13 (0.01-30 nmol/min) and subsequently in the presence or absence of a ‘nitric oxide clamp’ (nitric oxide synthase inhibitor, L-NG-monomethylarginine (L-NMMA; 8 μmol/min), co-infused with SNP (90-900 ng/min)), or a single oral dose of aspirin (600 mg) or matched placebo. Coronary blood flow was evaluated by quantitative coronary angiography (QCA) and Doppler flow wire, and left ventricular pressures measured by pressure wire before and after intracoronary injection of apelin-36 (20 and 200 nM), 0.9% saline and glyceryl trinitrate (GTN) (100 μg). Blood pressure, heart rate, cardiac output and peripheral vascular resistance were assessed by sphygmomanometry and thoracic electrical bioimpedance (TEB) during systemic intravenous infusion of apelin-36 and (Pyr1)apelin-13 (30-300 nmol/min). Forearm blood flow and systemic haemodynamic responses to (Pyr1)apelin-13 in patients with chronic heart failure were then compared with age- and sex-matched healthy controls. Results Although SNP caused venodilatation (P<0.0001), apelin-36 and (Pyr1)apelin-13 had no effect on dorsal hand vein diameter (P=0.2). Both apelin isoforms caused vasodilatation in forearm resistance vessels (P<0.0001) but the offset was slower with apelin-36. (Pyr1)apelin-13-mediated vasodilatation was attenuated by the nitric oxide clamp (P=0.004) but unaffected by aspirin (P=0.7). Intracoronary bolus of apelin-36 increased coronary blood flow and the maximum rate of rise in left ventricular pressure, and reduced peak and end-diastolic left ventricular pressures (all P<0.05). Both (Pyr1)apelin-13 and apelin-36 increased heart rate and cardiac output whilst reducing peripheral vascular resistance (P<0.01 for all) with no overall effect on blood pressure. Intrabrachial infusions of (Pyr1)apelin-13, acetylcholine and SNP caused forearm vasodilatation in patients and controls (P<0.0001 for all). Vasodilatation to acetylcholine (P=0.01) but not apelin (P=0.3) or SNP (p=0.9) was attenuated in patients with heart failure. Systemic infusions of (Pyr1)apelin-13 increased cardiac index and lowered mean arterial pressure and peripheral vascular resistance index in patients and matched controls (all P<0.01) but increased heart rate only in controls (P<0.01). Conclusions Although having no apparent effect on venous tone, acute apelin receptor agonism causes peripheral and coronary vasodilatation and increases cardiac contractility and output. Local vascular and systemic haemodynamic responses to apelin are preserved in patients with stable symptomatic chronic heart failure. The apelin system merits further clinical investigation to determine its role in cardiovascular homeostasis and represents a novel potential therapeutic target for patients with heart failure.

Student Number :9600874K - MSc research report - School of Electrical Engineering - Faculty of Engineering and the Built Environment / Telecommunication networks have evolved from voice only single service networks to multimedia networks providing bearer services such as voice, data and video transportation. Moreover, these networks, collectively called Next Generation Networks (NGNs), enable rapid creation, deployment and management of advanced services in an efficient manner. However, the initial business model of telcos was to internally develop and provide these advanced services to customers. In this monopolized environment, service development is driven by technological availability rather than customer demands. Furthermore, vendor specific network elements prohibit the development of re-useable service components, which in turn increases the time-to-market of services. Deregulation and advances in Distributed Computing Systems (DCSs) are driving towards open networks and rapid service delivery. Third party Application Service Providers (ASPs) are envisioned to develop and supply the services, with the telco providing bearer services. The use of softswitch architectures such as Open Service Access (OSA) / Parlay (OSA / Parlay) in an open NGN environment abstract services from core network elements through its Application Programming Interface (API). Services are thus decoupled from vendor and protocol specific network equipment and can be provided across a plethora of network architectures. One major advantage of NGN is the ability to provide bearer service in a mobile environment. Location Based Services (LBSs) are envisaged to be an important class of services provided in the NGN environment. For an LBS service to be complete, a geospatial database is necessary to provide location information. This report documents the design and implementation of a Geospatial Data Access Service Capability Feature (GDASCF) as an extension to the OSA / Parlay gateway. The GDASCF encapsulates necessary APIs that offer uniform access to query geospatial databases. One key component of the design is the realization of the Adapter layer which adapts function calls to an appropriate Database Management System (DBMS). The introduction of the GDASCF and Adapter layer provides a solution which results in flexible and rapid service creation.

