Le déclin des fonctions cognitives associé au vieillissement et à la maladie d'Alzheimer est une préoccupation grandissante de santé publique. L'élaboration de stratégies thérapeutiques visant à maintenir les capacités cognitives repose sur l'étude des multiples déficits comportementaux associés au vieillissement dans des modèles animaux ou transgéniques de la maladie d'Alzheimer. Afin d'identifier les substrats de ces déclins cognitifs nous avons évalué les performances cognitives frontales dépendantes de rats âgés ainsi que de souris transgénique de la maladie d'Alzheimer. Notre analyse a révélé, dans une sous-population de rats âgés, l'émergence de comportements exploratoires stéréotypés, de déficits de mémoire en corrélation avec une perte d'épine dendritique « minces » concomitante à une augmentation de l'activité inhibitrice. À l'opposé les rats âgés résilients présentent une augmentation spécifique des entrées synaptiques excitatrices au niveau de la couche pyramidale 2/3 du cortex préfrontal. Ces changements semblent sous-tendus par un changement d'association de protéine trans-synaptique de la famille des Neuroligin. Au-delà des troubles de la mémoire, la maladie d'Alzheimer se caractérise aussi par nombre de déficits comportementaux, tels que des troubles de l'humeur et des changements de la personnalité, anxiété ou agressivité. Nous démontrons l'existence de troubles du comportement social semblables à ceux observés chez l'être humain. De plus nos travaux démontrent l'existence d'un dimorphisme comportementale se reflétant au niveau synaptique. Nous avons ainsi pu révéler une association temporelle entre une hyperactivité synaptique et les phases de désinhibition sociale. Enfin et compte tenu de la similarité des changements sociaux observés avec ceux associés à certaines maladies neuropsychiatriques, nous avons réprimé l'activité de PAK (p21-activated kinase) une protéine impliquée dans la maturation synaptique. Nos résultats suggèrent un rôle de cette protéine dans les processus de phosphorylation de tau dans la maladie. Nos résultats éclairent sous un nouveau jour les changements synaptiques associés aux déclins cognitifs lors au vieillissement et de la maladie d'Alzheimer. / The cognitive decline associated with aging and Alzheimer's disease is a growing concern for public health. The development of therapeutic strategies to maintain cognitive abilities requires proper assessment of the multiple behavioral deficits associated with in animal models of aging as well as of transgenic model of Alzheimer's disease. To identify substrates of these cognitive declines we evaluated the frontal dependent cognitive performance of aged rats and of transgenic mice model of Alzheimer's disease. Our analysis revealed in a subpopulation of aged rats the emergence of abnormal stereotyped exploratory behavior and memory deficits both correlated with a loss of "thin" dendritic spine concomitant with an increase in the synaptic inhibitory tone. In contrast, aged rats resilient to such behavioral impairments exhibit a specific increase in excitatory synaptic inputs at the pyramidal layer 2/3 of the prefrontal cortex. These changes seem underpinned by a change of association of trans-synaptic protein of the Neuroligin family. Beyond memory impairment, Alzheimer's disease is also characterized by many behavioral deficits, such as mood disorders and personality changes, anxiety, aggression, disinhibition. Here we report social behavior alterations similar to those observed in humans. Furthermore our work demonstrates the existence of a behavioral dimorphism reflected at the synaptic level. Indeed we were able to reveal a temporal association between background synaptic hyperactivity and phases of social disinhibition. Finally given the significant synaptic changes observed in Alzheimer's disease, and given the similarity of the social changes observed in certain developmental and neuropsychiatric diseases, we genetically downregulated in a transgenic model of Alzheimer's disease the activity of PAK (p21 activated kinase), a protein involved in actin reorganization and synaptic maturation. Our results suggest for the first time a role of this protein in the process of phosphorylation of tau in the disease. Our findings shed new light on synaptic changes associated with cognitive decline in aging and Alzheimer's disease.

