.Les récepteurs AMPA, NMDA et mGluR5 sont responsables de la majeure partie des courants excitateurs dans la transmission synaptique glutamatergique. Le contrôle de la dynamique et de l’organisation de ces récepteurs dans la synapse, via une combinaison de diffusion latérale et d’endo/exocytose, est essentiel à la régulation de l’intensité de la transmission synaptique. Les protéines de la densité post-synaptique, telles que Homer, Shank et GKAP, régulent la diffusion de ces derniers, contrôlent leur nombre et leur organisation à la post-synapse. Mon travail de thèse a consisté à étudier la co-organisation nanoscopique des récepteurs AMPA, NMDA et mGluR5 à la post-synapse. Dans un premier temps, grâce au développement de différents outils méthodologiques, j’ai caractérisé les propriétés individuelles d’organisation et de dynamique des récepteurs glutamatergiques, ainsi que leurs propriétés de co-organisation au sein de la post-synapse. Dans un second temps, j’ai cherché à explorer l’impact d’une modification structurelle de la densité post-synaptique sur leur nano-organisation. L’utilisation d’un modèle de troubles du spectre autistique, basé sur la variation d’expression de la protéine d’échafaudage Shank3, a permis d’étudier la désorganisation fonctionnelle des récepteurs au glutamate induite par une perturbation structurelle de la densité post-synaptique. Mes travaux démontrent une organisation clusterisée des récepteurs AMPA et NMDA à la post-synapse, et une distribution homogène des mGluR5 à leur périphérie. Les nanodomaines des AMPARs et des NMDARs ne sont pas co-localisés mais co-organisés, avec une tendance pour les NMDARs à occuper une place centrale dans la post-synapse. Les propriétés individuelles d’organisation des récepteurs AMPA ne sont pas affectées par une variation d’expression de la protéine Shank3, alors que les NMDARs et les mGluR5 voient leurs pools synaptiques affectés dans ce modèle de troubles du spectre autistique. Ces résultats apportent de nouveaux éléments de compréhension des bases moléculaires de la transmission synaptique glutamatergique en conditions physiologique et pathologique, et proposent une nouvelle vision de l’utilisation du glutamate par les synapses. / AMPA, NMDA and mGluR5 receptors are responsible of the majority of excitatory currents in glutamatergic synaptic transmission. Controlling the organization and the mobility of these receptors in the synapse, via a combination of lateral diffusion and endo/exocytosis, is essential for the regulation of synaptic transmission intensity. The proteins of the post-synaptic density, such as Homer, Shank and GKAP, regulate the diffusion of these receptors and control their number and organization at the post-synapse. My PhD work consisted of studying the nanoscale organization of AMPA, NMDA and mGluR5 receptors at the post-synapse. As a first step, thanks to the development of different methodological tools, I characterized the organization and dynamic properties of glutamatergic receptors, together with their co-organization within the post-synapse. As a second step, I explored the impact of structural modification of the post-synaptic density on the nano-organization of these receptors. The use of a model of autism spectrum disorder, based on a variation of the scaffold protein Shank3, enabled the study of functional disorganization of glutamate receptors induced by a structural disturbance of the post-synaptic density. This work shows a clustered organization of AMPA and NMDA receptors at the post-synapse, and a homogenous distribution of mGluR5 at their periphery. The AMPARs and NMDARs nanodomains are not co-localized but co-organized, with a tendency for the NMDARs to occupy a central place at the post-synapse. The individual organizational properties of AMPA receptors are not affected by the variation of Shank3 expression, whereas NMDARs and mGluR5 see their synaptic pool affected in this model of autism spectrum disorder. These results provide new evidence on the molecular bases of glutamatergic synaptic transmission in physiological and pathological conditions and propose a new vision of the use of glutamate by synapses.

Mémoire d'orthophonie : Médecine : Nantes : 2008. / Bibliogr.

Mémoire d'orthophonie : Médecine : Université de Nantes : 2007. / Bibliogr.

Mémoire d'orthophonie : Médecine : Université de Nantes : 2007. / Bibliogr.

