Orientador: Prof. Dr. Helio Afonso Ghizoni Teive / Coorientador: Profª. Drª. Ana Chrystina de Souza Crippa / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna. Defesa : Curitiba, 23/12/2016 / Inclui referências : f. 57-65 / Resumo: As principais manifestações clínicas das ataxias espinocerebelares (AEC) resultam a partir do envolvimento do cerebelo e suas conexões aferentes e eferentes. Cursam tanto com sintomas motores como também com sintomas não motores. Evidências têm demonstrado uma frequência elevada de sintomas não motores nas AEC. Dentre os sintomas não motores estão os distúrbios do sono que, muitas vezes, são subdiagnosticados ou pouco valorizados. Os principais distúrbios do sono já relatados em diversos tipos de ataxias cerebelares, foram: transtorno comportamental de sono REM (TCR), síndrome das pernas inquietas(SPI), sonolência diurna excessiva (SDE), insônia e apneia obstrutiva do sono. Todavia, nenhum estudo até o momento relatou sobre o sono e os distúrbios do sono na AEC 10. Neste estudo, investigou-se de forma transversal o sono de 23 pacientes com diagnóstico molecular confirmado de AEC 10 que faziam acompanhamento no Ambulatório de Distúrbios do Movimento do Complexo Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, de janeiro de 2015 a janeiro de 2016. Foram comparados com 23 controles provenientes do ambulatório de polissonografia do mesmo hospital, sem história familiar de AEC, sem queixas de doença pulmonar crônica e ou neurológica, sem história de uso de medicações hipnóticas. Foram coletados dados demográficos e clínico neurológico além da realização de polissonografia para avaliar o sono e os possíveis distúrbios do sono.Foram aplicadas as seguintes escalas: para avaliação e graduação da gravidade da ataxia (SARA), de Hamilton para avaliar ansiedade e inventário de Beck para depressão, de Pittsburgh e de Berlim para avaliar qualidade de sono, Epworth para sonolência diurna (ESS) e escala para síndrome das pernas inquietas. Do grupo com AEC 10, onze (47,8%) eram do sexo feminino, a média de idade era de 47,3 +/-11,6 anos e a média do índice de massa corpórea foi de 25,4 +/- 4,5. Dos pacientes controles, 12 eram mulheres (52,2%), a média de idade foi de 50,7 +/-3,3 anos e o índice de massa corpórea foi de 24,6 +/- 3,0. Em relação aos achados clínicos e polissonográficos que foram positivos neste estudo pode-se destacar que os pacientes com AEC tipo10, comparativamente ao grupo controle, tem maior latência para início de sono REM, maior índice de distúrbios respiratórios e maior índice de despertares em sono REM, e todos estes achados tem significado estatístico.Porem um estudo longitudinal com maior amostra é necessário para acompanhar as modificações clinicas e polissonograficas a medida qua a doença se desenvolve e uma possível relação entre o mecanismo da AEC e o mecanismo dos distúrbios do sono nas AEC tipo 10. Palavras-chave: Ataxia; ataxia espinocerebelar tipo 10, sono e distúrbios do sono. / Abstract: The main clinical manifestations of spinocerebellar ataxias (SCA) result from the involvement of the cerebellum and its afferent and efferent connections with both motor symptoms and non-motor symptoms. Evidence has shown a high frequency of non-motor symptoms in the SCA. Non-motor symptoms include sleep disorders that are often underdiagnosed or undervalued. The main sleep disturbances reported in several types of cerebellar ataxias were: REM sleep behavioral disorder, restless legs syndrome, excessive diurnal somnolence, insomnia, and obstructive sleep apnea. However, no current study has reported on sleep and sleep disorders in SCA 10. In this study, the sleep of 23 patients with a confirmed molecular diagnosis of SCA 10 was investigated in a cross-sectional study, who were monitoring the movement disorders clinic of Federal University of Paraná, from January 2015 to January 2016. They were compared to 23 controls from the polysomnography outpatient clinic of the same hospital with no family history of SCA, with no complaints of chronic and/or neurological lung disease, with no history of hypnotic medication use. Demographic and neurological data were collected in addition to performing polysomnography to evaluate sleep and possible sleep disorders. The following scales were used: severity of the ataxia evaluation and graduation scale (SARA), Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) and Beck Depression Inventory (BDI), Pittsburgh and Berlin scale to assess sleep quality, Epworth for diurnal drowsiness and scale for restless legs syndrome. Of the SCA group 10, eleven (47.8%) were female, the average age was 47.3 +/-11.6 years and the average body mass index was of 25.4 +/- 4.5. Of the control patients, 12 were women (52.2%), the average age was 50.7 +/-3.3 and the body mass index was 24.6 +/-3.0. Regarding the clinical polysomnography findings that were positive in this study, it can be pointed out that patients with SCA Type 10, compared to the control group, have a higher latency for REM sleep onset, a higher rate of respiratory disorders and higher REM sleep and all these findings have statistical significance. Nevertheless a longitudinal study with a larger sample is necessary to accompany the clinical and polysomnographic changes as the disease develops and a possible relation between the ACS mechanism and the mechanism of sleep disorders in the ACS Type 10. . Key words: Ataxia; Spinocerebellar Ataxia Type 10, sleep and sleep disorders.

Resumo não disponível.