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) de classe A sont les cibles de plus de 25% des médicaments sur le marché et nombreux sont ceux impliqués dans le traitement de la douleur. Les enjeux dans les traitements de la douleur chronique est énorme puisque nombreux sont ceux qui ne répondent pas à la médication usuelle. La recherche de nouvelles avenues thérapeutiques est indispensable afin d’aider les patients dont le soulagement est limité. Le récepteur de la neurotensine de type 2 (NTS2) et le récepteur APJ de l’apéline sont deux RCPG qui pourraient être des cibles pour deux éventuels traitements contre la douleur. Les objectifs de cette thèse étaient de caractériser des analogues synthétiques ciblant les récepteurs NTS2 ou APJ, examiner la distribution de ces récepteurs dans le cerveau, la moelle épinière et les ganglions spinaux pour ensuite déterminer leur implication dans la régulation du contrôle descendant au niveau spinal et supraspinal dans la région bulbaire rostro-ventrale (RVM) en conditions de douleurs aiguë et tonique. Nous avons observé que l’immunoréactivité du récepteur NTS2 était distribuée dans l’axe rostrocaudal de la substance grise périaqueductal (SGPA) et dans tous les noyaux de la RVM. Les résultats sont similaires avec l’anticorps anti-APJ démontrant que ces deux récepteurs sont impliqués dans le contrôle de la douleur. Aussi, les résultats en immunohistochimie dans la moelle épinière ont illustré la présence du récepteur APJ dans les laminae superficielles. Dans les ganglions spinaux, APJ colocalise dans les neurones substance P. Les résultats aux tests comportementaux avec administration intra-RVM d’analogues modifiés neurotensinergiques ont montré une analgésie impliquée par l’activation de NTS2 dans la RVM. L’analgésie provoquée par le récepteur NTS2 serait médiée via la relâche de sérotonine au niveau de la moelle épinière en conditions de douleurs aiguë et tonique. Les résultats en douleur tonique avec les analogues Apeline-13 modifiés en position carboxy-terminale illustrent que les modifications comportant les groupements 2-naphtalenalanine (2 Nal) et de l’acide aminoisobutyrique (Aib) permettent une plus forte analgésie générale, cependant nos expériences à ce jour ne nous permettent pas de statuer sur les différentes voies de signalisation activées dans ces conditions. La modélisation moléculaire pourrait nous aider davantage afin d’explorer les différentes caractéristiques des ligands biaisés. Ces études sur la relation structure-activité, distribution et fonctions des récepteurs NTS2 et APJ dans la modulation de douleur ne sont qu’un début vers des nouveaux traitements contre la douleur.

L'apéline est le ligand endogène du récepteur APJ, un membre de la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G. Le système apélinergique est apparu comme une cible prometteuse associée à plusieurs processus physiologiques. Notre intérêt s'est porté particulièrement sur les rôles liés au système cardiovasculaire et à la modulation de la douleur. Nous posons l'hypothèse que la synthèse d'analogues de l'apéline-13 nous permettrait d'identifier d'une part des composés plus stables et d'autre part les voies de signalisation impliquées dans la modulation de la douleur, les effets hypotenseurs et cardioprotecteurs de notre cible. Ces outils pharmacologiques contribueront ultimement à concevoir un agent thérapeutique pour le traitement de la douleur chronique et des maladies cardiovasculaires. Les données de relations structure-fonction de l'apéline-13 révèlent la présence de deux pharmacophores distants importants. Le fragment N-terminal Arg[indice supérieur 2]-Pro[indice supérieur 3]-Arg[indice supérieur 4]-Leu[indice supérieur 5] semble primordial pour l'affinité, alors que la Phe[indice supérieur 13] C-terminale serait cruciale pour l'internalisation du récepteur et les effets hypotenseurs. Afin de mieux comprendre les relations structure-fonction de l'apéline-13, nous avons synthétisé près d'une centaine d'analogues linéaires et macrocycliques. Les composés ont été évalués pour leurs capacités à lier APJ, à inhiber la formation d'AMPc, à recruter les β-arrestines et à activer les protéines Gα[indice inférieur i/o]. Une variété de modifications chimiques a été introduite en C-terminal, nous conduisant à la découverte de composés de haute affinité et puissance. Deux analogues, 1Nal[indice supérieur 13] et 2Nal[indice supérieur 13], se sont distingués pour leurs différences d'effets analgésiques dans un modèle in vivo de douleur tonique. Ces derniers présentent une intéressante divergence de sélectivité fonctionnelle suggérant que l'effet analgésique serait associé à un biais favorisant le recrutement des β-arrestines par rapport à l'inhibition de l'accumulation d'AMPc. Un autre volet du projet dédié à l'investigation de la stabilité plasmatique de l'apéline-13 nous a permis d'identifier son profil de dégradation protéolytique in vitro et in vivo. L'évaluation des demi-vies plasmatiques des analogues de l'apéline-13, modifiés à des positions clés, a révélé l'importance de l'acide aminé C-terminal dans la stabilité plasmatique. Enfin, une étude préliminaire de SAR par une approche macrocyclique novatrice du ligand endogène nous a conduit à un composé induisant un effet hypotenseur deux fois supérieur à celui de l'apéline-13. Un autre macrocycle a, quant à lui, démontré une sélectivité fonctionnelle inédite, n'activant pas la voie AMPc mais provoquant le recrutement de la β-arrestine2. Cette classe de molécules, potentiellement plus stables, a un grand potentiel pour nous aider à identifier les voies de signalisation liées aux effets physiologiques d'intérêts, et représente surtout un premier pas vers un futur agent thérapeutique.