L'autisme est une variation développementale d'origine neurobiologique qu'on dit envahissante parce qu'il se manifeste dans plusieurs aires du développement. Ces atypies se manifestent dans le domaine de la communication, de la socialisation et de la vie imaginative. S'y ajoutent des comportements répétitifs et des intérêts restreints. (American Psychiatrie Association, 1994). Le tableau clinique de l'autisme varie considérablement selon l'âge, le quotient intellectuel et, s' il y a lieu, les conditions médicales associées. Faute d'un modèle neurologique validé des signes présents dans l'autisme, de nombreux travaux de recherche se sont orientés vers l'identification des particularités cognitives associés aux symptômes cliniques de l'autisme (Frith & Happé, 1994; Rumsey & Hamburger, 1988; Baron-Cohen, 1985). Plusieurs travaux ont révélé, chez des personnes autistes, un profil cognitif caractérisé par des dissociations significatives (atteintes vs fonctionnement normal ou supérieur), largement répliquées, que ce soit à l'intérieur d'un même « domaine » cognitif (Shah & Frith, 1993) ou entre des traitements de matériels distincts (Sous-tests du Wechsler: Rumsey & Hamburger (1988) ; Objets entre eux: Cipolotti, Robinson, Blair & Frith (1999); Visage vs. objets: Behrman et al. (2006)). Le but de ce travail de recherche était de caractériser les surfonctionnements spatiaux et perceptuels chez les personnes autistes et, le cas échéant, de déterminer les fonctions dont la supériorité entraîne un accroissement de la performance dans un nombre étendu de domaines (Morton & Frith, 1995). Cette thèse représente la première investigation systématique de la relation entre le traitement perceptif général et les pics d' habiletés visuo-spatiales chez les personnes autistes. Après avoir succinctement présenté les caractères généraux de l'autisme, les principaux résultats concernant les caractéristiques cognitives de ce trouble et les modèles qui en rendent compte seront présentés. Parmi les modèles de surfonctionnement cognitif, les habiletés spatiales et perceptuelles rapportées chez les personnes autistes seront exposées. Enfin, à l'aide des cadres théoriques de la neuropsychologie cognitive, le présent travail présentera deux études de groupe avec des participants autistes de haut niveau dans lesquelles les principales dimensions cognitives évaluées seront abordées. Le premier volet sera consacré à l'étude des habiletés d'orientation spatiale des personnes autistes. Le deuxième volet se penchera sur l'évaluation des habiletés perceptuelles chez cette population. Enfin, les implications des résultats obtenus seront discutées en relation avec les modèles actuels de surfonctionnements cognitifs en autisme. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Autisme, Surfonctionnement, Perception visuelle, Cognition spatiale, Neuropsychologie.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Bien que le streptocoque de groupe B (SGB) soit une des bactéries les plus fréquentes au cours de la grossesse, l’impact de l’inflammation maternelle induite par le SGB sur le cerveau en développement n'a jamais été étudié. Selon notre hypothèse, l’activation immunitaire maternelle relevant de la présence du SGB en fin de grossesse joue un rôle dans la genèse des dommages cérébraux périnataux et des troubles neurodéveloppementaux qui en découlent, par exemple l’autisme. D'ailleurs, la génétique ne permet d'expliquer qu'environ 10 à 20% des cas d'autisme. De plus en plus d'études épidémiologiques tendent à montrer que les facteurs environnementaux sont aussi à considérer dans les origines de l’autisme. Nos résultats, issus d'un nouveau modèle animal pré-clinique d'inflammation maternelle induite chez le rat par le SGB, montrent des dommages à la fois placentaires et cérébraux ainsi que des troubles comportementaux dans la progéniture. Contrairement aux résultats obtenus à l’aide d'autres modèles d'inflammation prénatale induite par des bactéries Gram négatives (agissant principalement via le Toll-like receptor (TLR)-4) ou par des composants viraux (TLR-3), l’inflammation maternelle induite par la bactérie Gram positive (TLR-2) SGB entraîne un patron distinctif de chorioamnionite et de lésions cérébrales. Une dysmyélinisation sous-corticale est observée dans le prosencéphale mais toutefois, il n'y a aucune prolifération des cellules gliales. Des traits comportementaux associés à l’autisme, notamment des déficits de la communication et de la socialisation, ont été remarqués dans la progéniture exposée au SGB. Cette combinaison de traits associés à l’autisme est présente seulement chez les mâles. Nos résultats montrent pour la première fois que la réponse inflammatoire maternofoetale au SGB joue un rôle dans l’induction de lésions placentaires et cérébrales, et récapitule plusieurs caractéristiques cardinales de l’autisme chez l’humain telle que la susceptibilité liée au genre, la dysconnectivité cérébrale ainsi que plusieurs traits comportementaux typiques. Cela demeure un défi de modéliser les troubles du spectre autistique, cependant, ces résultats appuient les théories selon lesquelles, au-delà de l’influence génétique, les facteurs environnementaux jouent un rôle dans l’autisme et sa prévalence selon le genre.

