En anesthésie-réanimation, l'insuffisance circulatoire aiguë vasoplégique est une situation quotidiennement rencontrée (sepsis, chirurgie, polytraumatisme) qui implique une prise en charge rapide par l'utilisation d'un agent vasopresseur (noradrénaline, le plus souvent). Ce syndrome fait partie d'une atteinte plus large de la fonction vasculaire qui comprend une dysfonction de l'endothélium vasculaire et de ses fonctions de modulation du tonus vasculaire, de la perméabilité vasculaire, de la cascade de la coagulation et des cellules immunitaires. Dans la première étude, nous avons démontré que la survenue d'un syndrome vasoplégique est associée à un trouble de la vasomotricité endothéliale dépendante de la voie du monoxyde d'azote (NO). Dans le deuxième travail, nous avons évalué le couplage ventriculo-artériel chez des patients avec une insuffisance circulatoire dite vasoplégique. L'analyse hémodynamique par une approche du couplage ventriculo-artériel (couplage VA) caractérise mieux l'état hémodynamique qu'une approche conventionnelle (débit, résistances). L'indice de couplage ventriculo-artériel prédit l'évolution de la pression artérielle et du débit cardiaque avec un traitement par noradrénaline, contrairement aux variables hémodynamiques habituelles. Dans la troisième étude, nous avons décrit un nouvel indice hémodynamique permettant d'évaluer en temps réel le tonus vasomoteur (l'élastance artérielle dynamique), donc du besoin en noradrénaline. L'élastance artérielle dynamique prédit la dépendance de la pression artérielle à la noradrénaline. Dans le dernier travail, nous avons validé l'utilisation de cet indice au lit du malade pour optimiser le traitement par noradrénaline. Ces études soulignent l'impact clinique positif d'une nouvelle approche du syndrome vasoplégique en repositionnant notre "regard de l'hémodynamique" selon une approche dynamique : élastance artérielle dynamique et couplage ventriculo-artériel / In ICU and anetshesia, acute vasoplegic syndrom is a daily clinical situation (sepsis, surgery, polytraumatism ...) which involves rapid care by the use of a vasopressor (norepinephrine most often). This syndrome is part of a wider disease; vascular dysfunction which includes dysfunction of the vascular endothelium, dysfunction of vascular tone, vascular permeability, coagulation cascade and immune cells. In the first study, we demonstrated that the occurrence of vasoplegic syndrome is associated with an endothelial vasomotor disorder that is dependent on the NO pathway. In the second work, we evaluated the ventriculo-arterial coupling in patients with vasoplegic syndrom for which norepinehrine was prescribed. Hemodynamic analysis using a ventriculo-arterial coupling approach characterizes the hemodynamic state better than a conventional approach (flow, resistance). The ventriculo-arterial coupling ratio predicts the evolution of blood pressure and cardiac output with norepinephrine treatment. In the third study, we described a new hemodynamic indicator that evaluates in real time the vasomotor tone (dynamic arterial elastance), and therefore the need for nnorepinephrine. Dynamic arterial elastance predicts the norepinehrine dependence of arterial pressure. In the last work, we validated the use of dynamic arterial elastance at the bedside to optimize norepinephrine treatment. These studies highlight the positive clinical impact of a new approach of vasoplegic syndrome by repositioning our "hemodynamic view" in a dynamic approach: dynamic arterial elastance and ventriculo-arterial coupling