A doença de Machado-Joseph (MJD – Machado-Joseph disease), também conhecida como ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3 – spinocerebellar ataxia type 3), é uma doença neurodegenerativa, com padrão de herança autossômica dominante, causada por uma expansão do trato de repetições CAG no gene ATXN3. Estudos prévios mostram que a idade de início (ii) da doença apresenta uma correlação inversa ao número de repetições CAG no alelo expandido, mas que somente entre 40 e 68% da variação da ii pode ser explicado pelo tamanho da expansão. Considerando que um mecanismo molecular comum para todas as doenças neurodegenerativas foi proposto anteriormente, o restante da variação da correlação pode estar associado ao mecanismo molecular de outras doenças. Expansão da repetição hexanucleotídica (GGGGCC ou G4C2) no gene C9orf72 foi identificado como a etiologia em uma proporção significante dos pacientes de esclerose lateral amiotrófica (ALS – amyotrophic lateral sclerosis), demência frontotemporal (FTD – frontotemporal dementia) e os afetados da comorbidade ALS-FTD. O presente estudo teve como objetivo investigar o tamanho do trato de hexanucleotídeo no gene C9orf72 em pacientes com MJD/SCA3 como um potencial modificador de ii. A genotipagem dos alelos do C9orf72 foi realizada por PCR com primers fluorescentes, seguida de eletroforese capilar, e avaliada no grupo teste e no grupo controle. Foram genotipados 83 pacientes com MJD/SCA3 e 102 controles saudáveis sem história de ataxia. Todos os pacientes e controles foram recrutados no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A expansão patogênica do C9orf72 foi definida como trato contendo mais de 30 repetições hexanucleotídicas. Os indivíduos foram divididos em duas categorias para fins de análises estatísticas: grupo 1) indivíduos com ambos alelos contendo até 6 repetições, inclusive (alelo “pequeno”) e grupo 2) os indivíduos com pelo menos um alelo de 7 até 30 repetições, inclusive (alelo “intermediário”). Nenhum indivíduo com expansão patogênica foi detectado. A frequência alélica de G4C2 foi estabelecida e nenhuma diferença foi observada entre elas. Além disso, não foi encontrada correlação do tamanho do alelo com pacientes de ii precoce e nem com os pacientes de ii tardia. Portanto, nossos resultados indicam que o tamanho do alelo do C9orf72 não atua como fator modificador da idade de início da doença em pacientes com MJD/SCA3. / Machado-Joseph disease (MJD), also known as spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) is a neurodegenerative disorder of an autosomal dominant trait caused by an expansion of a CAG repeat tract in the ATXN3 gene. Previous studies show that age of onset (AO) of the disease is inversely correlated with CAG repeat length in the expanded allele that can explain from 40 to 68% of variation in AO. Considering that a common molecular mechanism for all neurodegenerative diseases has been previously suggested, the key to describing this variation could lie in the molecular biology of other diseases. Hexanucleotide repeat (GGGGCC or G4C2) expansions in C9orf72 were identified as the etiology in a significant portion of patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS), patients with frontotemporal dementia (FTD), and those affected by comorbid ALS-FTD. Taking this into consideration, our aim was to investigate C9orf72 hexanucleotide tract length in MJD/SCA3 patients as a potential modifier of AO. After establishing a reliable protocol to genotype C9orf72 alleles using PCR with fluorescent primers followed by capillary electrophoresis, 83 MJD/SCA patients and 102 healthy controls with no history of ataxia were genotyped. All individuals were recruited from the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Pathogenic expansions were defined as alleles containing more than 30 hexanucleotide repeats. Individuals were divided into two categories for statistical analysis: group 1) those with both alleles containing up to 6 repeats (“small” alleles) and group 2) those with one or both alleles of 7 up to 30 repeats (“intermediate” alleles). No pathogenic expansions were detected. Allelic distribution was established, and no difference was observed between groups. In addition, neither early-onset nor late-onset MJD/SCA3 patients have shown to be correlated with neither the small nor the intermediary C9orf72 genotype so far. Therefore, results obtained in this study indicate that C9orf72 allele length is not a modifier of age of onset in MJD/SCA3 patients.

A doença de Machado-Joseph (MJD – Machado-Joseph disease), também conhecida como ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3 – spinocerebellar ataxia type 3), é uma doença neurodegenerativa, com padrão de herança autossômica dominante, causada por uma expansão do trato de repetições CAG no gene ATXN3. Estudos prévios mostram que a idade de início (ii) da doença apresenta uma correlação inversa ao número de repetições CAG no alelo expandido, mas que somente entre 40 e 68% da variação da ii pode ser explicado pelo tamanho da expansão. Considerando que um mecanismo molecular comum para todas as doenças neurodegenerativas foi proposto anteriormente, o restante da variação da correlação pode estar associado ao mecanismo molecular de outras doenças. Expansão da repetição hexanucleotídica (GGGGCC ou G4C2) no gene C9orf72 foi identificado como a etiologia em uma proporção significante dos pacientes de esclerose lateral amiotrófica (ALS – amyotrophic lateral sclerosis), demência frontotemporal (FTD – frontotemporal dementia) e os afetados da comorbidade ALS-FTD. O presente estudo teve como objetivo investigar o tamanho do trato de hexanucleotídeo no gene C9orf72 em pacientes com MJD/SCA3 como um potencial modificador de ii. A genotipagem dos alelos do C9orf72 foi realizada por PCR com primers fluorescentes, seguida de eletroforese capilar, e avaliada no grupo teste e no grupo controle. Foram genotipados 83 pacientes com MJD/SCA3 e 102 controles saudáveis sem história de ataxia. Todos os pacientes e controles foram recrutados no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A expansão patogênica do C9orf72 foi definida como trato contendo mais de 30 repetições hexanucleotídicas. Os indivíduos foram divididos em duas categorias para fins de análises estatísticas: grupo 1) indivíduos com ambos alelos contendo até 6 repetições, inclusive (alelo “pequeno”) e grupo 2) os indivíduos com pelo menos um alelo de 7 até 30 repetições, inclusive (alelo “intermediário”). Nenhum indivíduo com expansão patogênica foi detectado. A frequência alélica de G4C2 foi estabelecida e nenhuma diferença foi observada entre elas. Além disso, não foi encontrada correlação do tamanho do alelo com pacientes de ii precoce e nem com os pacientes de ii tardia. Portanto, nossos resultados indicam que o tamanho do alelo do C9orf72 não atua como fator modificador da idade de início da doença em pacientes com MJD/SCA3. / Machado-Joseph disease (MJD), also known as spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) is a neurodegenerative disorder of an autosomal dominant trait caused by an expansion of a CAG repeat tract in the ATXN3 gene. Previous studies show that age of onset (AO) of the disease is inversely correlated with CAG repeat length in the expanded allele that can explain from 40 to 68% of variation in AO. Considering that a common molecular mechanism for all neurodegenerative diseases has been previously suggested, the key to describing this variation could lie in the molecular biology of other diseases. Hexanucleotide repeat (GGGGCC or G4C2) expansions in C9orf72 were identified as the etiology in a significant portion of patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS), patients with frontotemporal dementia (FTD), and those affected by comorbid ALS-FTD. Taking this into consideration, our aim was to investigate C9orf72 hexanucleotide tract length in MJD/SCA3 patients as a potential modifier of AO. After establishing a reliable protocol to genotype C9orf72 alleles using PCR with fluorescent primers followed by capillary electrophoresis, 83 MJD/SCA patients and 102 healthy controls with no history of ataxia were genotyped. All individuals were recruited from the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Pathogenic expansions were defined as alleles containing more than 30 hexanucleotide repeats. Individuals were divided into two categories for statistical analysis: group 1) those with both alleles containing up to 6 repeats (“small” alleles) and group 2) those with one or both alleles of 7 up to 30 repeats (“intermediate” alleles). No pathogenic expansions were detected. Allelic distribution was established, and no difference was observed between groups. In addition, neither early-onset nor late-onset MJD/SCA3 patients have shown to be correlated with neither the small nor the intermediary C9orf72 genotype so far. Therefore, results obtained in this study indicate that C9orf72 allele length is not a modifier of age of onset in MJD/SCA3 patients.