Systems created within the aspect-oriented paradigm (AOP) are difficult for programmers to understand fully. AOP suggests moving crosscutting concerns scattered throughout class code into an individual module, known as an aspect. The process of aspect weaving injects the crosscutting concern back into class code at specific locations, known as joinpoints. A side effect of the weaving process is aspect interference-when aspect code creates unexpected results at a joinpoint. Therefore, developing an understanding of locations that could either cause or exhibit aspect interference problems is essential to developing an interference-free AOP system. This study used the interference potential (IP) and interference causality potential (ICP) metrics, and derived a new metric called total interference potential (TIP), to classify areas of potential interference problems. In addition, the project performs a hierarchical agglomerative clustering using the three metrics. Experiments conducted on two AOP systems identified clusters within each program that could cause or exhibit aspect interference problems. Results showed the merit of using clustering analysis as a technique to locate portions of a system to review or alter to prevent interference problems.

La relation entre artiste et public en musique classique est traditionnellement définie par unparadigme où le professionnel de l’art est le constructeur exclusif du sens des œuvres artistiques, et où le public reconnaît une supériorité artistique ou scientifique dans lesens transmis par le professionnel de l’art. Or, on observe dans divers domaines un changement paradigmatique oùles consommateurs revendiquentune participation accrue à la construction du sensdes produits qu’ils reçoivent. Une pratique répandue chez les pianistes classiques, celle du récital commenté, s’accorde mal à ce changement paradigmatique, car la fonction de construction de sens repose essentiellement sur l’artiste. Dans une démarche de recherche-création, et afin d’explorer les impacts d’un élargissement de la fonction de construction de sens à une coopération artiste–public dansun récital commenté, nous avons élaboré un récital commenté interactif (RCI) où le public sélectionnait le matériau textuel et musical en direct au moyen d’une application numérique. Les auditeurs devaient construire un sens cohérent à partir d’un ensemble épars d’éléments culturels,qui gravitaient autour de la figure du compositeur Léo Roy (1887–1974). Ils retraçaient ensuite, dans un sondage,le récit qu’ils avaient perçu lors du RCI. En tant qu’artiste, nousavons personnellement présenté trois RCI, à la suite desquels les auditeurs ont rempli un sondage visant à évaluer leur expérience de concert ainsi que la construction de sens qu’ils avaient opéréeau cours de l’événement.Les auditeurs étaient généralement enthousiastes à l’idée d’occuper une fonction de construction de sens plus active, bien que ceci diffère d’un individu à l’autre et se décline en une variété d’attitudes face à la coopération artiste–public. La difficulté accrue résultant d’une telle réception demande des stratégies d’adaptation conséquentes de la part de l’artiste. Notre analyse montre que celui-ci peut moduler cinq paramètres pour adapter un RCIaux habiletés depublics variésdans le but d’offrir une expérience optimale aux auditeurs: la distance conceptuelle entre les modulesdu matériau culturel, l’ajout ou le retrait de données chronologiques, la consistance de l’introduction, la présentation des liens entre les moduleset la présentation des pièces musicales. Nous avançons que cette dynamique de réception confère une pertinence accrue à une pratique des pianistes classiques en l’adaptant à un paradigme de consommation contemporain. / The relation between artist and audience in classical music is traditionally defined by a paradigm in whichthe arts professional is the exclusive maker of the art work’s meaning, and where the audience recognizes an artistic or scientific authority in the meaning he receives from the arts professional.This is contrary to a paradigmatic shift that has been observed in various areas, and where consumers claim an increased control over the meaning-making of the products they consume. This leads to the realization that a favoured practice of classical pianist, the lecture-recital, is ill suited to this paradigmatic shift, since meaning-making in a lecture-recital is the sole responsibility of the artist.Using a research-creation approach, we devised in Interactive Lecture-Recital (ILR) in which the audience was responsible for selecting textual andmusical material by emitting live votes through a digital interface.Listeners therefore had to make a coherent meaning from scattered cultural elements, all of which revolved around Québécois composer Léo Roy (1887–1974).After eachof thethree ILR’s that I presented, audience members completed a survey aiming to assess their concert experience and their meaning-making at the ILR.Audience members generally welcomed enthusiastically the opportunity to play a more active meaning-making role, although individuals presented a variety of attitudes pertaining to artist–audience cooperation.This type of reception brings an increased difficulty for the spectator. This prompts an artist to use adaptation strategies, in order to enhance spectators’reception.An analysis of survey data shows five parameters that an artist can vary in order to adapt an ILR to various publics, with the goal of providing an optimal experience to audience members: conceptual distance between modulesof cultural material, addition or deletion of chronological data, completeness of the introduction, presentation of links between modules, and presentation of musical pieces. We argue that this kind of reception brings a new relevance to classical pianism, by adapting it to a contemporaryconsumption paradigm.