L'implantation de valve aortique par cathéter (IVAC) a émergé comme une alternative thérapeutique pour les patients avec une sténose aortique (SA) sévère symptomatique considérée à haut risque pour le remplacement de valve aortique (RVA) chirurgicale. Nos objectifs étaient les suivants: 1) Déterminer l'incidence, les facteurs prédictifs et la valeur pronostique de l'insuffisance rénale aiguë (IRA) suite à l'IVAC, et de comparer l'incidence d'IRA chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) pré-procédurale par rapport à un groupe ayant subi un RVA. 2) Évaluer l'utilité de l'échocardiographie transoesophagienne (ETO) pour guider l'IVAC par voie transapicale comme modalité d'imagerie primaire. 3) Comparer l'incidence et les facteurs prédictifs du bloc auriculo-ventriculaire (BAV) complet et d'implantation d'un pacemaker permanent (IPP) après l'IVAC par rapport au RVA. 4) Évaluer la faisabilité et la sécurité du test de marche de 6 minutes (6MWT) comme une mesure de la capacité d'exercice avant et après l'IVAC. 5) Évaluer le "Duke Activity Status Index" (DASI) comme une mesure de l'état fonctionnel/qualité de vie (QDV) pré-et post-IVAC, et de comparer l'état fonctionnel évalué par le DASI et la classification fonctionnelle de la "New York Heart Association" (NYHA) avec la capacité d'exercice, telle qu'évaluée par le 6MWT chez ces patients. Les résultats de notre premier travail ont montré que l'IRA s'est produite chez 11.7% des patients suite à l'IVAC et a été associée à un risque 4 fois supérieur de mortalité postopératoire. L'hypertension, la maladie pulmonaire obstructive chronique et les transfusions sanguines péri-opératoires étaient les facteurs prédictifs d'IRA. Chez les patients atteints d'IRC pré-procédurale, l'IVAC a été associée à une réduction significative d'IRA par rapport au RVA. Nous avons montré que l'ETO a été associée à une réduction significative de la quantité de produit de durant l'IVAC par voie transapicale. Suite à cela, nous avons démontré que l'IVAC avec la valve expansible par ballonnet a été associé à un taux plus élevé de BAV complet et IPP par rapport à le RVA. La présence du bloc de branche droite de base a montré une corrélation avec l'IPP dans le groupe IVAC. Nous avons démontré que l'IVAC a été associée à une amélioration significative de l'état fonctionnel/QDV ainsi que dans la distance parcourue lors du 6MWT après l'IVAC. Toutefois, une proportion substantielle de patients n'ont pas amélioré ou a même ont diminué leurs évaluations fonctionnelles après l'IVAC.

L'avènement du remplacement de la valve aortique par cathéter (TAVI) a entraîné un changement de pratique dans le traitement de la sténose aortique. Le TAVI est devenu le traitement de choix pour les patients à risque chirurgical moyen à élevé et son expansion vers le traitement des patients à faible risque est déjà à l'étude. Au cours des dernières années, les améliorations successives apportées aux systèmes de valvules cardiaques par cathéter ont permis de réduire progressivement le nombre de complications péri-procédurales et de décès. Cependant, certains problèmes restent à résoudre. Les troubles de la conduction tels que le bloc de branche gauche nouvellement apparu ou le bloc auriculo-ventriculaire de haut degré nécessitant une implantation permanente de stimulateur cardiaque n'ont pas diminué avec le temps et restent la complication la plus fréquente de la procédure. Alors que les études précédentes se sont concentrées sur l'apparition des troubles de la conduction dans la période péri procédurale, il existe peu de données sur les épisodes tardifs (après la sortie de l'hôpital). D'autre part, la prévalence et l'impact clinique des tachyarythmies chez les patients après un TAVI ont été moins étudiés, en particulier après la sortie de l'hôpital. Différents inconvénients restent non résolus dans ce contexte (par exemple, l'évolution à long terme de l'ECG chez des patients sans troubles de la conduction, la prise en charge des patients avec nouveau bloc de branche gauche, les prédicteurs de la régression des anomalies à l'ECG chez des patients avec bloc de branche gauche). En outre, la surveillance électrocardiographique continue est apparue comme un outil utile pour diagnostiquer les troubles arythmiques (brady- et tachyarythmies) après le départ de l'hôpital, mais les données disponibles dans le cadre du TAVI sont rares. Leur sécurité et leur utilité clinique restent donc à élucider. Les principaux objectifs de ce projet de recherche doctoral sont les suivants: (i) évaluer l'incidence et l'impact clinique des troubles arythmiques tardifs (après le départ de l'hôpital) chez