A Doença de Machado Joseph(DMJ) é uma doença genética autossômica dominante de início na vida adulta que afeta a coordenação motora e cursa com sintomas neurodegenerativos. É causada por uma expansão da repetição CAG no gene ATXN3. Há várias hipóteses a respeito da sua fisiopatogenia, e uma delas envolve a resposta inflamatória. O objetivo deste estudo foi descrever as concentrações séricas das citocinas em indivíduos sintomáticos, assintomáticos e compará-los com os controles saudáveis. Após a confirmação molecular dos pacientes e controles pareados por sexo e idade, os indivíduos foram convidados a participar do estudo. A idade de início e a duração da doença foram obtidas, e as escalas clínicas Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA), Neurological Examination Score for Spinocerebellar Ataxias (NESSCA), SCA Functional Index (SCAFI), and Composite Cerebellar Functional Score (CCFS), aplicadas. O soro dos indivíduos foi coletado e um painel de citocina foi realizado, incluindo a Eotaxina, GM-CSF, IFN-a, IFN-γ, IL-1b, IL-1Ra, IL-2, IL-2R, IL-4, IL- 5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IP-10, MCP-1, MIG, MIP1a, MIP1b, RANTES e O TNF-a. Entre os indivíduos sintomáticos, o painel foi repetido após 90 e 360 dias. O perfil das citocinas no baseline foi estudado por análise discriminante. Aquelas que apresentaram alterações relevantes entre os grupos tiveram seus níveis sérico reavaliados após 90 e 360 dias e estes dados foram avaliados pela equação de estimação generalizada (GEE). Sessenta e seis sintomáticos, 13 assintomáticos e 43 controles foram estudados. Quando comparados os sintomáticos e assintomáticos com seus respectivos controles saudáveis, não se observou diferenças nos padrões das citocinas. No entanto, apenas uma citocina teve destaque: os níveis séricos de Eotaxina foram significativamente mais elevados em assintomáticos (p = 0,001, ANCOVA) e entre os sintomáticos seus níveis foram menores após 360 dias do que naquelas obtidas no início do estudo (p = 0,039, GEE). A idade, a duração da doença, a expansão CAG, e as escalas NESSCA e SARA não se correlacionaram com os níveis das citocinas. O padrão relativamente benigno de citocinas em portadores sintomáticos sugere que a ativação do micróglia não seja primordial na DMJ. Entretanto, os níveis de eotaxina, um peptídeo secretado por astrócitos para repelir as células imunes circulantes, foram elevados no grupo assintomático, o que sugere que uma resposta específica destas células pode estar relacionada com a ausência de sintomas e/ou que a perda de astrócitos estaria relacionada à progressão da doença em DMJ. / Machado Joseph Disease (MJD) is an autosomal dominant genetic disease of adulthood which affects motor coordination and progresses with neurodegenerative symptoms. It is caused by an expansion of the CAG repeat at ATXN3 gene. There are several hypotheses about its pathogenesis, and one of them involves the inflammatory response. The aim of the present study is to describe the serum concentrations of a broad spectrum of cytokines in symptomatic and asymptomatic carriers of Machado Joseph disease (SCA3/MJD) CAG expansions. Molecularly confirmed carriers and controls were studied. Age at onset, disease duration, and clinical scales Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA), Neurological Examination Score for Spinocerebellar Ataxias (NESSCA), SCA Functional Index (SCAFI), and Composite Cerebellar Functional Score (CCFS) were obtained from the symptomatic carriers. Serum was obtained from all individuals and a cytokine panel consisted of eotaxin, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), interferon (IFN)-α, IFN-γ, interleukin (IL)-1β, IL-1RA, IL-2, IL-2R, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL- 12, IL-13, IL-15, IL-17, interferon gamma-induced protein (IP)-10, monocyte chemoattractant protein (MCP)-1, monokine induced by gamma interferon (MIG), macrophage inflammatory protein (MIP)-a, MIP-b, regulated on activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES) and tumor necrosis factor (TNF)-α was analyzed. In a subgroup of symptomatic carriers, the cytokine panel was repeated after 90 and 360 days. Cytokine distribution among groups was studied by discriminant analysis; changes in serum levels after 90 and 360 days were studied by generalized estimation equation. Sixty-six symptomatic carriers, 13 asymptomatic carriers, and 43 controls were studied. No differences in cytokine patterns were found between controls and carriers of the CAG expansions or between controls and symptomatic carriers only. In contrast, eotaxin concentrations were significantly higher in asymptomatic than in symptomatic carriers or in controls (p = 0.001, ANCOVA). Eotaxin did not correlate with age, disease duration, CAG expansion, NESSCA score, and SARA score. Among symptomatic carriers, eotaxin dropped after 360 days (p = 0.039, GEE). SCA3/ MJD patients presented a benign pattern of serum cytokines. In contrast, levels of eotaxin, a peptide secreted by astrocytes, were elevated in the asymptomatic carriers, suggesting that a specific response of these cells can be related to symptom progression, in SCA3/MJD.

A Doença de Machado Joseph(DMJ) é uma doença genética autossômica dominante de início na vida adulta que afeta a coordenação motora e cursa com sintomas neurodegenerativos. É causada por uma expansão da repetição CAG no gene ATXN3. Há várias hipóteses a respeito da sua fisiopatogenia, e uma delas envolve a resposta inflamatória. O objetivo deste estudo foi descrever as concentrações séricas das citocinas em indivíduos sintomáticos, assintomáticos e compará-los com os controles saudáveis. Após a confirmação molecular dos pacientes e controles pareados por sexo e idade, os indivíduos foram convidados a participar do estudo. A idade de início e a duração da doença foram obtidas, e as escalas clínicas Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA), Neurological Examination Score for Spinocerebellar Ataxias (NESSCA), SCA Functional Index (SCAFI), and Composite Cerebellar Functional Score (CCFS), aplicadas. O soro dos indivíduos foi coletado e um painel de citocina foi realizado, incluindo a Eotaxina, GM-CSF, IFN-a, IFN-γ, IL-1b, IL-1Ra, IL-2, IL-2R, IL-4, IL- 5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IP-10, MCP-1, MIG, MIP1a, MIP1b, RANTES e O TNF-a. Entre os indivíduos sintomáticos, o painel foi repetido após 90 e 360 dias. O perfil das citocinas no baseline foi estudado por análise discriminante. Aquelas que apresentaram alterações relevantes entre os grupos tiveram seus níveis sérico reavaliados após 90 e 360 dias e estes dados foram avaliados pela equação de estimação generalizada (GEE). Sessenta e seis sintomáticos, 13 assintomáticos e 43 controles foram estudados. Quando comparados os sintomáticos e assintomáticos com seus respectivos controles saudáveis, não se observou diferenças nos padrões das citocinas. No entanto, apenas uma citocina teve destaque: os níveis séricos de Eotaxina foram significativamente mais elevados em assintomáticos (p = 0,001, ANCOVA) e entre os sintomáticos seus níveis foram menores após 360 dias do que naquelas obtidas no início do estudo (p = 0,039, GEE). A idade, a duração da doença, a expansão CAG, e as escalas NESSCA e SARA não se correlacionaram com os níveis das citocinas. O padrão relativamente benigno de citocinas em portadores sintomáticos sugere que a ativação do micróglia não seja primordial na DMJ. Entretanto, os níveis de eotaxina, um peptídeo secretado por astrócitos para repelir as células imunes circulantes, foram elevados no grupo assintomático, o que sugere que uma resposta específica destas células pode estar relacionada com a ausência de sintomas e/ou que a perda de astrócitos estaria relacionada à progressão da doença em DMJ. / Machado Joseph Disease (MJD) is an autosomal dominant genetic disease of adulthood which affects motor coordination and progresses with neurodegenerative symptoms. It is caused by an expansion of the CAG repeat at ATXN3 gene. There are several hypotheses about its pathogenesis, and one of them involves the inflammatory response. The aim of the present study is to describe the serum concentrations of a broad spectrum of cytokines in symptomatic and asymptomatic carriers of Machado Joseph disease (SCA3/MJD) CAG expansions. Molecularly confirmed carriers and controls were studied. Age at onset, disease duration, and clinical scales Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA), Neurological Examination Score for Spinocerebellar Ataxias (NESSCA), SCA Functional Index (SCAFI), and Composite Cerebellar Functional Score (CCFS) were obtained from the symptomatic carriers. Serum was obtained from all individuals and a cytokine panel consisted of eotaxin, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), interferon (IFN)-α, IFN-γ, interleukin (IL)-1β, IL-1RA, IL-2, IL-2R, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL- 12, IL-13, IL-15, IL-17, interferon gamma-induced protein (IP)-10, monocyte chemoattractant protein (MCP)-1, monokine induced by gamma interferon (MIG), macrophage inflammatory protein (MIP)-a, MIP-b, regulated on activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES) and tumor necrosis factor (TNF)-α was analyzed. In a subgroup of symptomatic carriers, the cytokine panel was repeated after 90 and 360 days. Cytokine distribution among groups was studied by discriminant analysis; changes in serum levels after 90 and 360 days were studied by generalized estimation equation. Sixty-six symptomatic carriers, 13 asymptomatic carriers, and 43 controls were studied. No differences in cytokine patterns were found between controls and carriers of the CAG expansions or between controls and symptomatic carriers only. In contrast, eotaxin concentrations were significantly higher in asymptomatic than in symptomatic carriers or in controls (p = 0.001, ANCOVA). Eotaxin did not correlate with age, disease duration, CAG expansion, NESSCA score, and SARA score. Among symptomatic carriers, eotaxin dropped after 360 days (p = 0.039, GEE). SCA3/ MJD patients presented a benign pattern of serum cytokines. In contrast, levels of eotaxin, a peptide secreted by astrocytes, were elevated in the asymptomatic carriers, suggesting that a specific response of these cells can be related to symptom progression, in SCA3/MJD.

