Les recherches menées pour comprendre les troubles du spectre autistique (TSA) et la schizophrénie (SZ) ont communément utilisé une approche dite descendante, partant du diagnostic clinique pour investiguer des phénotypes intermédiaires cérébraux ainsi que des variations génétiques associées. Des études transdiagnostiques récentes ont remis en question ces frontières nosologiques, et suggèrent des mécanismes étiologiques imbriqués. L’approche montante propose de composer des groupes de porteurs d’un même variant génétique afin d’investiguer leur contribution aux conditions neuropsychiatriques (NPs) associées. Les variations du nombre de copies (CNV, perte ou gain d’un fragment d’ADN) figurent parmi les facteurs biologiques les plus associés aux NPs, et sont dès lors des candidats particulièrement appropriés. Les CNVs induisant un risque pour des conditions similaires, nous posons l’hypothèse que des classes entières de CNVs convergent sur des dimensions d’altérations cérébrales qui contribuent aux NPs. L’imagerie fonctionnelle au repos (rs-fMRI) s’est révélée un outil prometteur en psychiatrie, mais presqu’aucune étude n’a été menée pour comprendre l’impact des CNVs sur la connectivité fonctionnelle cérébrale (FC). Nos objectifs étaient de: 1) Caractériser l’effet des CNVs sur la FC; 2) Rechercher la présence des motifs conférés par ces signatures biologiques dans des conditions idiopathiques; 3) Tester si la suppression de gènes intolérants à l’haploinsuffisance réorganise la FC de manière indépendante à leur localisation dans le génome. Nous avons agrégé des données de rs-fMRI chez: 502 porteurs de 8 CNVs associées aux NPs (CNVs-NP), de 4 CNVs sans association établie, ainsi que de porteurs de CNVs-NPs éparses; 756 sujets ayant un diagnostic de TSA, de SZ, ou de trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH), et 5377 contrôles. Les analyses du connectome entier ont montré un effet de dosage génique positif pour les CNVs 22q11.2 et 1q21.1, et négatif pour le 16p11.2. La taille de l’effet des CNVs sur la FC était corrélée au niveau de risque psychiatrique conféré par le CNV. En accord avec leurs effets sur la cognition, l’effet des délétions sur la FC était plus élevé que celui des duplications. Nous avons identifié des similarités entre les motifs cérébraux conférés par les CNVs-NP, et l’architecture fonctionnelle des individus avec NPs. Le niveau de similarité était associé à la sévérité du CNV, et était plus fort avec la SZ et les TSA qu’avec les TDAH. La comparaison des motifs conférés par les délétions les plus sévères (16p11.2, 22q11.2) à l’échelle fonctionnelle, et d’expression génique, nous a confirmé l’existence présumée de relation entre les mutations elles-mêmes. À l’aide d’une mesure d’intolérance aux mutations (pLI), nous avons pu inclure tous les porteurs de CNVs disponibles, et ainsi identifier un profil d’haploinsuffisance impliquant le thalamus, le cortex antérieur cingulaire, et le réseau somato-moteur, associé à une diminution de mesure d’intelligence générale. Enfin, une analyse d’exploration factorielle nous a permis de confirmer la contribution de ces régions cérébrales à 3 composantes latentes partagées entre les CNVs et les NPs. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension des mécanismes polygéniques à l’oeuvre dans les maladies mentales, ainsi que des effets pléiotropiques des CNVs. / Research on Autism Spectrum Disorder (ASD) and schizophrenia (SZ) has mainly adopted a ‘top-down’ approach, starting from psychiatric diagnosis, and moving to intermediate brain phenotypes and underlying genetic factors. Recent cross-disorder studies have raised questions about diagnostic boundaries and pleiotropic mechanisms. By contrast, the recruitment of groups based on the presence of a genetic risk factor allows for the investigation of molecular pathways related to a particular risk for neuropsychiatric conditions (NPs). Copy number variants (CNVs, loss or gain of a DNA segment), which confer high risk for NPs are natural candidates to conduct such bottom-up approaches. Because CNVs have a similar range of adverse effects on NPs, we hypothesized that entire classes of CNVs may converge upon shared connectivity dimensions contributing to mental illness. Resting-state functional MRI (rs-fMRI) studies have provided critical insight into the architecture of brain networks involved in NPs, but so far only a few studies have investigated networks modulated by CNVs. We aimed at 1) Delineating the effects of neuropsychiatric variants on functional connectivity (FC), 2) Investigating whether the alterations associated with CNVs are also found among idiopathic psychiatric populations, 3) Testing whether deletions