les patients avec TAVI, et (ii) démontrer la sécurité et l'utilité de la surveillance continue non invasive de l'ECG après une procédure TAVI. / The advent of transcatheter aortic valve implantation (TAVI) has meant a paradigm shift in the treatment of aortic stenosis. TAVI has become the preferred treatment for patients at intermediate to high surgical risk and its expansion towards the treatment of low-risk patients is under study. During the last years, the successive improvements in transcatheter heart valve systems have led to a progressive reduction of periprocedural complications and death. However, some issues remain to be resolved. Conduction disturbances (CDs) such as new-onset left bundle branch block (LBBB) or high-degree atrioventricular block requiring permanent pacemaker (PPM) implantation have not decreased over time and remains the most frequent complication of the procedure. Whereas previous studies focused on the occurrence of CDs in the periprocedural period, scarce data exist on late (after discharge) episodes. On the other hand, the prevalence and clinical impact of new-onset tachyarrhythmias in patients following TAVI have been less studied, especially after the hospital discharge. Different drawbacks remain unsolved in this context (e.g. long-term ECG evolution in patients without ECG-CDs, management of new-onset LBBB, predictors of ECG regression in new-onset LBBB patients). Furthermore, continuous electrocardiographic monitoring has emerged as a useful tool to unravel arrhythmic disorders (either brady and tachyarrhythmias) in the early phase post-discharge, but data in the TAVI setting is scarce. Thus, their safety and clinical usefulness remain to be elucidated. The main objectives of this PhD research project are: (i) to assess the incidence and clinical impact of late arrhythmic disorders (post discharge) in TAVI recipients (ii) to demonstrate the safety and usefulness of non-invasive continuous ECG monitoring post-TAVI.

L'avènement du remplacement de la valve aortique par cathéter (TAVI) a entraîné un changement de pratique dans le traitement de la sténose aortique. Le TAVI est devenu le traitement de choix pour les patients à risque chirurgical moyen à élevé et son expansion vers le traitement des patients à faible risque est déjà à l'étude. Au cours des dernières années, les améliorations successives apportées aux systèmes de valvules cardiaques par cathéter ont permis de réduire progressivement le nombre de complications péri-procédurales et de décès. Cependant, certains problèmes restent à résoudre. Les troubles de la conduction tels que le bloc de branche gauche nouvellement apparu ou le bloc auriculo-ventriculaire de haut degré nécessitant une implantation permanente de stimulateur cardiaque n'ont pas diminué avec le temps et restent la complication la plus fréquente de la procédure. Alors que les études précédentes se sont concentrées sur l'apparition des troubles de la conduction dans la période péri procédurale, il existe peu de données sur les épisodes tardifs (après la sortie de l'hôpital). D'autre part, la prévalence et l'impact clinique des tachyarythmies chez les patients après un TAVI ont été moins étudiés, en particulier après la sortie de l'hôpital. Différents inconvénients restent non résolus dans ce contexte (par exemple, l'évolution à long terme de l'ECG chez des patients sans troubles de la conduction, la prise en charge des patients avec nouveau bloc de branche gauche, les prédicteurs de la régression des anomalies à l'ECG chez des patients avec bloc de branche gauche). En outre, la surveillance électrocardiographique continue est apparue comme un outil utile pour diagnostiquer les troubles arythmiques (brady- et tachyarythmies) après le départ de l'hôpital, mais les données disponibles dans le cadre du TAVI sont rares. Leur sécurité et leur utilité clinique restent donc à élucider. Les principaux objectifs de ce projet de recherche doctoral sont les suivants: (i) évaluer l'incidence et l'impact clinique des troubles arythmiques tardifs (après le départ de l'hôpital) chez les