A Doença de Machado Joseph(DMJ) é uma doença genética autossômica dominante de início na vida adulta que afeta a coordenação motora e cursa com sintomas neurodegenerativos. É causada por uma expansão da repetição CAG no gene ATXN3. Há várias hipóteses a respeito da sua fisiopatogenia, e uma delas envolve a resposta inflamatória. O objetivo deste estudo foi descrever as concentrações séricas das citocinas em indivíduos sintomáticos, assintomáticos e compará-los com os controles saudáveis. Após a confirmação molecular dos pacientes e controles pareados por sexo e idade, os indivíduos foram convidados a participar do estudo. A idade de início e a duração da doença foram obtidas, e as escalas clínicas Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA), Neurological Examination Score for Spinocerebellar Ataxias (NESSCA), SCA Functional Index (SCAFI), and Composite Cerebellar Functional Score (CCFS), aplicadas. O soro dos indivíduos foi coletado e um painel de citocina foi realizado, incluindo a Eotaxina, GM-CSF, IFN-a, IFN-γ, IL-1b, IL-1Ra, IL-2, IL-2R, IL-4, IL- 5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IP-10, MCP-1, MIG, MIP1a, MIP1b, RANTES e O TNF-a. Entre os indivíduos sintomáticos, o painel foi repetido após 90 e 360 dias. O perfil das citocinas no baseline foi estudado por análise discriminante. Aquelas que apresentaram alterações relevantes entre os grupos tiveram seus níveis sérico reavaliados após 90 e 360 dias e estes dados foram avaliados pela equação de estimação generalizada (GEE). Sessenta e seis sintomáticos, 13 assintomáticos e 43 controles foram estudados. Quando comparados os sintomáticos e assintomáticos com seus respectivos controles saudáveis, não se observou diferenças nos padrões das citocinas. No entanto, apenas uma citocina teve destaque: os níveis séricos de Eotaxina foram significativamente mais elevados em assintomáticos (p = 0,001, ANCOVA) e entre os sintomáticos seus níveis foram menores após 360 dias do que naquelas obtidas no início do estudo (p = 0,039, GEE). A idade, a duração da doença, a expansão CAG, e as escalas NESSCA e SARA não se correlacionaram com os níveis das citocinas. O padrão relativamente benigno de citocinas em portadores sintomáticos sugere que a ativação do micróglia não seja primordial na DMJ. Entretanto, os níveis de eotaxina, um peptídeo secretado por astrócitos para repelir as células imunes circulantes, foram elevados no grupo assintomático, o que sugere que uma resposta específica destas células pode estar relacionada com a ausência de sintomas e/ou que a perda de astrócitos estaria relacionada à progressão da doença em DMJ. / Machado Joseph Disease (MJD) is an autosomal dominant genetic disease of adulthood which affects motor coordination and progresses with neurodegenerative symptoms. It is caused by an expansion of the CAG repeat at ATXN3 gene. There are several hypotheses about its pathogenesis, and one of them involves the inflammatory response. The aim of the present study is to describe the serum concentrations of a broad spectrum of cytokines in symptomatic and asymptomatic carriers of Machado Joseph disease (SCA3/MJD) CAG expansions. Molecularly confirmed carriers and controls were studied. Age at onset, disease duration, and clinical scales Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA), Neurological Examination Score for Spinocerebellar Ataxias (NESSCA), SCA Functional Index (SCAFI), and Composite Cerebellar Functional Score (CCFS) were obtained from the symptomatic carriers. Serum was obtained from all individuals and a cytokine panel consisted of eotaxin, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), interferon (IFN)-α, IFN-γ, interleukin (IL)-1β, IL-1RA, IL-2, IL-2R, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL- 12, IL-13, IL-15, IL-17, interferon gamma-induced protein (IP)-10, monocyte chemoattractant protein (MCP)-1, monokine induced by gamma interferon (MIG), macrophage inflammatory protein (MIP)-a, MIP-b, regulated on activation, normal T cell expressed and secreted (RANTES) and tumor necrosis factor (TNF)-α was analyzed. In a subgroup of symptomatic carriers, the cytokine panel was repeated after 90 and 360 days. Cytokine distribution among groups was studied by discriminant analysis; changes in serum levels after 90 and 360 days were studied by generalized estimation equation. Sixty-six symptomatic carriers, 13 asymptomatic carriers, and 43 controls were studied. No differences in cytokine patterns were found between controls and carriers of the CAG expansions or between controls and symptomatic carriers only. In contrast, eotaxin concentrations were significantly higher in asymptomatic than in symptomatic carriers or in controls (p = 0.001, ANCOVA). Eotaxin did not correlate with age, disease duration, CAG expansion, NESSCA score, and SARA score. Among symptomatic carriers, eotaxin dropped after 360 days (p = 0.039, GEE). SCA3/ MJD patients presented a benign pattern of serum cytokines. In contrast, levels of eotaxin, a peptide secreted by astrocytes, were elevated in the asymptomatic carriers, suggesting that a specific response of these cells can be related to symptom progression, in SCA3/MJD.