L'apéline est l'agoniste du récepteur APJ-R (putative angiotensin II receptor like), récepteur couplé aux protéines G. Exprimée dans le coeur de plusieurs espèces dont l'homme, l'apéline joue un rôle important dans le système cardiovasculaire. L'apéline a un effet inotrope positif sur le coeur. Szokodi et al. ont démontré que cet effet était dû à l'activation de la cascade PLC-PKC et que les échangeurs sodium-hydrogène (NHE) et sodium-calcium (NCX) étaient impliqués. Ils ont également démontré que l'augmentation de la force contractile du myocarde n'était pas due à l'augmentation du courant calcique de type L (I[indice inférieur CaL]). Nous proposons que l'augmentation de la contractilité est due à un effet de l'apéline sur le courant sodique rapide (I[indice inférieur Na]). Matériel et Méthodes. La localisation du récepteur APJ-R fut faite par immunofluorescence sur des myocytes isolés du ventricule gauche de chien. Les mesures du courant sodique sur ces mêmes cellules furent faites par la méthode de patch-clamp en configuration cellule entière en voltage imposé. L'apéline 13 et l'apéline 17 furent perfusées à des concentrations de 100 nM pendant 20 minutes pour évaluer leurs effets sur le courant sodique. Résultats. Le récepteur APJ-R est localisé sur la membrane sarcoplasmique des myocytes au niveau des bandes Z, une structure clé pour la contraction, ce qui nous indique que la localisation du récepteur est propice à la modulation de la contraction cardiaque. L'apéline 13 et l'apéline 17 augmentent I[indice inférieur Max] du courant sodique de 39% et 61% respectivement comparativement au contrôle. En plus de l'augmentation du courant sodique, les deux formes d'apéline déplacent l'activation du canal sodique de -6,8 mV et -8,6 mV pour l'apéline 13 et 17 comparativement à la condition contrôle. Ce déplacement de l'activation vers des potentiels plus négatifs augmente l'excitabilité des myocytes cardiaques et pourrait ainsi moduler la contraction cardiaque. L'inactivation du canal sodique n'est pas modifiée par la présence des deux formes d'apéline. L'apéline ne modifie donc pas la disponibilité du canal en fonction du voltage. Le temps de réactivation est significativement augmenté par la présence d'apéline 13 et 17 ce qui a pour effet d'augmenter la période réfractaire au niveau du coeur. Conclusion. Le récepteur APJ est bien présent au niveau des bandes Z des myocytes suggérant son implication dans la contraction cardiaque. Nos résultats sur le courant sodique démontrent pour la première fois que l'apéline affecte significativement ce courant et que cette augmentation du courant sodique pourrait être responsable de l'augmentation de la contraction cardiaque par l'apéline.