patients avec TAVI, et (ii) démontrer la sécurité et l'utilité de la surveillance continue non invasive de l'ECG après une procédure TAVI. / The advent of transcatheter aortic valve implantation (TAVI) has meant a paradigm shift in the treatment of aortic stenosis. TAVI has become the preferred treatment for patients at intermediate to high surgical risk and its expansion towards the treatment of low-risk patients is under study. During the last years, the successive improvements in transcatheter heart valve systems have led to a progressive reduction of periprocedural complications and death. However, some issues remain to be resolved. Conduction disturbances (CDs) such as new-onset left bundle branch block (LBBB) or high-degree atrioventricular block requiring permanent pacemaker (PPM) implantation have not decreased over time and remains the most frequent complication of the procedure. Whereas previous studies focused on the occurrence of CDs in the periprocedural period, scarce data exist on late (after discharge) episodes. On the other hand, the prevalence and clinical impact of new-onset tachyarrhythmias in patients following TAVI have been less studied, especially after the hospital discharge. Different drawbacks remain unsolved in this context (e.g. long-term ECG evolution in patients without ECG-CDs, management of new-onset LBBB, predictors of ECG regression in new-onset LBBB patients). Furthermore, continuous electrocardiographic monitoring has emerged as a useful tool to unravel arrhythmic disorders (either brady and tachyarrhythmias) in the early phase post-discharge, but data in the TAVI setting is scarce. Thus, their safety and clinical usefulness remain to be elucidated. The main objectives of this PhD research project are: (i) to assess the incidence and clinical impact of late arrhythmic disorders (post discharge) in TAVI recipients (ii) to demonstrate the safety and usefulness of non-invasive continuous ECG monitoring post-TAVI.

La création, la validation et le développement du tonomètre PulsePen® ainsi que la vérification de nouvelles approches méthodologiques pour l’évaluation du vieillissement des gros troncs artériels constituent l’objet de cette thèse. Trois appareils utilisés dans la pratique clinique et dans la recherche pour déterminer la vitesse de l’onde de pouls, se basant sur trois méthodes différentes, ont été comparés. Cette étude confirme la fiabilité du PulsePen® et du Complior® pour l’étude des propriétés viscoélastiques de l’aorte. Les valeurs de normalité de la vitesse de l’onde de pouls mesurée avec le PulsePen® ont été définies par une étude multicentrique chez les jeunes en âge scolaire, entre 6 et 20 ans. Cette étude a fourni les valeurs de référence en percentiles, en fonction de l’âge et de la taille. Les valeurs de référence de la vitesse de l’onde de pouls ont été définies aussi pour les sujet âgés de plus de 80 ans dans l’étude multicentrique PARTAGE. Dans la même étude, l’analyse de la morphologie de la courbe de pression centrale a permis de démontrer une importante corrélation entre l’amplification de la pression artérielle et la présence de cardiopathie chez les sujets âgés. Enfin, l'étude a porté sur le rapport entre rigidité vasculaire et athérosclérose, et l’influence des facteurs déterminants le syndrome métabolique sur l’épaisseur intima-media et sur la vitesse de l’onde de pouls. D’autre part, nous avons démontré le rôle indépendant de la stéatose hépatique sur la rigidité artérielle / The object of this thesis is conception, validation and development of PulsePen® tonometer and study of new methods to evaluate the aging of aorta and its principal branches. Three devices currently used in clinical practice to determine pulse wave velocity, using three different methods, were compared. This study confirmed the reliability of PulsePen® and Complior® devices to investigate the viscoelastic properties of the large arteries. Reference values of pulse wave velocity in children and teenagers were defined in a multicentric study. This study provided the percentiles of reference values depending