Introdução: a ataxia espinocerebelar tipo 7 (SCA7) é um distúrbio neurodegenerativo autossômico dominante causado por uma repetição CAG expandida (CAGexp) no gene ATXN7, resultando na inserção de uma poliglutamina (poliQ) alongada na proteína ataxina-7. Em consequência, pacientes com SCA7 desenvolvem ataxia, espasticidade e outros sintomas neurológicos. A SCA 7 se destaca de outras SCAs por se associar à distrofia retiniana, causando deficiências visuais que podem levar à cegueira. Sendo uma das mais raras SCAs, pequenas séries de casos têm aparecido na literatura. Poucas delas buscaram correlacionar os achados neurológicos com os oftalmológicos; e a fase pré-clínica jamais foi sistematicamente investigada. Objetivo: descrever os achados neurológicos e oftalmológicos de uma coorte de casos de SCA 7, comparando as manifestações encontradas em sujeitos sintomáticos com as encontradas em portadores assintomáticos e em parentes não portadores, em uma abordagem exploratória que buscou levantar potenciais biomarcadores de progressão da doença. Métodos: trata-se de um estudo transversal onde pacientes com diagnóstico molecular de SCA7 realizado na nossa instituição foram identificados em nossos arquivos protegidos. Tanto eles como seus parentes foram convidados a participar da presente investigação. Sujeitos em risco de 50% foram incluídos se tivessem mais de 18 anos. Após o consentimento, dados clínicos e demográficos foram coletados entre junho de 2016 e setembro de 2017. A seguir, todos os participantes realizaram uma bateria de escalas clínicas voltadas à medida da ataxia (SARA, CCFS, PATA e 8 MW) e das manifestações neurológicas (NESSCA e INAS); um questionário de qualidade de vida relacionada à visão (NEI-VFQ 25); avaliação da acuidade visual melhor corrigida (AVMC), desvio médio em campimetria computadorizada (MD) e espessuras da mácula e da camada de células ganglionares na tomografia de coerência óptica (OCT). A escala SARA e a AVMC foram escolhidas como as variáveis de referência para a gravidade dos quadros. A análise molecular do ATXN7 foi feita, mas participantes do estudo e avaliadores foram mantidos cegos para seus resultados; os indivíduos em risco interessados em receber seus resultados foram enviados para o programa de testes pré-sintomáticos. Como não houve critérios a priori para estimar tamanhos de efeito e como a SCA7 é uma condição rara, não houve como decidir um tamanho de amostra. O estudo foi exploratório e por isso não foram feitas correções para múltiplas testagens. Um p de 0,05 foi eleito para definir significância, e testes estatísticos foram aplicados de acordo com as características das variáveis em estudo. Resultados: 12 portadores sintomáticos (grupo 2) e 8 indivíduos em risco (3 portadores - grupo 1 - e 5 não-portadores - grupo 0) foram incluídos neste estudo. Todas as variáveis contínuas à exceção da CAGexp tiveram distribuição 4 normal. A AVMC estava reduzida em todos os participantes sintomáticos e claramente diferente entre estes e os outros dois grupos (p <0,0001, ANOVA), enquanto os portadores assintomáticos e os não portadores tiveram resultados semelhantes. A AVMC média foi 20/143, 20/18 e 20/20 nos grupos 2, 1 e 0, respectivamente. Não surpreendentemente, o NEI-VFQ 25 também demonstrou uma diferença estatisticamente significativa, mas o que foi inesperado foi a forma progressivamente diferente entre os 3 grupos (grupo 0 = 92,76 ± 6,7; grupo 1 = 74,9 ± 55,5; grupo 2 = 58,0 ± 21,3) (p= 0,012, ANOVA com Tukey) O MD mostrou um padrão linear estatisticamente significativo para piorar do grupo controle (-1,34 ± 1,15dB) para o assintomático (-2,81 ± 1,66dB) e do grupo assintomático para sintomático (-10,54 ± 6,95dB) (p = 0,027, ANOVA com Tukey). Além disso, o MD correlacionou-se com a AVMC (p = 0,020; r = 0,660) e apresentou tendência de correlação com a SARA (p= 0,073; r= -0,535). As medidas de espessura macular distinguem completamente os 3 grupos (grupo 0 = 243,6 ± 22,2 μ; grupo 1 = 204,5 ± 14,1 μ; grupo 2 = 137,95 ± 34,6 μ) (p = 0,0001, ANOVA) e também se correlacionou significativamente com os dois critérios planejados de gravidade, SARA (p = 0,050; r = -0,577) e AVMC (p = 0,007; r = 0,730). Discussão: alterações oftalmológicas estavam presentes já nas fases pré-clínicas da doença, quando os escores obtidos das escalas neurológicas ainda não distinguem portadores assintomáticos de não portadores: a espessura macular medida por OCT e o MD medido pela campimetria computadorizada. Esses achados demonstram que o processo neurodegenerativo já se encontra em curso e é detectável por essas medidas anatômicas e funcionais da retina. Além disso, ambas as alterações detectadas em fases pré-clínicas, ao serem estudadas no grupo total de portadores sintomáticos e assintomáticos, se correlacionaram com os nossos padrões-ouro da gravidade da doença, SARA e AVMC. Os dois achados - início em fase pré-clínica e correlação com a progressão da doença medida por escores independentes - sugerem que a espessura macular medida por OCT e o MD medido pela campimetria computadorizada são potenciais candidatos a biomarcadores de estado (de progressão da doença) desde fases pré-manifestas na SCA7. / Background: spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder caused by an expanded CAG repeat (CAGexp) at ATXN7 gene, resulting in the insertion of an elongated polyglutamine (polyQ) into the ataxin-7 protein. As a consequence, patients with SCA7 develop ataxia, spasticity and other neurological symptoms. SCA7 stands out from other SCAs by associating it with retinal dystrophy, causing visual deficiencies that can lead to blindness. Being one of the rarest SCAs, small series of cases appear in the literature. Few of them sought to correlate neurological findings with ophthalmologic findings; and the preclinical stage has never been systematically investigated. Objective: to describe the neurological and ophthalmological findings of a cohort of cases of SCA7, comparing the manifestations found in symptomatic subjects with those found in asymptomatic carriers and in non-carrier relatives in an approach exploratory study that sought to raise potential biomarkers of disease progression. Methods: patients with a molecular diagnosis of SCA7 performed at our institution were identified in our protected files. Both they and their relatives were invited to participate in the present investigation. Subjects at risk of 50% were included if they were older than 18 years. After consent, clinical and demographic data were collected between June 2016 and September 2017. All participants then performed a battery of clinical scales aimed at the measurement of ataxia (SARA, CCFS, PATA and 8 MW) and neurological manifestations (NESSCA and INAS); a visual function questionnaire (NEI-VFQ 25); assessment of better corrected visual acuity (AVMC), mean deviation in computerized campimetry (MD), and thickness of the macula and ganglion cell layer on OCT. The SARA and AVMC scale were chosen as the reference variables for the severity of the frames. Molecular analysis of ATXN7 was done, but study participants and evaluators were kept blind to their results; the individuals at risk interested in receiving their results were sent to the presymptomatic testing program. As there were no a priori criteria for estimating effect sizes and because SCA7 is a rare condition, there was no way to decide on a sample size. The study was exploratory and therefore no corrections were made for multiple tests. A p of 0.05 was chosen to define significance, and statistical tests were applied according to the characteristics of the variables under study. Results: 12 symptomatic carriers (group 2) and 8 individuals at risk (5 carriers - group 1 - and 3 non-carriers - group 0) were included in this study between June 2016 and September 2017. All continuous variables with the exception of CAGexp had normal distribution. AVMC was reduced in all symptomatic participants and clearly different between these and the other two groups (p <0.0001, ANOVA), while asymptomatic and non-carriers had similar results. The mean BCVA was 20/143, 20/18 and 20/20 in groups 2,1 and 6 0, respectively. Not surprisingly, NEI-VFQ 25 also showed a statistically significant difference, but what was unexpected was the progressively different form between the 3 groups (group 0 = 92.76 ± 6.7, group 1 = 74.9 ± 55, 5, group 2 = 58.0 ± 21.3) (p = 0.012, ANOVA with Tukey). The MD showed a statistically significant linear pattern to worsen from the control group (-1.34 ± 1.15dB) to the asymptomatic (-2.81 ± 1.66dB) and from the asymptomatic to the symptomatic group (-10.54 ± 6, 95dB) (p = 0.027, ANOVA with Tukey). In addition, MD correlated with AVMC (p = 0.020; r = 0.660) and showed a correlation tendency with ARDS (p = 0.073; r = -0.535). The macular thickness scores completely distinguish the 3 groups (group 0 = 243.6 ± 22.2 μ, group 1 = 204.5 ± 14.1 μ, group 2 = 137.95 ± 34.6 μ) (p = 0.0001, ANOVA ...) and also correlated significantly with the two planned criteria of severity, SARA (p = 0.050, r = -0.577) and AVMC (p = 0.007, r = 0.730). Conclusion: ophthalmologic changes were present already in the preclinical stages of the disease, when the scores obtained from the neurological scales did not yet distinguish asymptomatic non-carrier patients: macular thickness measured by OCT and MD measured by computerized campimetry. These findings demonstrate that the neurodegenerative process is already underway and is detectable by these anatomical and functional measures of the retina. In addition, both changes detected in preclinical stages, when studied in the total group of symptomatic and asymptomatic carriers, correlated with our gold standard of disease severity, SARA and AVMC. The two findings - pre-clinical onset and correlation with disease progression measured by independent scores - suggest that the macular thickness measured by OCT and MD as measured by computerized campimetry are potential candidates for disease biomarkers (disease progression) from pre-manifest stages in SCA7.