L’obésité, problème majeur de santé publique, est en augmentation constante. Elle est responsable d’une altération de la sécrétion des adipokines, telles que l’apeline. L’apeline est impliquée dans diverses fonctions de l’organisme et notamment dans la régulation du métabolisme énergétique. Au cours de la grossesse, ce système semble avoir un rôle crucial dans le développement foeto-placentaire. Le système apelinergique chez la femme enceinte obèse n’a encore jamais été étudié. L’objectif de cette thèse était de vérifier si le système apelinergique est modifié en cas d’obésité chez la femme enceinte, tout d’abord par une approche expérimentale sur un modèle de souris obèse et insulino-résistante, puis par une approche translationnelle vers l’humain (étude OB-APE). Matériel et méthode : Modèle murin : 40 souris femelles ont été réparties en 2 groupes : Témoin (T, n=20) et High Fat (HF, n=20). Après 3 mois de régime, les souris étaient mises en reproduction. Des prélèvements étaient réalisés à E6.5, E12.5 et E18.5. Lors du sacrifice à E18.5, la glycémie à jeun, l’insulinémie, l’apelinémie maternelle et foetale étaient dosées, les souriceaux et les placentas étaient pesés. La moitié de chaque placenta était mis dans du RNA later et l’autre moitié était mis dans de l’azote liquide. Les prélèvements étaient conservés à -80°C. Etude chez l’humain (étude OB-APE) : Etude prospective et comparative menée au sein de la maternité Jeanne de Flandre (Lille, France) entre mai 2016 et juillet 2017. Les patientes inclues étaient réparties en 3 groupes: N (normal, n= 30), O (obèses, n = 30) et ODG (obèse avec diabète gestationnel, n = 30). Trois prélèvements plasmatiques maternels d’apeline étaient réalisés : entre 35 et 40 SA), à l’accouchement et au 2ème jour du post-partum, ainsi qu’un prélèvement néonatal au cordon ombilical. Des fragments placentaires étaient prélevés à l’accouchement et du colostrum était récupéré à J2 en post-partum. Les dosages de l’apeline dans le plasma et dans le colostrum étaient réalisés par ELISA. L’expression placentaire de l’apeline et d’APJ était étudiée par RT-PCR quantitative. La sécrétion placentaire était étudiée dans un milieu nutritif standard (DMEM) ainsi qu’en présence d’insuline (50nM) ou d’angiotensine II (AT2, 1nM). Résultats:Modèle murin : Après 3 mois de régime, les souris HF étaient obèses et intolérantes aux hydrates de carbone. Il n’y avait pas de différence d’apelinémie à jeun entre les souris T et HF hors gestation. Les placentas des souriceaux HF avaient un poids supérieur à ceux des portées T (P=0.006). Il y avait au cours de la gestation une diminution de l’apelinémie dans les 2 groupes en fin de gestation, de façon plus importante dans le groupe HF que dans le groupe Témoin (P =0.01). Chez les souris obèses, il y avait une augmentation de l’insulinorésistance en fin de gestation par rapport au groupe T (P<0.05). L’expression placentaire de l’apeline et d’APJ était augmentée dans les placentas de souris obèses. Etude chez l’humain (étude OB-APE) : L’apelinémie maternelle était diminuée dans les groupes O et ODG en comparaison avec le groupe N aux 3 temps de l’étude. L’apelinémie néonatale était également diminuée dans ces mêmes groupes. Les concentrations en apeline dans le colostrum étaient à l’inverse plus élevées dans les groupes O et ODG que dans le groupe N (P = 0,007 et P = 0,05 respectivement). Ex-vivo, la sécrétion placentaire était diminuée dans les groupes O et ODG en comparaison avec le groupe N. L’ajout d’insuline dans le milieu entrainait une augmentation de la sécrétion d’apeline, alors que l’ajout d’AT2 aboutissait à une diminution de cette sécrétion. L’expression placentaire de l’ARNm d’APJ était plus importante dans les placentas de femmes obèses que chez patientes d’IMC normal (N) [...] / Obesity is a major public health problem and is constantly increasing. Obesity alters the adipokines’ secretion, such as apeline. Apeline is involved in various functions, such as energy metabolism regulating. During pregnancy, the apelinergic system seems to be crucial for fetal development. The apelinergic system in obese pregnant women has never been studied before. The aim of this thesis was to verify whether the apelinergic system is modified in case of obesity in pregnant women, first by an experimental approach on an obese and insulin-resistant mouse model and then by a translational approach to the human (OB-APE study). Material and methods : Murine model: 40 female mice were divided into 2 groups: Control (C, n = 20) and High Fat (HF, n = 20). After 10 weeks of diet, mice were mated. Samples were taken at E6.5, E12.5 and E18.5. Mice were sacrificed by decapitation at E18.5 and blood samples were collected. Fetuses and placentas were collected after cesarean section and weighed. Fasting blood glucose, insulinaemia, maternal and fetal apelinemia were measured. At E18.5, blood samples of fetuses were collected and placentas were frozen and stored at -80°C. Human model (OB-APE study) : Prospective and comparative study conducted in Jeanne de Flandre maternity (Lille, France) between May 2016 and July 2017. Patients were divided into 3 groups: group N (normal, n=30), group O (obese, n=30) and group ODG (obese with diabetes