on age and height. The multicentric study PARTAGE identified the reference values of pulse wave velocity about a population of elderly aged >80 years. This study demonstrated that pulse wave velocity and blood pressure amplification are complementary methods in studying cardiovascular risk and that pulse wave velocity is more linked to major cardiovascular risk factors, whereas blood pressure amplification is strongly linked to the presence of heart disease and for which low values can be considered as the expression of cardiac damage in elderly. Finally the relationship between arterial stiffness and atherosclerosis was studied, besides the influence of factors determining metabolic syndrome on intima-media thickness and pulse wave velocity. The independent and significant role of non alcoholic fatty liver disease on arterial stiffness was shown

Les problèmes d'interaction fluide-structure sont de plus en plus employés dans l'industrie et dans de nombreux domaines de recherches. L'évolution de la médecine mène à de nouveaux problèmes biomécanique. L'un d'entre eux est l'étude de l'écoulement du sang dans les artères. Il y a deux types de problème d'interaction fluide-structure dans l'étude d'écoulement sanguin. Le premier est la l'évolution des cellules sanguines dans le plasma. Le second est l'interaction entre le fluide et la paroi de l'artère, l'étude de cette catégorie de problèmes est l'objet de cette thèse. Dans notre étude, le sang est modélisé comme fluide homogène et l'artère par un modèle de coque mince de Donnell. Le premier chapitre est consacré à la modélisation du problème. Dans le deuxième chapitre, nous étudions un problème fluide simplifié. Le troisième chapitre est la partie principale de cette thèse, il est consacré à l'établissement d'un résultat d'existence du problème liquide non linéaire, où nous modélisons le fluide par les équations compressibles Navier-Stokes. Dans le dernier chapitre nous présentons les méthodes numériques que nous avons utilisé afin de résoudre le problème précédent dans un domaine dépendant de temps.

BMP9 (Bone Morphogenetic Protein 9) et BMP10 sont deux facteurs de croissance de la famille du TGFβ qui partagent le fait d'être les ligands du récepteur Alk1 (Activin receptor-like kinase 1). Les mutations de ce récepteur sont la cause de 2 pathologies vasculaires, la maladie de Rendu Osler et l'Hypertension Artérielle pulmonaire. L'invalidation de BMP10 a été décrite, elle entraine une létalité embryonnaire du fait de graves défauts cardiaques. L'invalidation de BMP9, un facteur de quiescence de l'endothélium vasculaire, n'avait pas encore été réalisée. Dans ce contexte l'objectif de cette thèse a été d'étudier les rôles respectifs de BMP9 et de BMP10 dans les remodelages vasculaires. Nous avons pour cela utilisé les souris invalidées pour BMP9, obtenues dans le cadre d'une collaboration avec l'équipe de S-J Lee (Baltimore, USA). Bien que les souris Bmp9-KO soient viables et fertiles, notre travail montre qu'elles présentent un réseau lymphatique anormal, avec un élargissement des vaisseaux et une réduction du nombre de valves dans leurs collecteurs. Les défauts observés ont un retentissement fonctionnel sur l'efficacité du drainage lymphatique. En accord avec ces observations, nous avons pu montrer que BMP9 régule un certain nombre de gènes impliqués dans le développement du réseau lymphatique. En contraste avec les résultats précédents, la vascularisation de la rétine est normale chez les souriceaux Bmp9-KO. Cette absence de phénotype est causée par une redondance entre BMP9 et BMP10. En effet, la neutralisation de BMP10 chez les souriceaux Bmp9-KO entraine une absence de maturation de la vascularisation de leur rétine. De plus, ces souriceaux présentent un défaut de fermeture de leur canal artériel. Ce vaisseau permet de dévier le sang hors des poumons fœtaux non fonctionnels et sa fermeture au moment de la naissance est nécessaire à la survie postnatale. Au total, ce travail met en exergue les rôles de BMP9 et de BMP10 dans les remodelages vasculaires périnataux lymphatiques et sanguins.

