A azatioprina e a 6 mercaptopurina (6-MCP) são drogas muito utilizada no tratamento das doenças inflamatórias intestinais (DII), porém estão associadas a vários efeitos colaterais. A determinação prévia do genótipo da tiopurina metiltransferase (TPMT) pode identificar pacientes de maior risco de toxicidade a droga. Os objetivos deste estudo foram avaliar a prevalência dos polimorfismos do gene da TPMT em pacientes com DII acompanhados no Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) da UERJ, comparando com a prevalência em outras populações e correlacionar a presença desses polimorfismos com a toxicidade às drogas. Foram avaliados 146 pacientes com doença de Crohn (DC) e 73 com retocolite ulcerativa idiopática (RCUI). A pesquisa dos principais genótipos da TPMT (*2, *3, *3C) foi realizada por técnicas de PCR (alelo específico e RFLP). Os achados clínicos foram correlacionados com a genotipagem e avaliados por análises multivariadas. Dentre os pacientes que estavam em uso de azatioprina, 14 apresentaram pancreatite ou elevação de enzimas pancreáticas, 6 apresentaram hepatoxicidade e 2 evoluíram com neutropenia. Os polimorfismos do gene da TPMT foram observados em 37 dos 219 pacientes (8 foram heterozigotos para o genótipo *2, 11 heterozigotos para *3A e 18 foram heterozigotos para o polimorfismo *3C). Não foi observado nenhum homozigoto polimórfico. Uma correlação positiva foi observada entre a elevação de enzimas pancreáticas e os genótipos *2 e *3C. A prevalência dos polimorfismos neste estudo (16,89%) foi maior que a descrita para população caucasiana e em outros estudos brasileiros. Apesar do predomínio do genótipo *3C, não houve ocorrência exclusiva de um polimorfismo, conforme observado em outras populações. A população brasileira devido à sua miscigenação têm características genotípicas próprias diferentes do outros países do mundo. Dois polimorfismos da TPMT (*2 e *3C) estiveram associados à toxicidade ao uso da azatioprina em pacientes com DII no sudeste do Brasil. O teste genético pode auxiliar na escolha da melhor droga e na dose ideal para os pacientes portadores de DII antes do início do tratamento. / Although azathioprine is commonly used for treating patients with inflammatory bowel disease (IBD), there is still concern about potential severe side effects. Determining the Thiopurine-Methyl-Transferase (TPMT) genotype is expected to identify patients predisposition in respect of toxicity prior to azathioprine administration. The aim of this study was to analyze the prevalence of TPMT genotypes and association with drug toxicity in IBD patients from south-eastern Brazil, constituted by a heterogeneous population. We analyzed 146 Crohns disease (CD) and 73 ulcerative colitis (UC) patients, for the presence of the major TPMT genetic variants (TPMP*2, *3A, *3C) by means of specific allele and RFLP PCR. Clinical data were systematically recorded and correlated with the genotype results, and analyzed in multivariate models. Among the side effects recorded from patients taking azathioprine, 14 presented pancreatitis and/or elevation of pancreatic enzymes, while 6 had liver toxicity, and 2 had neutropenia. TPMT polymorphisms were detected in 37/219 patients (8 heterozygous for *2, 11 heterozygous for *3A and 18 heterozygous for *3C). No homozygotic polymorphisms were found. A positive correlation was found between the elevation of pancreatic enzymes and either TPMT*2 or TPMT*3C. The prevalence of polymorphisms in this study (16,89%) was greater than described with caucasian population or other Brazilian studies. Despite the prevalence of genotype *3C, it was not the only polymorphism shown as observed in other populations. Two genetic variants of TPMT gene (*2 and *3C) are associated with azathioprine toxicity in IBD patients from a south-eastern Brazilian population. Genetic testing may help in the selection of the most appropriate medication prior to treatment initiation.