Troubles de communication, troubles de comportement, troubles d'interactions sociales: voilà les premiers signes d'alerte du syndrome autistique. Le diagnostic est éloquent: les troubles du spectre autistique (TSA), englobent une grande variété de déficits développementaux qui affectent, dès la petite enfance et à des degrés divers, le fonctionnement des sujets atteints. Indépendamment des facteurs de risque génétiques et environnementaux, on reconnaît que les difficultés sociales qui minent le quotidien de ceux ayant reçu un diagnostic de TSA sont associées à des déficits dans la cognition sociale. À cet égard, plusieurs modèles fonctionnels ont été proposés pour expliquer ces insuffisances. Alors que la prévalence du syndrome autistique est en constante augmentation à l’échelle mondiale, une kyrielle de programmes d’intervention ont été élaborés, testés puis réappliqués au fil des ans pour redresser les déficits sociaux, comportementaux et communicationnels des personnes autistes ou du moins en atténuer l'impact déséquilibrant sur le plan social. À la suite de la recension des écrits concernant les approches réputées les plus efficaces pour l’amélioration des habiletés sociales d’enfant ayant un TSA, nous avons insisté sur les principales approches concernant les programmes d’intervention cognitivo-comportementales ainsi que les méthodes développementales les mieux documentées depuis les dix dernières années.

La recherche engagée dans ce travail de thèse se propose d’étudier les effets que peuventavoir différentes composantes du cadre architectural sur l'adaptation des personnes adultesavec autisme, et l'expression clinique des symptômes inhérents aux Troubles du SpectreAutistique (TSA). Pour ce faire, la recherche menée a consisté en un inventaire concernantcette problématique, tant d’un point de vue théorique (description des concepts abordés etrevue de littérature des études existantes) que pratique (méthodologie exploratoire appliquéeau terrain). Nos objectifs étant d’établir des hypothèses spécifiques concernant l’impact descaractéristiques architecturales de l’environnement bâti sur l’état clinique des personnesatteintes de TSA, un volet clinique et un volet architectural ont été menés conjointement afinde représenter l’inter-disciplinarité nécessaire pour répondre aux objectifs communs etcomplémentaires de cette recherche. Ce manuscrit présente la méthodologie utilisée lors del’évaluation clinique des personnes adultes atteintes de TSA qui résident et sont prises encharge au sein d’institutions sanitaires et médico-sociales (Foyers d’Accueil Médicalisés etMaison d’Accueil Spécialisée) et le protocole de caractérisations architecturales desespaces/temps de vie quotidienne de ces établissements. Nous présentons, dans un premiertemps, le descriptif de la population étudiée et les caractéristiques des lieux de vie qui leursont dédiés. Puis, nous présentons, dans un second temps, les résultats obtenus par laconceptualisation de modèles d’analyses multi-niveaux / multi-variées des données interdisciplinairesainsi recueillies (N=21 établissements/unités, N=148 résidents). Nous endiscutons les interprétations possibles formulables sous forme d’hypothèses exploratoiresentre les paramètres de caractérisations architecturales et les évaluations comportementales etsensorielles des adultes atteints de TSA. Nous présentons également les perspectives decontinuité de ce projet de recherche, tant pour les questionnements exploratoires émergents,que pour les possibilités expérimentales qu’il incite afin d’affiner notre compréhension desfacteurs environnementaux susceptibles de générer et/ou d’atténuer les troublescomportementaux et sensoriels observés chez les personnes atteintes de TSA. / The research undertaken in this thesis project was to study the possible effects of differentcomponents of the architectural framework on the adaptation of adults with autism, and theclinical expression of their symptoms associated with Autism Spectrum Disorders (ASD). Theresearch consisted of an inventory of the main points known on the issue at this time, bothfrom a theoretical point of view (description of the concepts and literature review of existingstudies) and practical (exploratory methodology applied to the field). As our goals were toestablish specific assumptions about the impact of architectural features of the environmenton the clinical condition of people with ASD, a clinical component and an architecturalcomponent were carried out jointly to represent the inter-disciplinarity necessary to meet thecommon and complementary objectives of this research. This manuscript presents themethodology used in the clinical evaluation of adults with ASD who live in healthcare andmedico-social institutions (in France, “Foyers d’Accueil Médicalisé” and “Maison d’AccueilSpécialisée”) and the architectural characterizations protocol of the spaces/time everyday lifein these institutions. We report, in the first instance, the description of the studied populationand the characteristics of the living spaces that are dedicated to it. In a second step, we presentthe results obtained by the conceptualization of multilevel analysis models/multivariate interdisciplinaryof the collected data (N = 21 care institutions, N = 148 residents). We discuss thepossible interpretations formulated in the forms of exploratory hypotheses betweenarchitectural characterization parameters and behavioral and sensory evaluations of adultswith ASD. Finally, we discuss avenues for further research in order to refine ourunderstanding of the environmental factors that can generate and/or attenuate behavioral andsensory processing disorders observed in individuals with ASD.