BMP9 (Bone Morphogenetic Protein 9) et BMP10 sont deux facteurs de croissance de la famille du TGFβ qui partagent le fait d'être les ligands du récepteur Alk1 (Activin receptor-like kinase 1). Les mutations de ce récepteur sont la cause de 2 pathologies vasculaires, la maladie de Rendu Osler et l'Hypertension Artérielle pulmonaire. L'invalidation de BMP10 a été décrite, elle entraine une létalité embryonnaire du fait de graves défauts cardiaques. L'invalidation de BMP9, un facteur de quiescence de l'endothélium vasculaire, n'avait pas encore été réalisée. Dans ce contexte l'objectif de cette thèse a été d'étudier les rôles respectifs de BMP9 et de BMP10 dans les remodelages vasculaires. Nous avons pour cela utilisé les souris invalidées pour BMP9, obtenues dans le cadre d'une collaboration avec l'équipe de S-J Lee (Baltimore, USA). Bien que les souris Bmp9-KO soient viables et fertiles, notre travail montre qu'elles présentent un réseau lymphatique anormal, avec un élargissement des vaisseaux et une réduction du nombre de valves dans leurs collecteurs. Les défauts observés ont un retentissement fonctionnel sur l'efficacité du drainage lymphatique. En accord avec ces observations, nous avons pu montrer que BMP9 régule un certain nombre de gènes impliqués dans le développement du réseau lymphatique. En contraste avec les résultats précédents, la vascularisation de la rétine est normale chez les souriceaux Bmp9-KO. Cette absence de phénotype est causée par une redondance entre BMP9 et BMP10. En effet, la neutralisation de BMP10 chez les souriceaux Bmp9-KO entraine une absence de maturation de la vascularisation de leur rétine. De plus, ces souriceaux présentent un défaut de fermeture de leur canal artériel. Ce vaisseau permet de dévier le sang hors des poumons fœtaux non fonctionnels et sa fermeture au moment de la naissance est nécessaire à la survie postnatale. Au total, ce travail met en exergue les rôles de BMP9 et de BMP10 dans les remodelages vasculaires périnataux lymphatiques et sanguins. / BMP9 (Bone Morphogenetic Protein 9) and BMP10 are two growth factors of the TGFβ family. They are both high affinity ligands for the receptor Alk1 (Activin receptor-like kinase 1), whose mutations are responsible of two vascular pathologies: Rendu-Osler disease and Pulmonary arterial hypertension. BMP10 invalidation has been described as embryonically lethal due to serious cardiac defects. BMP9 has been revealed as circulating vascular quiescence factor, but its inactivation has not been described before. In this context, the aim of my thesis was to evaluate the respective roles of BMP9 and BMP10 in vascular remodeling. We used Bmp9-KO mice for this purpose, which were provide by S-J Lee's team from Baltimore (USA). Although these mice are viable and fertile, we showed that they displayed abnormal lymphatic vessels characterized by vessel enlargement and reduction in number of valves, leading to a decreased lymphatic draining efficiency. Consistent with these data, we showed that BMP9 regulates expression of several genes known to be involved in lymphatic development. In contrast, BMP9 loss-of-function didn't affect blood vessels. We demonstrated that this was due to BMP9 and BMP10 redundancy, as BM10 neutralization in Bmp9-KO pups led to a dramatic decrease in retinal vascular expansion. These pups also display an abnormal closure of their ductus arteriosus. This vessel diverts blood away from the non-functional lungs during fetal life and its closure is essential for postnatal survival. Taken together, our results underlie the implication of BMP9 and BMP10 in lymphatic and blood postnatal vascular remodeling.