reorganize FC along general dimensions, irrespective of their localization in the genome. We gathered rsfMRI data on 502 carriers of eight NP-CNVs (high-risk), four CNVs without prior association to NPs as well as carriers of eight scarcer NP-CNVs. We also analyzed 756 subjects with idiopathic ASD, SZ, and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), and 5,377 controls. Connectome-wide analyses showed a positive gene dosage effect for the 22q11.2 and 1q21.1 CNVs, and a negative association for the 16p11.2 CNV. The effect size of CNVs on relative FC (mean-connectivity adjusted) was correlated with the known level of NP-risk conferred by CNVs. Consistent with results on cognition, we also reported that deletions had a larger effect size on FC than duplications. We identified similarities between high-risk CNV profiles and the connectivity architecture of individuals with NPs. The level of similarity was associated with mutation severity and was strongest in SZ, followed by ASD, and ADHD. The similarity was driven by the thalamus, and the posterior cingulate cortex, previously identified as hubs in transdiagnostic psychiatric studies. These results raised questions about shared mechanisms across CNVs. By comparing deletions at the 16p11.2 and 22q11.2 loci, we identified similarities at the connectivity, and at the gene expression level. We extended this work by pooling all deletions available for analysis. We asked if connectivity alterations were associated with the severity of deletions scored using pLI, a measure of intolerance to haploinsufficiency. The haploinsufficiency profile involved the thalamus, anterior cingulate cortex, and somatomotor network and was correlated with lower general intelligence and higher autism severity scores in 3 unselected and disease cohorts. An exploratory factor analysis confirmed the contribution of these regions to three latent components shared across CNVs and NPs. Our results open new avenues for understanding polygenicity in psychiatric conditions, and the pleiotropic effect of CNVs on cognition and on risk for neuropsychiatric disorders.

Le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) de l’enfant, une affection d'origine maligne des cellules progénitrices lymphoïdes, s’est considérablement amélioré au cours des dernières décennies. En effet, le taux de succès du traitement a dépassé 90% dans des conditions favorables. Cependant, des toxicités liées au traitement peuvent être fatales et entrainer l’interruption ou la cessation du traitement. L'allergie, la pancréatite et la thrombose sont des complications fréquentes du traitement de la LLA et sont associées à l'utilisation de l'asparaginase (ASNase), tandis qu’une toxicité fréquente due à la vincristine (VCR) induit la neuropathie périphérique (VIPN). Étant donné que l’ajustement du schéma posologique afin d’augmenter l'efficacité et diminuer la toxicité est un processus sensible, ceci demeure un défi majeur dans plusieurs protocoles de traitement. La pharmacogénétique étudie comment des altérations de la composante génétique peuvent influer sur la variabilité interindividuelle observée dans la réponse au traitement. Une meilleure compréhension de la base moléculaire de cette variabilité pourrait améliorer considérablement les résultats du traitement, en permettant la personnalisation de ce dernier en fonction du profil génétique du patient. Des études récentes suggèrent l’avantage d’appliquer l’analyse de l’exome à la découverte de variants associés à des traits humains complexes ainsi qu’à des phénotypes de réactions médicamenteuses. L'objectif de notre travail était d'utiliser les données de séquençage pour réaliser des études d'association à l'échelle de l'exome, y compris des étapes de filtrage et de validation, afin d'identifier de nouveaux variants génétiques susceptibles de moduler le risque de développer des complications associées à ASNase et à VIPN. Douze SNP étaient associés à des complications due à l’ASNase dans la cohorte initiale, dont 3 étaient associés à une allergie, 3 à une pancréatite et 6 à une thrombose. Parmi ceux-ci, les variants rs3809849, rs11556218 et rs34708521 des gènes MYBBP1A, IL16 et SPEF2 respectivement ont été associés à des complications multiples et leur association à une pancréatite a été répliquée dans une cohorte de validation indépendante. En ce qui concerne la VCR, trois variantes ont été associées à la modulation du risque de VIPN: rs2781377 dans SYNE2, rs10513762 dans MRPL47 et rs3803357 dans BAHD1. Nous démontrons également le puissant effet combiné de la présence de plusieurs variants de risque pour chacune des toxicités étudiées et fournissons des modèles de prédiction du risque pour la pancréatite