Introdução: a ataxia espinocerebelar tipo 7 (SCA7) é um distúrbio neurodegenerativo autossômico dominante causado por uma repetição CAG expandida (CAGexp) no gene ATXN7, resultando na inserção de uma poliglutamina (poliQ) alongada na proteína ataxina-7. Em consequência, pacientes com SCA7 desenvolvem ataxia, espasticidade e outros sintomas neurológicos. A SCA 7 se destaca de outras SCAs por se associar à distrofia retiniana, causando deficiências visuais que podem levar à cegueira. Sendo uma das mais raras SCAs, pequenas séries de casos têm aparecido na literatura. Poucas delas buscaram correlacionar os achados neurológicos com os oftalmológicos; e a fase pré-clínica jamais foi sistematicamente investigada. Objetivo: descrever os achados neurológicos e oftalmológicos de uma coorte de casos de SCA 7, comparando as manifestações encontradas em sujeitos sintomáticos com as encontradas em portadores assintomáticos e em parentes não portadores, em uma abordagem exploratória que buscou levantar potenciais biomarcadores de progressão da doença. Métodos: trata-se de um estudo transversal onde pacientes com diagnóstico molecular de SCA7 realizado na nossa instituição foram identificados em nossos arquivos protegidos. Tanto eles como seus parentes foram convidados a participar da presente investigação. Sujeitos em risco de 50% foram incluídos se tivessem mais de 18 anos. Após o consentimento, dados clínicos e demográficos foram coletados entre junho de 2016 e setembro de 2017. A seguir, todos os participantes realizaram uma bateria de escalas clínicas voltadas à medida da ataxia (SARA, CCFS, PATA e 8 MW) e das manifestações neurológicas (NESSCA e INAS); um questionário de qualidade de vida relacionada à visão (NEI-VFQ 25); avaliação da acuidade visual melhor corrigida (AVMC), desvio médio em campimetria computadorizada (MD) e espessuras da mácula e da camada de células ganglionares na tomografia de coerência óptica (OCT). A escala SARA e a AVMC foram escolhidas como as variáveis de referência para a gravidade dos quadros. A análise molecular do ATXN7 foi feita, mas participantes do estudo e avaliadores foram mantidos cegos para seus resultados; os indivíduos em risco interessados em receber seus resultados foram enviados para o programa de testes pré-sintomáticos. Como não houve critérios a priori para estimar tamanhos de efeito e como a SCA7 é uma condição rara, não houve como decidir um tamanho de amostra. O estudo foi exploratório e por isso não foram feitas correções para múltiplas testagens. Um p de 0,05 foi eleito para definir significância, e testes estatísticos foram aplicados de acordo com as características das variáveis em estudo. Resultados: 12 portadores sintomáticos (grupo 2) e 8 indivíduos em risco (3 portadores - grupo 1 - e 5 não-portadores - grupo 0) foram incluídos neste estudo. Todas as variáveis contínuas à exceção da CAGexp tiveram distribuição 4 normal. A AVMC estava reduzida em todos os participantes sintomáticos e claramente diferente entre estes e os outros dois grupos (p <0,0001, ANOVA), enquanto os portadores assintomáticos e os não portadores tiveram resultados semelhantes. A AVMC média foi 20/143, 20/18 e 20/20 nos grupos 2, 1 e 0, respectivamente. Não surpreendentemente, o NEI-VFQ 25 também demonstrou uma diferença estatisticamente significativa, mas o que foi inesperado foi a forma progressivamente diferente entre os 3 grupos (grupo 0 = 92,76 ± 6,7; grupo 1 = 74,9 ± 55,5; grupo 2 = 58,0 ± 21,3) (p= 0,012, ANOVA com Tukey) O MD mostrou um padrão linear estatisticamente significativo para piorar do grupo controle (-1,34 ± 1,15dB) para o assintomático (-2,81 ± 1,66dB) e do grupo assintomático para sintomático (-10,54 ± 6,95dB) (p = 0,027, ANOVA com Tukey). Além disso, o MD correlacionou-se com a AVMC (p = 0,020; r = 0,660) e apresentou tendência de correlação com a SARA (p= 0,073; r= -0,535). As medidas de espessura macular distinguem completamente os 3 grupos (grupo 0 = 243,6 ± 22,2 μ; grupo 1 = 204,5 ± 14,1 μ; grupo 2 = 137,95 ± 34,6 μ) (p = 0,0001, ANOVA) e também se correlacionou significativamente com os dois critérios planejados de gravidade, SARA (p = 0,050; r = -0,577) e AVMC (p = 0,007; r = 0,730). Discussão: alterações oftalmológicas estavam presentes já nas fases pré-clínicas da doença, quando os escores obtidos das escalas neurológicas ainda não distinguem portadores assintomáticos de não portadores: a espessura macular medida por OCT e o MD medido pela campimetria computadorizada. Esses achados demonstram que o processo neurodegenerativo já se encontra em curso e é detectável por essas medidas anatômicas e funcionais da retina. Além disso, ambas as alterações detectadas em fases pré-clínicas, ao serem estudadas no grupo total de portadores sintomáticos e assintomáticos, se correlacionaram com os nossos padrões-ouro da gravidade da doença, SARA e AVMC. Os dois achados - início em fase pré-clínica e correlação com a progressão da doença medida por escores independentes - sugerem que a espessura macular medida por OCT e o MD medido pela campimetria computadorizada são potenciais candidatos a biomarcadores de estado (de progressão da doença) desde fases pré-manifestas na SCA7. / Background: spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder caused by an expanded CAG repeat (CAGexp) at ATXN7 gene, resulting in the insertion of an elongated polyglutamine (polyQ) into the ataxin-7 protein. As a consequence, patients with SCA7 develop ataxia, spasticity and other neurological symptoms. SCA7 stands out from other SCAs by associating it with retinal dystrophy, causing visual deficiencies that can lead to blindness. Being one of the rarest SCAs, small series of cases appear in the literature. Few of them sought to correlate neurological findings with ophthalmologic findings; and the preclinical stage has never been systematically investigated. Objective: to describe the neurological and ophthalmological findings of a cohort of cases of SCA7, comparing the manifestations found in symptomatic subjects with those found in asymptomatic carriers and in non-carrier relatives in an approach exploratory study that sought to raise potential biomarkers of disease progression. Methods: patients with a molecular diagnosis of SCA7 performed at our institution were identified in our protected files. Both they and their relatives were invited to participate in the present investigation. Subjects at risk of 50% were included if they were older than 18 years. After consent, clinical and demographic data were collected between June 2016 and September 2017. All participants then performed a battery of clinical scales aimed at the measurement of ataxia (SARA, CCFS, PATA and 8 MW) and neurological