mellitus, n=30). The maternal plasma samples were obtained at 3 different times: at the end of pregnancy (35-40 weeks of gestation), at delivery and at day 2 in postpartum, as well as a neonatal umbilical cord sampling. Placental fragments were collected at delivery and colostrum was recovered on day 2 in postpartum. The measures of apelin concentrations in plasma and colostrum were performed by ELISA. The placental expression of apelin and APJ was studied by quantitative RT-PCR. Placental secretion was studied in a standard nutrient medium (DMEM) as well as in presence of insulin (50nM) or angiotensin II (AT2, 1nM). Results: Murine model: After 3 months of diet, HF mice were obese and intolerant to carbohydrates. There was no significant difference in fasted apelinemia between non-pregnant T and HF mice. The placentas of HF mice were heavier than controls (P=0.006). There was an increase in apelinemia at E12.5 in the 2 groups (P<0.05), higher in the group HF (4.89 ± 1.18 ng/mL, vs 2.44 ± 0.42 ng/mL, P<0.001). In obese mice, there was an increase in insulin-resistance at the end of pregnancy compared to the group T (P<0.05). The placental expression of apelin and APJ was increased in obese mice. Human model (OB-APE study) : Maternal apelinemia was decreased in the O and ODG groups in comparison with the N group at the 3 times of the study. Neonatal apelinemia was also decreased in these groups. The apelin concentrations in colostrum were higher in the groups O and ODG than in the group N (P=0.007 and P=0.05 respectively). Ex-vivo, placental secretion of apelin was decreased in the groups O and ODG compared to the group N. The addition of insulin in the medium led to an increase in apelin secretion, whereas the addition of AT2 led to a diminution of this secretion. Placental expression of APJ mRNA was greater in placentas of obese women than in normal (N) patients [...]

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Business functions and processes of all industries are under intense pressure to increase their efficiency and effectiveness which means to deliver better services for less money. HR is no exception. Human Resources transformation aligns with business transformation by facing productivity, reengineering, globalization, services and technology changes. Under the review cost, processes, administration, strategy and expertise in accordance with HR¡¦s transformation, HR shared services is became a HR transactional and administrative to handle standard processes oriented center. By taking Hewlett-Packard APJ as an example, this research seeks for the implementation of HR shared services in Chennai/India to handle all APJ HR transactions by tiers-supporting model. With the ability of technology and self-services, HR shared services can be achieved and located in low-labor rate with high potential labor. There are 14 processes for HP HR shared services to be standardized and reengineered. Moreover, to implement in 14 countries, internal portal, customer relationship management tool, and self-services tools are key to the objective and goal. By observing a whole picture of HR shared services set up, it will be helpful to leave more experiences to other companies to learn and to avoid errors.

Abstract Calcified aortic valve disease represents a spectrum of disease spanning from mild aortic valve sclerosis to severe aortic valve stenosis (AS), being an actively regulated disease process and showing some hallmarks of atherosclerosis. The calcified aortic valve lesion develops endothelial injury and is characterized by inflammation, lipid accumulation, renin-angiotensin system activation and fibrosis. There is no approved pharmacological treatment available in AS. This study was aimed to characterize gene expression of endothelial factors in aortic valves in patients representing different stages of calcified aortic valve disease to reveal new targets for pharmacological interventions in AS. Aortic valves obtained from 75 patients undergoing valve replacement surgery were studied. Expression of natriuretic peptides (ANP, BNP and CNP), their processing enzymes (corin and furin), natriuretic receptors (NPR-A, NPR-B and NPR-C), endothelin-1 (ET-1), endothelin converting enzyme-1 (ECE-1), endothelin receptors A and B (ETA and ETB), and apelin pathway (apelin and its receptor APJ) was characterized by reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) and immunohistochemistry. AS was characterized by distinct downregulation of gene expression of CNP, its processing enzyme furin and the target receptor NPR-B. Furthermore, increased amount of ET-1 and its target receptor ETA as well as imbalance between ETA and ETB receptors and downregulated endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene expression were observed. Finally, gene expression of apelin and APJ receptor were significantly upregulated in stenotic valves when compared to controls in combination with disequilibrium between expression of angiotensin II receptors AT1 and AT2. The study provides a better understanding of molecular mechanisms associated with calcific aortic valve disease and suggest potential targets for novel therapeutic interventions.

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