et le VIPN basés sur la méthode d’évaluation du risque génétique pondérée et qui ont été validés à l’interne. De plus, étant donné une association du polymorphisme du gène MYBBP1A avec de multiples issus de traitement, nous avons cherché à comprendre comment cette altération génétique se traduit par des variabilités de réponse aux traitements à l’ASNase. En utilisant la technique CRISPR-CAS9 pour induire l'inactivation de gènes dans des lignées cellulaires cancéreuses PANC1 (pancréatiques) nous avons testé la différence de viabilité entre les cellules inactivées et les cellules du type sauvage à la suite de la suppression du gène et du traitement par ASNase. Nos résultats suggèrent un rôle fonctionnel de ce gène dans la modulation de la viabilité, de la capacité de prolifération et de la morphologie des cellules knock-out, ainsi que dans leur sensibilité à l'ASNase, et plaident en outre pour que le gène influence l’issus du traitement de la LLA par ASNase. Le présent travail démontre que l’utilisation de l’approche de séquençage de l’exome entier dans le contexte d’une étude d’association à l’échelle de l’exome est une stratégie valide « sans hypothèse » pour identifier de nouveaux marqueurs génétiques modulant l’effet du traitement de la LLA de l’enfant, et souligne l’importance de l'effet synergique de la combinaison des locus à risque. / Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL), a malignant disorder of lymphoid progenitor cells has improved significantly over the past decades and treatment success rates have surpassed 90% in favorable settings. However, treatment-related toxicities can be life-threatening and cause treatment interruption or cessation. Allergy, pancreatitis and thrombosis are common complications of ALL treatment associated with the use of asparaginase (ASNase), while vincristine-induced peripheral neuropathy (VIPN) is a frequent toxicity of vincristine (VCR). It is a sensitive process and a constant struggle to adjust the dosing regimen to ensure maximum efficacy and minimum toxicity. Pharmacogenetics studies show alterations in the genetic component between individuals can influence the observed variability in treatment response. A better understanding of the molecular basis of this variability in drug effect could significantly improve treatment outcome by allowing the personalization of ALL treatment based on the genetic profile of the patient. Emerging reports suggest the benefit of applying exome analysis to uncover variants associated with complex human traits as well as drug response phenotypes. Our objective in this work was to use available whole-exome sequencing data to perform exome-wide association studies followed by stepwise filtering and validation processes to identify novel variants with a potential to modulate the risk of developing ASNase complications and VIPN. Twelve SNPs were associated with ASNase complications in the discovery cohort including 3 associated with allergy, 3 with pancreatitis and 6 with thrombosis. Of those, rs3809849 in MYBBP1A, rs11556218 in IL16 and rs34708521 in SPEF2 genes were associated with multiple complications and their association with pancreatitis was replicated in an independent validation cohort. As for VCR, three variants were associated with modulating the risk of VIPN: rs2781377 in SYNE2, rs10513762 in MRPL47 and rs3803357 in BAHD1. We also demonstrate a strong combined effect of harbouring multiple risk variants for each of the studied toxicities, and provide internally-validated risk-prediction models based on the weighted genetic risk score method for pancreatitis and VIPN. Furthermore, given the association of the polymorphism in MYBBP1A gene with multiple treatment outcomes, we aimed at understanding how this genetic alteration translates into differences in ASNase treatment response through cell-based functional analysis. Using CRISPR-CAS9 technology we produced gene knockout of PANC1 (pancreatic) cancer cell-lines and tested the difference in viability between the knockouts and wild-type cells following gene deletion and ASNase treatment. Our results suggest a functional role of this gene in modulating the viability, proliferation capacity and the morphology of the knockout cells as well as their sensitivity to ASNase and further advocates the implication of the gene in influencing the outcome of ALL treatment with ASNase. The present work demonstrates that using whole-exome sequencing data in the context of exome-wide association study is a successful “hypothesis-free” strategy for identifying novel genetic markers modulating the effect of childhood ALL treatment and highlights the importance of the synergistic effect of combining risk loci.