A azatioprina e a 6 mercaptopurina (6-MCP) são drogas muito utilizada no tratamento das doenças inflamatórias intestinais (DII), porém estão associadas a vários efeitos colaterais. A determinação prévia do genótipo da tiopurina metiltransferase (TPMT) pode identificar pacientes de maior risco de toxicidade a droga. Os objetivos deste estudo foram avaliar a prevalência dos polimorfismos do gene da TPMT em pacientes com DII acompanhados no Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) da UERJ, comparando com a prevalência em outras populações e correlacionar a presença desses polimorfismos com a toxicidade às drogas. Foram avaliados 146 pacientes com doença de Crohn (DC) e 73 com retocolite ulcerativa idiopática (RCUI). A pesquisa dos principais genótipos da TPMT (*2, *3, *3C) foi realizada por técnicas de PCR (alelo específico e RFLP). Os achados clínicos foram correlacionados com a genotipagem e avaliados por análises multivariadas. Dentre os pacientes que estavam em uso de azatioprina, 14 apresentaram pancreatite ou elevação de enzimas pancreáticas, 6 apresentaram hepatoxicidade e 2 evoluíram com neutropenia. Os polimorfismos do gene da TPMT foram observados em 37 dos 219 pacientes (8 foram heterozigotos para o genótipo *2, 11 heterozigotos para *3A e 18 foram heterozigotos para o polimorfismo *3C). Não foi observado nenhum homozigoto polimórfico. Uma correlação positiva foi observada entre a elevação de enzimas pancreáticas e os genótipos *2 e *3C. A prevalência dos polimorfismos neste estudo (16,89%) foi maior que a descrita para população caucasiana e em outros estudos brasileiros. Apesar do predomínio do genótipo *3C, não houve ocorrência exclusiva de um polimorfismo, conforme observado em outras populações. A população brasileira devido à sua miscigenação têm características genotípicas próprias diferentes do outros países do mundo. Dois polimorfismos da TPMT (*2 e *3C) estiveram associados à toxicidade ao uso da azatioprina em pacientes com DII no sudeste do Brasil. O teste genético pode auxiliar na escolha da melhor droga e na dose ideal para os pacientes portadores de DII antes do início do tratamento. / Although azathioprine is commonly used for treating patients with inflammatory bowel disease (IBD), there is still concern about potential severe side effects. Determining the Thiopurine-Methyl-Transferase (TPMT) genotype is expected to identify patients predisposition in respect of toxicity prior to azathioprine administration. The aim of this study was to analyze the prevalence of TPMT genotypes and association with drug toxicity in IBD patients from south-eastern Brazil, constituted by a heterogeneous population. We analyzed 146 Crohns disease (CD) and 73 ulcerative colitis (UC) patients, for the presence of the major TPMT genetic variants (TPMP*2, *3A, *3C) by means of specific allele and RFLP PCR. Clinical data were systematically recorded and correlated with the genotype results, and analyzed in multivariate models. Among the side effects recorded from patients taking azathioprine, 14 presented pancreatitis and/or elevation of pancreatic enzymes, while 6 had liver toxicity, and 2 had neutropenia. TPMT polymorphisms were detected in 37/219 patients (8 heterozygous for *2, 11 heterozygous for *3A and 18 heterozygous for *3C). No homozygotic polymorphisms were found. A positive correlation was found between the elevation of pancreatic enzymes and either TPMT*2 or TPMT*3C. The prevalence of polymorphisms in this study (16,89%) was greater than described with caucasian population or other Brazilian studies. Despite the prevalence of genotype *3C, it was not the only polymorphism shown as observed in other populations. Two genetic variants of TPMT gene (*2 and *3C) are associated with azathioprine toxicity in IBD patients from a south-eastern Brazilian population. Genetic testing may help in the selection of the most appropriate medication prior to treatment initiation.