L’autisme et la déficience mentale sont deux syndromes neuro-développementaux impliquant des facteurs génétiques. Notre travail a consisté à rechercher de nouveaux gènes candidats ou facteurs de susceptibilité chez 106 patients atteints d’autisme et 68 de déficience mentale non syndromique sporadique.Nous avons observé une association entre l’allèle 4 d’un marqueur microsatellite GXAlu localisé en 17q11.2 dans l’intron 27b du gène NF1 et des patients atteints de déficience mentale non-syndromique.Nous avons contribué à la mise en évidence d’une augmentation d’expression du transcrit NLGN4X, chez un patient autiste avec un retard mental non-syndromique présentant une mutation dans le promoteur du gène NLGN4X.L’étude de la région 22q13 par MLPA, nous a permis de mettre en évidence une délétion de novo d’au moins 1Mb chez un patient autiste.Les variations de nombre de copies (CNV) ont été étudiées chez des autistes par QPCR. Nous avons identifié 27 variations réparties sur 17 gènes parmi les 36 explorés. Les CNV observés dans les gènes ITGA6, TAGLN3, HOXA1, DLG4 et UBE2C sont intéressants en raison de l’implication de ces gènes dans le développement cérébral ou la fonction neuronale.L’ensemble de ces résultats nécessite des expériences complémentaires de validation. / Autism and mental retardation are two neurodevelopmental syndromes involving genetic factors. Our work consists in finding new candidate genes or susceptibility factors. 106 autistic patients and 68 sporadic non-syndromic mentally retardated patients were studied.We have shown an association between allele 4 of a microsatellite marker GXAlu locasized in 17q11.2, in intron 27b of the NF1 gene and patients with non-syndromic mental retardation.We contributed to the study on the NLGN4X gene. We demonstrated an increase of expression of NLGN4X transcript, in an autistic patient with non-syndromic mental retardation linked to a mutation in the NLGN4X gene promoter.We study the 22q13 region with MLPA method, we have demonstrated a deletion de novo of at least 1Mb in an autistic patient.The copy number variations (CNV) have been investigated in an autistic population by QPCR. We identified 27 variations on 17 genes among the 36 investigated. The CNV observed in ITGA6, TAGLN3, HOXA1, DLG4 and UBE2C genes are interesting because of the involvement of these genes in brain development or neuronal function.These results require further experiments for validation.