D’ici la fin du siècle, les prévisions climatiques prévoient une diminution de la quantité et de la régularité des pluies s’accompagnant d’une augmentation du risque de sècheresse en Europe et dans de nombreuses régions du monde. La création de nouvelles variétés de maïs plus tolérantes au stress hydrique est un levier indispensable pour faire face à ces contraintes futures. L’objectif principal de cette thèse est d’approfondir les connaissances des déterminismes génétiques de la tolérance à la sècheresse chez le maïs. Pour ce faire, il est proposé de disséquer ce caractère complexe en caractères physiologiques sous-jacents dont le déterminisme génétique est a priori plus simple. L’évolution de l’indice foliaire vert (GLAI : Green Leaf Area Index) au cours du cycle de la plante, par son rôle majeur dans l’interception lumineuse, la transpiration et les échanges de CO2, est un caractère secondaire prometteur pour identifier les bases génétiques de la tolérance à la sècheresse et en améliorer la compréhension. Au cours de cette thèse, nous avons développé une méthode de phénotypage haut débit permettant d’estimer la cinétique du GLAI au champ. Cette méthode combine la caractérisation multispectrale par drone et l’utilisation d’un modèle physiologique simple de GLAI. Elle permet d’estimer la cinétique du GLAI de manière continue sur l’ensemble du cycle de la plante avec une bonne précision, tout en divisant par vingt le temps nécessaire au phénotypage. Nous avons utilisé cette méthode lors de deux essais en conditions optimales et deux essais en conditions de stress hydrique pour mesurer l’évolution du GLAI au sein d’un panel de 324 lignées issues d’une population MAGIC (Multi-parent Advanced Generation Inter-Cross). Les cinétiques estimées présentent une forte héritabilité et expliquent une part significative du rendement en conditions optimales et stressées. Afin d’identifier les bases génétiques de la cinétique du GLAI, trois approches de génétique d’association longitudinales ont été comparées : une approche univariée en deux étapes, une approche multivariée en deux étapes et une approche de régression aléatoire en une étape. Ces trois approches, couplées à la forte densité des données de génotypage disponibles (près de 8 millions de marqueurs), ont permis de révéler de nombreux QTL (Quantitative Trait Loci), dont certains colocalisent avec des QTL de rendement. Enfin, nous avons démontré que les QTL de GLAI identifiés lors de cette étude pouvaient expliquer près de 20 % de la variabilité du rendement observée dans un large réseau d’expérimentations sous stress hydrique. Ce travail fournit des méthodes qui permettront une meilleure caractérisation et une meilleure compréhension des déterminismes génétiques de la cinétique du GLAI, un caractère jusqu’ici inaccessible pour les populations de taille importante. Ce caractère présente toutes les caractéristiques requises pour améliorer l’efficacité des programmes de sélection en conditions de stress hydrique. / By the end of the century, climate forecasts predict a decrease in the quantity and regularity of rainfall with an increasing risk of drought in Europe and in many regions of the world. Breeding for more tolerant varieties will be an essential lever to face these future constraints. The main objective of this work is to characterize the genetic determinisms of drought tolerance in maize. To this aim, it is proposed to dissect this complex trait into underlying physiological traits whose genetic determinism is supposed to be simpler. Green Leaf Area Index (GLAI) dynamics throughout the plant cycle, through its major role in light interception, transpiration and CO2 exchange, is a promising secondary trait to identify and better understand the genetic basis of drought tolerance. During this thesis, we developed a high-throughput method for phenotyping maize GLAI dynamics in the field. This method combines UAV multispectral imagery and a simple GLAI model. It makes possible the estimation of the dynamics of GLAI continuously throughout the whole plant cycle with good accuracy, while reducing the phenotyping time twentyfold. This method was used in two well-watered and two water-deficient trials to characterize the GLAI dynamics of 324 lines from a MAGIC population (Multi-parent Advanced Generation Inter-Cross). The estimated dynamics have a high heritability and explain a significant part of grain yield under well-watered and water-stressed conditions. To characterize the genetic basis of GLAI dynamics, three longitudinal GWAS (Genome Wide Association Study) approaches were compared: a univariate two-step approach, a multivariate two-step approach and a random regression one-step approach. These three approaches, combined with the high density of available genotyping data (nearly 8 million markers), have revealed many QTL (Quantitative Trait Loci), some of which were co-localized with yield QTL. Finally, we demonstrated that the GLAI QTL identified in this study could explain nearly 20 % of the grain yield variability observed in a large network of water-stressed experiments. This work provides methods that will enable a better characterization and understanding of the genetic determinisms of GLAI dynamics, a trait that was out of reach in large populations until now. This trait presents all the characteristics required to improve the effectiveness of selection programs under water stress conditions.