manifestations (NESSCA and INAS); a visual function questionnaire (NEI-VFQ 25); assessment of better corrected visual acuity (AVMC), mean deviation in computerized campimetry (MD), and thickness of the macula and ganglion cell layer on OCT. The SARA and AVMC scale were chosen as the reference variables for the severity of the frames. Molecular analysis of ATXN7 was done, but study participants and evaluators were kept blind to their results; the individuals at risk interested in receiving their results were sent to the presymptomatic testing program. As there were no a priori criteria for estimating effect sizes and because SCA7 is a rare condition, there was no way to decide on a sample size. The study was exploratory and therefore no corrections were made for multiple tests. A p of 0.05 was chosen to define significance, and statistical tests were applied according to the characteristics of the variables under study. Results: 12 symptomatic carriers (group 2) and 8 individuals at risk (5 carriers - group 1 - and 3 non-carriers - group 0) were included in this study between June 2016 and September 2017. All continuous variables with the exception of CAGexp had normal distribution. AVMC was reduced in all symptomatic participants and clearly different between these and the other two groups (p <0.0001, ANOVA), while asymptomatic and non-carriers had similar results. The mean BCVA was 20/143, 20/18 and 20/20 in groups 2,1 and 6 0, respectively. Not surprisingly, NEI-VFQ 25 also showed a statistically significant difference, but what was unexpected was the progressively different form between the 3 groups (group 0 = 92.76 ± 6.7, group 1 = 74.9 ± 55, 5, group 2 = 58.0 ± 21.3) (p = 0.012, ANOVA with Tukey). The MD showed a statistically significant linear pattern to worsen from the control group (-1.34 ± 1.15dB) to the asymptomatic (-2.81 ± 1.66dB) and from the asymptomatic to the symptomatic group (-10.54 ± 6, 95dB) (p = 0.027, ANOVA with Tukey). In addition, MD correlated with AVMC (p = 0.020; r = 0.660) and showed a correlation tendency with ARDS (p = 0.073; r = -0.535). The macular thickness scores completely distinguish the 3 groups (group 0 = 243.6 ± 22.2 μ, group 1 = 204.5 ± 14.1 μ, group 2 = 137.95 ± 34.6 μ) (p = 0.0001, ANOVA ...) and also correlated significantly with the two planned criteria of severity, SARA (p = 0.050, r = -0.577) and AVMC (p = 0.007, r = 0.730). Conclusion: ophthalmologic changes were present already in the preclinical stages of the disease, when the scores obtained from the neurological scales did not yet distinguish asymptomatic non-carrier patients: macular thickness measured by OCT and MD measured by computerized campimetry. These findings demonstrate that the neurodegenerative process is already underway and is detectable by these anatomical and functional measures of the retina. In addition, both changes detected in preclinical stages, when studied in the total group of symptomatic and asymptomatic carriers, correlated with our gold standard of disease severity, SARA and AVMC. The two findings - pre-clinical onset and correlation with disease progression measured by independent scores - suggest that the macular thickness measured by OCT and MD as measured by computerized campimetry are potential candidates for disease biomarkers (disease progression) from pre-manifest stages in SCA7.

Introdução: a ataxia espinocerebelar tipo 7 (SCA7) é um distúrbio neurodegenerativo autossômico dominante causado por uma repetição CAG expandida (CAGexp) no gene ATXN7, resultando na inserção de uma poliglutamina (poliQ) alongada na proteína ataxina-7. Em consequência, pacientes com SCA7 desenvolvem ataxia, espasticidade e outros sintomas neurológicos. A SCA 7 se destaca de outras SCAs por se associar à distrofia retiniana, causando deficiências visuais que podem levar à cegueira. Sendo uma das mais raras SCAs, pequenas séries de casos têm aparecido na literatura. Poucas delas buscaram correlacionar os achados neurológicos com os oftalmológicos; e a fase pré-clínica jamais foi sistematicamente investigada. Objetivo: descrever os achados neurológicos e oftalmológicos de uma coorte de casos de SCA 7, comparando as manifestações encontradas em sujeitos sintomáticos com as encontradas em portadores assintomáticos e em parentes não portadores, em uma abordagem exploratória que buscou levantar potenciais biomarcadores de progressão da doença. Métodos: trata-se de um estudo transversal onde pacientes com diagnóstico molecular de SCA7 realizado na nossa instituição foram identificados em nossos arquivos protegidos. Tanto eles como seus parentes foram convidados a participar da presente investigação. Sujeitos em risco de 50% foram incluídos se tivessem mais de 18 anos. Após o consentimento, dados clínicos e demográficos foram coletados entre junho de 2016 e setembro de 2017. A seguir, todos os participantes realizaram uma bateria de escalas clínicas voltadas à medida da ataxia (SARA, CCFS, PATA e 8 MW) e das manifestações neurológicas (NESSCA e INAS); um questionário de qualidade de vida relacionada à visão (NEI-VFQ 25); avaliação da acuidade visual melhor corrigida (AVMC), desvio médio em campimetria computadorizada (MD) e espessuras da mácula e da camada de células ganglionares na tomografia de coerência óptica (OCT). A escala SARA e a AVMC foram escolhidas como as variáveis de referência para a gravidade dos quadros. A análise molecular do ATXN7 foi feita, mas participantes do estudo e avaliadores foram mantidos cegos para seus resultados; os indivíduos em risco interessados em receber seus resultados foram enviados para o programa de testes pré-sintomáticos. Como não houve critérios a priori para estimar tamanhos de efeito e como a SCA7 é uma condição rara, não houve como decidir um tamanho de amostra. O estudo foi exploratório e por isso não foram feitas correções para múltiplas testagens. Um p de 0,05 foi eleito para definir significância, e testes estatísticos foram aplicados de acordo com as características das variáveis em estudo. Resultados: 12 portadores sintomáticos (grupo 2) e 8 indivíduos em risco (3 portadores - grupo 1 - e 5 não-portadores - grupo 0) foram incluídos neste estudo. Todas as variáveis contínuas à exceção da CAGexp tiveram distribuição 4 normal. A AVMC estava reduzida em todos os participantes sintomáticos e claramente diferente entre estes e os outros dois grupos (p <0,0001, ANOVA), enquanto os portadores assintomáticos e os não portadores tiveram resultados semelhantes. A AVMC média foi 20/143, 20/18 e 20/20 nos grupos 2, 1 e 0, respectivamente. Não surpreendentemente, o NEI-VFQ 25 também demonstrou uma diferença estatisticamente significativa, mas o que foi inesperado foi a forma