De plus en plus d’études impliquent la signalisation Wnt/Frizzled (Wnt/Fzd) dans la formation des vaisseaux. La première partie de ce manuscrit démontre d’ailleurs que la signalisation Wnt, via son régulateur sFRP1 et un de ses ligands, Wnt4, potentialise les effets angiogéniques des cellules souches mésenchymateuses lors de l’angiogénèse. Le récepteur Frizzled4 (Fzd4), lui, est impliqué dans le développement vasculaire de la rétine puisque la délétion du gène fzd4 révèle une malformation du réseau vasculaire rétinien secondaire et tertiaire. Le but de ce travail a été d’étudier l’implication de Fzd4 dans la régulation de la morphogenèse vasculaire chez l’adulte. Il s’avère que Fzd4 présente un profil d’expression plutôt artériel, et que la délétion de ce gène empêche la formation d’un réseau artériel normal des organes périphériques. Des études in vitro réalisées sur des cellules vasculaires primaires ont mis en évidence plusieurs altérations de leurs propriétés angiogéniques. Cette étude a donc démontré un rôle central de Fzd4 dans la croissance vasculaire. Fzd4 régule les propriétés des cellules vasculaires mises en jeu dans l’angiogenèse, et régule la morphogenèse des ramifications vasculaires in vivo. Pour identifier et comprendre les mécanismes moléculaires induits par le récepteur Fzd4, une étude sur la protéine centrale du système Wnt/Fzd, l’isoforme Dishevelled (Dvl), et sur ses partenaires intracellulaires, a été initiée. Les premiers résultats suggèrent que les isoformes 1 et 3 de Dvl participent via Fzd4 à l’activation de la voie canonique nécessaire à la prolifération cellulaire. De plus, certains partenaires intracellulaires de Dvl3 ont pu être sélectionnés par une méthode de double hybride réalisée chez la levure. / Growing evidences link Wnt/Frizzled (Wnt/Fzd) pathway to proper vascular formation. The first part of this manuscript shows besides that Wnt pathway, via its regulator sFRP1 and one of its ligands, Wnt4, potentiates mesenchymal stem cells angiogenic properties during angiogenesis. An other Frizzled receptor (Fzd), Fzd4, has been shown to be implicated in retinal vascular formation because inactivation of the fzd4 gene revealed a malformation of the secondary and tertiary retinal vascular network. Here, we investigated the involvement of Fzd4 in adult vascular morphogenesis regulation. Fzd4 present an arterial vascular pattern, and the deletion of fzd4 impairs a normal arterial network formation in peripheral organs. In vitro studies on primary vascular cells show several alterations on their angiogenic properties. This study reveals a central role of Fzd4 in vascular growth. Fzd4 regulate angiogenic vascular cell properties and vascular branching morphogenesis in vivo. To further understand molecular mechanisms induced by Fzd4, we started to study the Wnt/Fzd central protein, Dishevelled (Dvl), and its intracellular partners. First results suggest that Dvl 1 and 3 isoforms would participate with Fzd4 to activate Wnt canonical pathway implicated in cell proliferation. Moreover, some Dvl3 partners could be selected by a yeast two-hybrid method.

Chez le rat, un index spontané de mesure de la sensibilité du contrôle baroréflexe de l'activité nerveuse sympathique (ANS) a été développé, validé et appliqué. Il est fondé sur le calcul du gain de la fonction de transfert entre la pression artérielle et l'ANS, à la fréquence cardiaque.<br /><br />L'entraînement cardiaque, chez l'animal anesthésié, révèle que ce gain n'est pas influencé par les variations du rythme cardiaque. En mesurant l'ANS rénale chez des rats vigils ayant des barorécepteurs intacts ou partiellement dénervés, il est montré que cet index est positivement corrélé à la sensibilité baroréflexe mesurée par méthode pharmacologique. L'intérêt fonctionnel de cet index est confirmé par l'existence d'une relation inverse avec la variabilité tensionnelle. Chez des rats intacts, l'application aiguë d'un stress émotionnel par jet d'air sensibilise le contrôle baroréflexe de l'ANS rénale, et ceci quelle que soit la méthode d'évaluation utilisée.<br /><br />Cet index, calculé sur des périodes successives d'une minute, chez des rats éveillés, révèle que la sensibilité du contrôle baroréflexe de l'ANS rénale fluctue spontanément au cours du temps. Le calcul de cet index au moyen des ANSs rénale et lombaire, enregistrées simultanément chez des rats vigils, suggère une régulation baroréflexe homogène des ANS régionales.