Pour établir les différentes composantes qui déterminent la dépense énergétique chez l'humain, on se base sur les procédures pratiques considérées comme référence (la calorimétrie indirecte, la méthode de l'eau doublement marquée) et/ou les méthodes prédictives (les différentes recommandations nutritionnelles). Cependant, pour des raisons principalement pratiques et économiques, la détermination des besoins énergétiques quotidiens chez les différentes populations est normalement faite en utilisant les méthodes prédictives. Dans une première étude de cette recherche, nous avons mesuré les besoins énergétiques quotidiens par calorimétrie indirecte de sujets jeunes et adultes, actifs et sédentaires pour comparer ceux-ci avec les valeurs estimées par les équations de prédiction proposées par les Recommandations sur la Nutrition pour les Canadiens (CDG, 1990) et les dernières recommandations présentées pour l'ensemble de la population des États-Unis et du Canada, les «Dietary Référence Intakes» (DRIs, 2002). À la suite de ces analyses, nous avons comparé les besoins énergétiques quotidiens mesurés par calorimétrie indirecte avec les valeurs estimées par les CDG (1990) et les dernières DRIs (2002) avant et après un programme de perte de poids. Nous avons également effectué une étude afin d'examiner la diminution du métabolisme de repos (RMR) reliée au vieillissement. Finalement, nous avons déterminé l'effet d'un exercice aigu et de moyenne intensité sur l'ingestion d'énergie et le choix des aliments chez les sujets sédentaires ayant un surplus de poids. Dans les faits, les valeurs mesurées de dépense d'énergie ont été plus basses que les valeurs prédites par les CDG (1990), mais plus élevées que celles estimées par les DRIs (2002) autant chez les sujets sédentaires que chez les actifs. Après le programme de perte de poids, les valeurs mesurées ont aussi été plus basses que les valeurs prédites avec les CDG (1990) tout comme celles des plus récentes DRIs (2002). Cependant, avec ces dernières recommandations, une petite surestimation semble toujours persister, ce qui pourrait s'expliquer par le fait que ces récentes recommandations nutritionnelles ne tiennent pas compte de l'impact de la perte de poids sur la thermogenèse adaptative. Nous avons aussi constaté que la diminution du métabolisme de repos lors du vieillissement est plus grande que celle prévue par les variations de composition corporelle en plus de quantifier cette diminution. Finalement, nos résultats ont démontré qu'un court exercice avant le repas n'a aucune influence significative sur l'ingestion d'énergie immédiatement après l'exercice.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / L'adoption d'un mode de vie physiquement actif permet de contrer les effets associés à la sédentarité. Un moyen simple d'y parvenir est de promouvoir l'activité physique de transport. Cette étude vise donc à déterminer le rôle des cognitions et de l'environnement perçu dans la prédiction de l'activité physique de transport pour se rendre au travail ou à l'école. Au début de l'étude, une mesure des variables environnementales, cognitives et sociodémographiques a été prise par questionnaire. Deux semaines plus tard, l'activité physique de transport (marche/bicyclette) a été rapportée par questionnaire. L'analyse de la régression multiple montre que 41,1 % (p<.OOOl) de la variance comportementale est expliquée par l'intention, l'habitude et l'âge. Les résultats illustrent l'importance des cognitions dans la pratique d'activité physique de transport comparativement à celle de l'environnement perçu. Les cognitions liées à ce comportement doivent donc être un élément clef des programmes d'intervention.