progressivamente diferente entre os 3 grupos (grupo 0 = 92,76 ± 6,7; grupo 1 = 74,9 ± 55,5; grupo 2 = 58,0 ± 21,3) (p= 0,012, ANOVA com Tukey) O MD mostrou um padrão linear estatisticamente significativo para piorar do grupo controle (-1,34 ± 1,15dB) para o assintomático (-2,81 ± 1,66dB) e do grupo assintomático para sintomático (-10,54 ± 6,95dB) (p = 0,027, ANOVA com Tukey). Além disso, o MD correlacionou-se com a AVMC (p = 0,020; r = 0,660) e apresentou tendência de correlação com a SARA (p= 0,073; r= -0,535). As medidas de espessura macular distinguem completamente os 3 grupos (grupo 0 = 243,6 ± 22,2 μ; grupo 1 = 204,5 ± 14,1 μ; grupo 2 = 137,95 ± 34,6 μ) (p = 0,0001, ANOVA) e também se correlacionou significativamente com os dois critérios planejados de gravidade, SARA (p = 0,050; r = -0,577) e AVMC (p = 0,007; r = 0,730). Discussão: alterações oftalmológicas estavam presentes já nas fases pré-clínicas da doença, quando os escores obtidos das escalas neurológicas ainda não distinguem portadores assintomáticos de não portadores: a espessura macular medida por OCT e o MD medido pela campimetria computadorizada. Esses achados demonstram que o processo neurodegenerativo já se encontra em curso e é detectável por essas medidas anatômicas e funcionais da retina. Além disso, ambas as alterações detectadas em fases pré-clínicas, ao serem estudadas no grupo total de portadores sintomáticos e assintomáticos, se correlacionaram com os nossos padrões-ouro da gravidade da doença, SARA e AVMC. Os dois achados - início em fase pré-clínica e correlação com a progressão da doença medida por escores independentes - sugerem que a espessura macular medida por OCT e o MD medido pela campimetria computadorizada são potenciais candidatos a biomarcadores de estado (de progressão da doença) desde fases pré-manifestas na SCA7. / Background: spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder caused by an expanded CAG repeat (CAGexp) at ATXN7 gene, resulting in the insertion of an elongated polyglutamine (polyQ) into the ataxin-7 protein. As a consequence, patients with SCA7 develop ataxia, spasticity and other neurological symptoms. SCA7 stands out from other SCAs by associating it with retinal dystrophy, causing visual deficiencies that can lead to blindness. Being one of the rarest SCAs, small series of cases appear in the literature. Few of them sought to correlate neurological findings with ophthalmologic findings; and the preclinical stage has never been systematically investigated. Objective: to describe the neurological and ophthalmological findings of a cohort of cases of SCA7, comparing the manifestations found in symptomatic subjects with those found in asymptomatic carriers and in non-carrier relatives in an approach exploratory study that sought to raise potential biomarkers of disease progression. Methods: patients with a molecular diagnosis of SCA7 performed at our institution were identified in our protected files. Both they and their relatives were invited to participate in the present investigation. Subjects at risk of 50% were included if they were older than 18 years. After consent, clinical and demographic data were collected between June 2016 and September 2017. All participants then performed a battery of clinical scales aimed at the measurement of ataxia (SARA, CCFS, PATA and 8 MW) and neurological manifestations (NESSCA and INAS); a visual function questionnaire (NEI-VFQ 25); assessment of better corrected visual acuity (AVMC), mean deviation in computerized campimetry (MD), and thickness of the macula and ganglion cell layer on OCT. The SARA and AVMC scale were chosen as the reference variables for the severity of the frames. Molecular analysis of ATXN7 was done, but study participants and evaluators were kept blind to their results; the individuals at risk interested in receiving their results were sent to the presymptomatic testing program. As there were no a priori criteria for estimating effect sizes and because SCA7 is a rare condition, there was no way to decide on a sample size. The study was exploratory and therefore no corrections were made for multiple tests. A p of 0.05 was chosen to define significance, and statistical tests were applied according to the characteristics of the variables under study. Results: 12 symptomatic carriers (group 2) and 8 individuals at risk (5 carriers - group 1 - and 3 non-carriers - group 0) were included in this study between June 2016 and September 2017. All continuous variables with the exception of CAGexp had normal distribution. AVMC was reduced in all symptomatic participants and clearly different between these and the other two groups (p <0.0001, ANOVA), while asymptomatic and non-carriers had similar results. The mean BCVA was 20/143, 20/18 and 20/20 in groups 2,1 and 6 0, respectively. Not surprisingly, NEI-VFQ 25 also showed a statistically significant difference, but what was unexpected was the progressively different form between the 3 groups (group 0 = 92.76 ± 6.7, group 1 = 74.9 ± 55, 5, group 2 = 58.0 ± 21.3) (p = 0.012, ANOVA with Tukey). The MD showed a statistically significant linear pattern to worsen from the control group (-1.34 ± 1.15dB) to the asymptomatic (-2.81 ± 1.66dB) and from the asymptomatic to the symptomatic group (-10.54 ± 6, 95dB) (p = 0.027, ANOVA with Tukey). In addition, MD correlated with AVMC (p = 0.020; r = 0.660) and showed a correlation tendency with ARDS (p = 0.073; r = -0.535). The macular thickness scores completely distinguish the 3 groups (group 0 = 243.6 ± 22.2 μ, group 1 = 204.5 ± 14.1 μ, group 2 = 137.95 ± 34.6 μ) (p = 0.0001, ANOVA ...) and also correlated significantly with the two planned criteria of severity, SARA (p = 0.050, r = -0.577) and AVMC (p = 0.007, r = 0.730). Conclusion: ophthalmologic changes were present already in the preclinical stages of the disease, when the scores obtained from the neurological scales did not yet distinguish asymptomatic non-carrier patients: macular thickness measured by OCT and MD measured by computerized campimetry. These findings demonstrate that the neurodegenerative process is already underway and is detectable by these anatomical and functional measures of the retina. In addition, both changes detected in preclinical stages, when studied in the total group of symptomatic and asymptomatic carriers, correlated with our gold standard of disease severity, SARA and AVMC. The two findings - pre-clinical onset and correlation with disease progression measured by independent scores - suggest that the macular thickness measured by OCT and MD as measured by computerized campimetry are potential candidates for disease biomarkers (disease progression) from pre-manifest stages in SCA7.