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Alzheimer's disease (AD) is a national priority, with nearly six million Americans affected at an annual cost of $200 billion and no available cure. A better understanding of the mechanisms underlying AD is crucial to combat its high and rising incidence and burdens. Most cases of AD are thought to have a complex etiology with numerous genetic and environmental factors influencing susceptibility. Recent genome-wide association studies (GWAS) have confirmed roles for several hypothesized genes and have discovered novel loci associated with disease risk. However, most GWAS-implicated genetic variants have displayed modest individual effects on disease risk and together leave substantial heritability and pathophysiology unexplained. As a result, new paradigms focusing on biological pathways have emerged, drawing on the hypothesis that complex diseases may be influenced by collective effects of multiple variants – of a variety of effect sizes, directions, and frequencies – within key biological pathways. A variety of tools have been developed for pathway-based statistical analysis of GWAS data, but consensus approaches have not been systematically determined. We critically review strategies for genetic pathway analysis, synthesizing extant concepts and methodologies to guide application and future development. We then apply pathway-based approaches to complement GWAS of key AD-related endophenotypes, focusing on two early, hallmark features of disease, episodic memory impairment and brain deposition of amyloid-β. Using GWAS and pathway analysis, we confirmed the association of APOE (apolipoprotein E) and discovered additional genetic modulators of memory functioning and amyloid-β deposition in AD, including pathways related to long-term potentiation, cell adhesion, inflammation, and NOTCH signaling. We also identified genetic associations to amyloid-β deposition that have classically been understood to mediate learning and memory, including the BCHE gene and signaling through the epidermal growth factor receptor. These findings validate the use of pathway analysis in complex diseases and illuminate novel genetic mechanisms of AD, including several pathways at the intersection of disease-related pathology and cognitive decline which represent targets for future studies. The complexity of the AD genetic architecture also suggests that biomarker and treatment strategies may require simultaneous targeting of multiple pathways to effectively combat disease onset and progression.

<p>Breeding for improved animal welfare is paramount for increasing the long-term sustainability of the animal food industry. In this context, the main objectives of this dissertation were to understand the genetic and genomic background of welfare indicators in livestock and evaluate the feasibility of single-step Genomic Best Linear Unbiased Prediction (ssGBLUP) for performing genomic selection in beef cattle. This dissertation includes five studies. First, we aimed to test and identify an optimal ssGBLUP scenario for crossbreeding schemes. We simulated multiple populations differing based on the genetic background of the trait, and then we tested alternative models, such as multiple-trait weighted ssGBLUP. Even though more elaborated scenarios were evaluated, a single-trait ssGBLUP approach was recommended when genetic correlation across populations were higher than 0.70. The goal of the second study was to identify genomic regions controlling behavior traits that are conserved across livestock species. We systematically reviewed genomic regions associated with behavioral indicators in beef and dairy cattle, pigs, and sheep. The genomic regions identified in this study were located in genes previously reported controlling human behavioral, neural, and mental disorders. In the third study we used a large dataset (675,678 records) from North American Angus cattle to investigate the genetic background of temperament, a behavioral indicator, recorded on one-year-old calves, and provide the models and protocols for implementing genomic selection. We reported a heritability estimate equal to 0.38 for yearling temperament, and it was, in general, genetically favorably correlated with other productivity and fertility traits. Candidate genomic regions controlling yearling temperament were also identified. The fourth study was based on temperament recorded on North American Angus cows from 2 to 15 years of age (797,187 records). The goal was to understand the genetic and genomic background of temperament across the animal’s lifetime. By fitting a random regression model, we observed that temperament is highly genetically correlated across time. However, animals have differential learning and behavioral plasticity (LBP; changes of the phenotype overtime), although the LBP heritability is low. In our last study we evaluated foot scores (foot angle, FA; and claw set, CS) in American (US) and Australian (AU) Angus cattle aiming to assess the genetic and genomic background of foot scores and investigate the feasibility of performing an across-country genomic evaluation (~1.15 million animals genotyped). Foot scores are heritable (heritability from 0.22 to 0.27), and genotype-by-environment interaction was observed between US and AU Angus populations (genetic correlation equal to 0.61 for FA and 0.76 for CS). An across-country genomic prediction outperformed within-country evaluations in terms of predictivity ability (bias, dispersion, and validation accuracy) and theoretical accuracies. We have also identified genes associated with FA and CS previously reported in human’s bone structure and repair mechanism. In conclusion, this dissertation presents a comprehensive genetic and genomic characterization of welfare indicators (temperament and foot scores) in (inter)national livestock populations. </p>