OBJECTIF : Déterminer si les participants exposés à l’effet combiné du déséquilibre effort-reconnaissance (DER) et du poids, présentent des élévations de pression artérielle (PA) après 36 mois. MÉTHODES : Cohorte prospective chez 1684 cols-blancs. La PA a été prise aux 15 minutes lors d’une journée de travail. Le poids, la taille et le DER ont été mesurés avec des méthodes validées. RÉSULTATS : Les femmes et les hommes en surpoids exposés à une augmentation du DER, présentaient des moyennes de PA systolique de 2 à 4 mm Hg plus élevées que les non-exposés. L’exposition chronique au DER et au surpoids n’étaient pas associée à une élévation de PA. CONCLUSION : Cette étude supporte partiellement l’effet délétère du DER combiné au surpoids sur la PA. Les résultats suggèrent que la réduction de ces expositions pourrait contribuer à prévenir les atteintes cardiovasculaires. / OBJECTIVE: To determine if participants exposed to the combined effect of effort-reward imbalance (ERI) and weight, have blood pressure (BP) means higher than unexposed participants. METHODS: A prospective cohort study composed of 1684 white-collar works. Ambulatory BP was measured every 15 minutes during a work day. Participant’s height, weight and ERI were measured using validated methods. RESULTS: Female and male workers with overweight, who experienced an increase in their exposure to ERI, presented systolic BP means of 2 to 4 mm Hg higher than unexposed women and men. There was no observed association between repeated exposure to ERI and BP. CONCLUSION: This study partially suggests that exposure to combined effect of ERI and overweight were associated with significant increases in BP. Additional studies are needed to evaluate the combined effect of job strain and weight on BP.

L'étude visait à évaluer l'efficacité d'une intervention socio-cognitive, utilisant un podomètre sur l'activité physique, la perception d'efficacité personnelle, les facteurs de risque et la qualité de vie. Une étude randomisée contrôlée a été menée auprès de 65 sujets répartis dans un groupe expérimental (N=32) ou dans un groupe contrôle (N=33). L'activité physique a été mesurée chaque 3 mois suivant un syndrome coronarien aigu à l'aide d'un podomètre (NL-2000). Les autres variables ont été mesurées à 6 et 12 mois suivant le congé. L'intervention a eu un impact sur l'activité physique après 3 mois (interaction [groupe.temps], p<0.001) et 12 mois (interaction [groupe.temps], p<0.003). Après 12 mois, un effet a été observé sur la réduction du tour de taille (interaction [groupe.temps], p=0.043) et sur l'amélioration de la perception de la qualité de vie globale (interaction [groupe.temps], p=0.048) ainsi que la perception de la santé et capacité fonctionnelle (interaction [groupe.temps], p=0.036). Les résultats encouragent l'utilisation de cette approche afin d'améliorer la santé durant l'année suivant un syndrome coronarien aigu.

L'accumulation de tissu adipeux viscéral associée à l'obésité s'accompagne de profondes altérations du métabolisme lipidique et du système immunitaire, desquelles découle une perte de sensibilité à l'insuline. Le complement C3, composante du système immunitaire innée, est le précusseur de la protéine stimulant l'acylation (l'ASP), une adipokine produite par le tissu adipeux et impliquée dans le métabolisme des lipides et du glucose. Par ailleurs, la dérivation biliopancréatique avec commutation duodénale et gastrectomie pariétale (BPD-DS) est à ce jour le seul traitement efficace pour l'obésité morbide (IMC>40 kg/m ) et le diabète de type 2 qui y est associée. Les travaux décrits dans cette thèse sont effectués d'abord chez l'humain puis chez la souris afin d'établir le rôle de l'ASP comme cibles thérapeutiques moléculaires pour le traitement de la résistance à l'insuline et du diabète de type 2. L'étude clinique, chez des patientes diabétiques et non diabétiques de type 2 avec BPD-DS, a montré une association partielle (r2=0.454, p<0.001) entre les baisses aiguës de niveaux sériques d'ASP postopératoire et l'amélioration de la sensibilité à l'insuline dès la cinquième journée post-chirurgie. Afin d'élucider les mécanismes qui sous tendent cette relation, une étude de gain de fonction a été effectuée chez la souris déficiente du gène du complément C3 et conséquemment déficiente en ASP (C3KO). Nos résultats ont montré que l'ASP, par ses effets métaboliques et immunitaires délétaires dans le tissu adipeux, le muscle et le foie, potentialise sur la signalisation de l'insuline les effets adverses d'un environnement hyperlipidique, lequel est favorable au développement de la résistance à l'insuline. De façon générale nos travaux suggèrent que les états métaboliques et inflammatoires du tissu adipeux, du muscle et du foie seraient déterminants dans l'amélioration aiguë de la résistance à l'insuline et du diabète de type 2 après une chirurgie bariatrique de type BPD-DS. En outre, nos données suggèrent aussi que l'ASP, qui est partiellement responsable de cette amélioration observée, serait une voie de signalisation compensatoire/alternative à celle de l'insuline défectueuse, devenant ainsi une nouvelle cible thérapeutique dans le diabète.