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-04-28T15:21:16Z No. of bitstreams: 1 karineandradeoliveirazanini.pdf: 564422 bytes, checksum: 95992f692adb8715af66d371f3987b2f (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-05-02T01:12:26Z (GMT) No. of bitstreams: 1 karineandradeoliveirazanini.pdf: 564422 bytes, checksum: 95992f692adb8715af66d371f3987b2f (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-02T01:12:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 karineandradeoliveirazanini.pdf: 564422 bytes, checksum: 95992f692adb8715af66d371f3987b2f (MD5) Previous issue date: 2016-03-04 / Introdução: Apesar dos avanços recentes no tratamento de pacientes com doença de Crohn (DC), os sintomas oclusivos e suboclusivos observados na presença de estenoses clinicamente significativas permanecem um problema clínico desafiador. Na DC, a identificação de fatores que se associam à redução do risco de cirurgia é importante. Materiais e Métodos: Neste estudo retrospectivo, avaliamos os possíveis fatores preditivos, incluindo os marcadores inflamatórios associados à redução da necessidade de intervenção cirúrgica em pacientes com DC que apresentaram o primeiro episódio de suboclusão intestinal clinicamente resolvido e tratados, subsequentemente, com azatioprina (AZA) durante três anos. Resultados: Trinta e seis pacientes com DC suboclusiva foram incluídos, dos quais, 24 não necessitaram de ressecção intestinal. Nenhum dado demográfico ou clínico associou-se com a resposta à AZA. Apenas a proteína C reativa (PCR) apresentou correlação com a eficácia da AZA. Para cada aumento de 1 mg na PCR, houve uma redução do risco de cirurgia em 8% (RR 0,92; IC 0,86-0,98; p=0,008). O grupo PCR>6 (elevada) apresentou 81% de redução de risco de cirurgia em relação ao grupo PCR<6 (OR 0,19 IC 0,05-0,64; p=0,008). Conclusões: Os pacientes que apresentaram PCR elevada tiveram uma menor taxa de cirurgia a médio e longo prazos durante a terapia com AZA. A PCR pode identificar pacientes com estenoses predominantemente inflamatórias e responsivas ao tratamento clínico. / Background: Despite recent advances in the treatment of patients with Crohn's disease (CD), occlusive and subocclusive symptoms observed in the presence of clinically significant stenosis remains a challenging clinical problem. In inflammatory bowel diseases (IBD), the identification of factors associated with reduced risk of surgery in this context is important. Materials and methods: In this retrospective study, we evaluated the possible predictive factors, including inflammatory markers associated with reduced need for surgical intervention in patients with CD who presented the first episode of clinically solved subocclusion and treated subsequently with azathioprine (AZA) for three years. Results: Thirty-six patients with subocclusive CD were included, of these, 24 has not required bowel resection. No demographic or clinical data associated with the response to AZA. Only C reactive protein (CRP) was correlated with the effectiveness of AZA. For each increase of 1 mg CRP, there was a reduction of surgery risk in 8% (RR 0.92, CI 0.86-0.98; P = 0.008). The CRP group> 6 (elevated) had 81% of surgery risk reduction compared to PCR group <6 (OR 0.19 CI 0.05-0.64; P = 0.008). Conclusions: Patients with elevated CRP has a lower rate of surgery in the medium and long term during therapy with AZA. CRP can identify patients with inflammatory stenosis and responsive to clinical treatment.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-05-06T19:06:26Z No. of bitstreams: 1 glauciosilvadesouza.pdf: 303622 bytes, checksum: 139fcd6cbe1e2b7218e5e48cff0864ba (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-06-08T14:41:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 glauciosilvadesouza.pdf: 303622 bytes, checksum: 139fcd6cbe1e2b7218e5e48cff0864ba (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-08T14:41:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 glauciosilvadesouza.pdf: 303622 bytes, checksum: 139fcd6cbe1e2b7218e5e48cff0864ba (MD5) Previous issue date: 2013-03-27 / As taxas de hospitalização e de cirurgia são consideradas marcadores de agressividade da Doença de Crohn (DC). Os custos do tratamento da DC variam consideravelmente entre os pacientes, mas as hospitalizações, incluindo aquelas em que houve cirurgia, representam um maior impacto nos custos do tratamento da doença. Reduzir a taxa de hospitalização e