Ankylosing spondylitis (AS) is a common inflammatory arthritis of the spine and other affected joints, which is highly heritable, being strongly influenced by the HLA-B27 status, as well as hundreds of mostly unknown genetic variants of smaller effect. The aim of my research was to confirm some of the previously observed genetic associations and to identify new associations, many of which are in biological pathways relevant to AS pathogenesis, most notably the IL-23/T_H17 axis (IL23R) and antigen presentation (ERAP1 and ERAP2). Studies presented in this thesis include replication and refinement of several potential associations initially identified by earlier GWAS (WTCCC-TASC, 2007 and TASC, 2010). I conducted an extended study of IL23R association with AS and undertook a meta-analysis, confirming the association between AS and IL23R (non-synonymous SNP rs11209026, p=1.5 x 10-9, OR=0.61). An extensive re-sequencing and fine mapping project, including a meta-analysis, to replicate and refine the association of TNFRSF1A with AS was also undertaken; a novel variant in intron 6 was identified and a weak association with a low frequency variant, rs4149584 (p=0.01, OR=1.58), was detected. Somewhat stronger associations were seen with rs4149577 (p=0.002, OR=0.91) and rs4149578 (p=0.015, OR=1.14) in the meta-analysis. Associations at several additional loci had been identified by a more recent GWAS (WTCCC2-TASC, 2011). I used in silico techniques, including imputation using a denser panel of variants from the 1000 Genomes Project, conditional analysis and rare/low frequency variant analysis, to refine these associations. Imputation analysis (1782 cases/5167 controls) revealed novel associations with ERAP2 (rs4869313, p=7.3 x 10-8, OR=0.79) and several additional candidate loci including IL6R, UBE2L3 and 2p16.3. Ten SNPs were then directly typed in an independent sample (1804 cases/1848 controls) to replicate selected associations and to determine the imputation accuracy. I established that imputation using the 1000 Genomes Project pilot data was largely reliable, specifically for common variants (genotype concordence~97%). However, more accurate imputation of low frequency variants may require larger reference populations, like the most recent 1000 Genomes reference panels. The results of my research provide a better understanding of the complex genetics of AS, and help identify future targets for genetic and functional studies.

Una de les forces selectives més fortes que han afectat a les poblacions humanes en la història més recent és el paràsit de la malària: Plasmodium falciparum, que és la causa de varis exemples d'adaptació induïda per patògens en els éssers humans. Una forma especial de malària és l'associada a l'embaràs, que es caracteritza per l'acumulació d'eritròcits infectats en la placenta, i que pot arribar a causar fins a 200.000 morts maternoinfantils cada any. L'objectiu d'aquest treball és descriure com aquesta forma peculiar de malària ha afectat la variació genètica humana. Amb aquesta finalitat, hem utilitzat mètodes tant de la genètica evolutiva com de l'epidemiologia molecular, resultant en la primera investigació a gran escala de la base genètica de la malària placentària. Els resultats ofereixen una nova visió sobre els gens que modulen el risc d'infecció, ,així com de la selecció natural actuant sobre les vies cel·lulars implicades en la patogènesi de la malaltia. Finalment, també aportem noves dades sobre l'estructura genètica de les poblacions sub-saharianes analitzades. / One of the strongest selective forces affecting human populations in recent history is the malaria parasite Plasmodium falciparum, which is the cause of a variety of well-established examples of pathogen-induced adaptation in humans. A special form of malaria is pregnancy-associated malaria, which is characterised by the accumulation of infected erythrocytes in the placenta, and causes up to 200,000 maternal and infant deaths every year. The aim of this work is to characterise how this particular form of malaria has shaped human genetic variation. To that end we use methods of both evolutionary genetics and molecular epidemiology, reporting the first large-scale investigation of the genetic basis of placental infection. Our results provide new insights into genes modulating the risk of infection, as well as natural selection acting on cellular pathways involved in the pathogenesis of the disease. Finally, we also provide new data on the genetic structure of affected populations in Sub-Saharan Africa.