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / Le récepteur Bj (RBi) des kinines émerge présentement comme une cible thérapeutique de choix pour le traitement de l'inflammation et de la douleur inflammatoire. Bien que les mécanismes régissant l'expression du RBi en conditions pathologiques soient relativement bien documentés au niveau transcriptionnel, peu de données sont disponibles sur sa régulation post-traductionnelle. Les travaux présentés dans cette thèse, principalement basés sur des modèles cellulaires exprimant des RBi recombinants ou naturels, de même que sur des essais de contractilité exploitant des vaisseaux sanguins isolés, visaient à améliorer notre connaissance du RBi et de ses ligands à l'échelle moléculaire. La première partie des études traite des processus enzymatiques qui affectent négativement la puissance de divers ligands peptidiques du RBi dans l'aorte de lapin. L'identification de l'aminopeptidase N exprimée par les cellules musculaires lisses en tant que voie d'inactivation majeure des ligands peptidiques du RBi, a mené à la synthèse de nouveaux antagonistes résistants au métabolisme de cette enzyme. Un prototype d'une nouvelle classe de médicaments inhibant à la fois le RBi et l'aminopeptidase N a aussi été découvert. Le deuxième volet des travaux a démontré que le RBi exprimé à la surface cellulaire est instable et rapidement internalisé en absence de stimulation par l'agoniste. De plus, la démonstration que de nouveaux antagonistes non peptidiques du RBi peuvent agir comme chaperons pharmacologiques en optimisant la maturation du récepteur, a permis de mettre en lumière l'existence d'une forme hautement glycosylée et sensible à l'agoniste du RBi. De façon globale, ces travaux ont mis en évidence l'instabilité moléculaire du RBi et de ses ligands. Les études de pharmacologie moléculaire présentées dans cette Thèse soulèvent aussi plusieurs questions, et ouvrent la voie à de nouvelles investigations sur la régulation du RBi des kinines dans un modèle cellulaire humain.

La méthode d’auto-assemblage développée au Laboratoire d’Organigénèse Expérimentale (LOEX) est très efficace afin de produire des substituts cutanés autologues absents d’agents exogènes. Une adaptation possible de cette méthode permet d’obtenir un substitut cutané présentant un phénotype psoriasique. L’objectif de ce travail a été de poursuivre la validation du modèle de substitut cutané produit par la méthode d’auto-assemblage en évaluant la capacité métabolique des substituts via l’emploi de molécules antipsoriasiques comme le tazarotène. Pour ce faire, des tests de perméabilité cutanée combinés à une détection par chromatographie ultra performante ont été envisagés afin d’évaluer d’une part les structures adéquates des peaux reconstruites et d’autre part d’établir des liens avec ces résultats et les capacités de métabolisation du modèle. Les résultats obtenus démontrent une capacité métabolique chez les substituts cutanés. De plus, des différences au niveau de la perméabilité sont observées entre les différents types de peau utilisés, confirmant que le modèle est de plus en plus représentatif. / The self-assembly method developed at the LOEX is very effective to produce autologous skin substitutes free of exogenous agents. A possible adaptation of this method allows the reconstruction of a skin substitute having many features of a psoriatic phenotype. The objective of this work was to follow the validation of the skin substitutes produced by the self-assembly method by the evaluation of the skin substitutes metabolism using antipsoriatic molecules like tazarotene. Percutaneous absorption combined with an ultra performance liquid chromatography has been selected in order to evaluate on one hand the appropriate structures of the reconstructed skins and on the other hand, to establish some links with these results and their capacity of metabolism. Results obtained from shown that metabolization has been detected in skin substitutes. Moreover, permeability differences have been observed of each kind of skin used on this study. This confirms that our skin model is more and more representative.