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est le cancer le plus fréquent chez les enfants. Malgré le fait que plus de 80% des enfants atteints de LLA sont aujourd'hui guéris de leur maladie, ce succès a toutefois un prix élevé, car l’exposition aux médicaments cytotoxique et/ou à l’irradiation pendant une période vulnérable du développement de l’enfant peut entraîner des conséquences à long terme. En effet, environ 60% des enfants ayant survécu à une LLA devront vivre avec des problèmes de santé liés au traitement, également appelés effets indésirables tardifs (late-adverse effects, LAEs). Parmi ces derniers, on notera des problèmes métaboliques, l’ostéoporose, une altération des fonctions cognitives ou cardiaques, ainsi que la dépression et l’anxiété. Si certains survivants ne présentent aucune de ces complications, d'autres peuvent en avoir plusieurs. Différents facteurs peuvent contribuer à cette variabilité, notamment le traitement reçu, les caractéristiques de la maladie, les habitudes de vie et, surtout, la constitution génétique du patient. Ce projet s'est concentré sur les biomarqueurs génétiques permettant d'identifier les individus les plus susceptibles de souffrir de LAEs. Récemment, une étude exhaustive (évaluations cliniques, psychosociales et biochimiques) s’est déroulée au CHU Sainte-Justine pour caractériser chacune de ces morbidités chez 250 survivants de la LLA de l'enfant (cohorte PETALE). De plus, on a obtenu le profil génétique de chaque participant. Nous avons utilisé cet ensemble de données et des outils statistiques et bio-informatiques pour réaliser des études d'association comparant la fréquence des variants génétiques chez les survivants ayant développé ou non des LAEs; en particulier, les complications cardiovasculaires et neurocognitives, ainsi que les troubles de l'humeur tels que l'anxiété et la dépression. D'autres facteurs de risque tels que les caractéristiques de traitement et/ou de la leucémie ont été pris en compte lors de l'analyse pour dériver les meilleurs prédicteurs génétiques. Ainsi, en utilisant l'approche des gènes candidats, nous avons identifié les variants communs des gènes MTR, PPARA, ABCC3, CALML5, CACNB2 et PCDHB10 qui étaient associés à des déficits de performance des tests neurocognitifs, tandis que les variants des gènes SLCO1B1 et EPHA5 étaient associés à l'anxiété et à la dépression. Deux variants, rs1805087 dans le gène MTR et rs58225473 dans le gène CACNB2 sont particulièrement intéressants, car ces associations ont été validées dans la cohorte de réplication SJLIFE (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA). Les analyses d'association ont été complémentées par une étude d'association à l'échelle de l'exome, qui a identifié plusieurs gènes supplémentaires comme des modulateurs potentiels du risque de développer des complications neurocognitives liées au traitement (gènes AK8 et ZNF382), ainsi que l'anxiété et la dépression (gènes PTPRZ1, MUC16, TNRC6C-AS1, APOL2, C6orf165, EXO5, CYP2W1 et PCMTD1). Le variant rs61732180 du gène ZNF382 a ensuite été validé dans la cohorte de réplication SJLIFE. Également, nous avons effectué des analyses d’association concernant les complications cardiaques liées au traitement qui ont identifié plusieurs nouveaux marqueurs associés à ces complications dans les gènes TTN, NOS1, ABCG2, CBR1, ABCC5, AKR1C3, NOD2 et ZNF267. De plus, nous avons résumé les connaissances actuelles sur les marqueurs pharmacogénomiques qui ont été associés aux effets de cardiotoxicités, induites par les anthracyclines, qui affectent les patients atteints de cancer pédiatrique. Nous avons également inclus un aperçu de l'applicabilité des résultats rapportés, notamment ceux qui ont été validés dans la cohorte PETALE. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés aux complications qui surviennent après une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Nous avons appliqué des approches bio-informatiques et statistiques similaires pour obtenir un profil plus complet de la composante génétique derrière ces complications potentiellement mortelles. Ainsi, une étude d'association à l'échelle de l'exome a été réalisée dans une cohorte de patients pédiatriques subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques après un régime de conditionnement contenant du busulfan. Nous avons identifié de nouvelles variations génétiques conférant un risque plus élevé de syndrome d'obstruction sinusoïdale (notamment dans les gènes UGT2B10, BHLHE22, et KIAA1715) et de maladie aiguë du greffon contre l'hôte (dans les gènes ERC1, PLEK, NOP9 et SPRED1), qui pourraient être utiles pour des stratégies personnalisées de prévention et de traitement. Ces travaux contribuent à la compréhension de l'influence des facteurs génétiques sur le risque de développer des complications liées au traitement, tant au cours du traitement qu'à long terme. De plus, les marqueurs génétiques signalés ainsi que d'autres facteurs de risque connus peuvent conduire à des modèles de prédiction identifiant les patients à risque accru de ces complications. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common cancer in children. Even though more than 80% of children with ALL are now cured of their disease, this success comes at a high price as exposure to cytotoxic drugs and/or radiation during a vulnerable period of child development may have long-term consequences. In fact, approximately 60% of children who survive ALL will have to live with treatment-related health problems, also called late-adverse effects (LAEs). These include metabolic problems, osteoporosis, impaired cardiac or cognitive functions, as well as depression and anxiety. While some survivors do not have any of these complications, others may have more than one. Different factors can contribute to this variability, in particular, the treatment received, the characteristics of the disease, the lifestyle, and, above all, the genetic makeup of the patient. This project focused on genetic biomarkers capable of identifying the individuals most likely to suffer from LAEs. Recently, an exhaustive study (clinical, psychosocial, and biochemical evaluations) took place at Sainte-Justine University Health Center (Montreal, Canada), with the goal to characterize each of these morbidities in 250 survivors of childhood ALL (PETALE cohort). In addition, the genetic profile of each participant was obtained, and we used statistical and bioinformatics tools to perform association studies on this dataset in order to compare the frequency of genetic variants in survivors with or without LAEs. We evaluated cardiovascular and neurocognitive complications, as well as mood disorders such as anxiety and depression. Other risk factors, such as treatment and/or leukemia characteristics were also considered during the analysis to derive the best genetic predictors. Thus, using the candidate gene approach, we identified common variants in the MTR, PPARA, ABCC3, CALML5, CACNB2, and PCDHB10 genes that were associated with deficits in neurocognitive tests performance, whereas variants in the SLCO1B1 and EPHA5 genes were associated with anxiety and depression. Two variants, rs1805087 in the MTR gene and rs58225473 in the CACNB2 gene, are of particular interest since these associations were validated in an independent SJLIFE replication cohort (St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, USA). The association analyses were complemented by an exome-wide association study, which identified several additional genes as potential modulators of the risk of developing treatment-related neurocognitive complications (genes AK8 and ZNF382), as well as anxiety and depression (genes PTPRZ1, MUC16, TNRC6C-AS1, APOL2, C6orf165, EXO5, CYP2W1, and PCMTD1). Variant rs61732180 in the ZNF382 gene was further validated in the replication SJLIFE cohort. To a great extent, we performed association analyses regarding treatment-related cardiac complications which identified several novel markers associated with these toxicities in the TTN, NOS1, ABCG2, CBR1, ABCC5, AKR1C3, NOD2, and ZNF267 genes in survivors of childhood ALL. In addition, we summarized the current knowledge on pharmacogenomic markers related to anthracycline-induced cardiotoxicity affecting pediatric cancer patients. We also included a brief overview of the applicability of reported findings to the PETALE cohort, validating several of them. Besides, we were interested in the complications that arise after a hematopoietic stem cell transplantation. We applied similar bioinformatics and statistical approaches to gain a more complete insight into the genetic component behind these life-threatening complications. Thus, an exome-wide association study was performed in a cohort of pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation following a conditioning regimen containing busulfan. Our results identified new genetic variations conferring a higher risk of sinusoidal obstruction syndrome (notably in the UGT2B10, BHLHE22, and KIAA1715 genes) and acute graft-versus-host disease (ERC1, PLEK, NOP9, and SPRED1 genes), which could be useful for personalized prevention and treatment strategies. This work contributes to the understanding of the influence of genetic factors on the risk of developing treatment-related complications, both during treatment and in the long term. Furthermore, the reported genetic markers along with other known risk factors can lead to prediction models identifying patients at increased risk for these complications.