cirurgia são pontos cruciais na redução dos custos do tratamento da doença. Foram avaliados os efeitos da azatioprina (AZA) comparado com os da mesalazina (MSZ) na incidência de hospitalização por todas as causas ou hospitalização relacionada a cirurgia. Foram analisados 72 pacientes com DC ileocecal sub-oclusiva que responderam ao tratamento clínico inicial. Os pacientes foram então randomizados em 2 grupos de tratamento AZA (2-3 mg/Kg dia) ou MSZ (3,2g/dia) por um período de 3 anos. As a taxa de hospitalização por todas as causas e de hospitalização relacionada a cirurgia foram observadas e comparadas entre os grupos. Também foi analisada a taxa de internação por paciente, o tempo de hospitalização e o intervalo até a primeira hospitalização. As variáveis demográficas foram similares nos grupos AZA e MSZ. A proporção de pacientes hospitalizados em 36 meses por todas as causas foi menor nos pacientes tratados com AZA, comparado àqueles que receberam MSZ (0,39 vs. 0,83, respectivamente; p=0,001). O grupo AZA também teve menor incidência de hospitalizações cirúrgicas (0,25 vs. 0,56, respectivamente; p = 0,011). O número de admissões por pacientes (0,7 vs.1,41, p=0,001) e o tempo de internação (3,8 vs.7,7 dias; p=0,002) também foram menores no grupo AZA. O intervalo até a primeira hospitalização no grupo AZA foi maior que aquele do grupo MSZ (27 vs. 17,9 meses, respectivamente; p=0,001). Pacientes com DC ileocecal sub-oclusiva tratados com AZA tiveram menor taxa de hospitalização por todas as causas e hospitalizações com cirurgia quando comparados a pacientes que receberam tratamento com MSZ num período de 3 anos. O uso prolongado de AZA na DC ileocecal em pacientes sub-ocluidos pode reduzir os custos do tratamento da doença. / Hospitalization and surgery are considered to be hallmarks of more aggressive behavior in Crohn’s disease (CD). Although the cost of CD treatment differs considerably, it is remarkable that hospitalization costs, including surgery, comprise the biggest amount of the total treatment cost. Decreasing hospitalization and surgery rates is of pivotal importance to reduce the health-care costs in this clinical setting. We evaluated the effect of azathioprine (AZA) when compared with mesalazine (MSZ) on incidence of hospitalizations due to all-causes and for CD-related surgical procedures. In this controlled, randomized study 72 subjects with sub-occlusive ileocecal CD were randomized for AZA (2-3 mg/kg per day) or MSZ (3.2 g per day) therapy during a 3-year period. The primary end point was the hospitalization rate due to all-causes as well as for surgical procedures during this period evaluated between the groups. The secondary outcomes were the total inpatient admission number, the length of hospitalization and the time interval until first hospitalization. Patients treated with AZA or MSZ were comparable according to demographics and disease characteristics. On an intention-to-treat basis, the proportion of patients hospitalized on 36 months due to all-causes was lower in patients treated with AZA when compared to those on MSZ (0.39 vs. 0.83, respectively; p=0.035). The AZA group had also significantly lower rates of hospitalization for surgical intervention (0.25 vs. 0.56, respectively; p=0.011). The number of admissions (0.70 vs. 1.41, p=0.001) and the length of hospitalization (3.8 vs. 7.7 days; p=0.002) were both lower in AZA-patients. The time interval until first hospitalization in AZA-group was significantly higher than in those on MSZ (27 vs. 17.9 months, respectively; p=0.001). Patients with sub-occlusive ileocecal CD treated with AZA had lower hospitalization rates due to all-causes and for surgical management of CD when compared to those treated with MSZ in a 3-years period. The long term use of AZA in ileocecal CD patients recovering from a sub-occlusion episode can save health-care cost.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-01-21T13:29:23Z No. of bitstreams: 1 fernandomendoncavidigal.pdf: 1080288 bytes, checksum: 1512d97ed552f3d14c85e421c3f6c0b9 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-01-25T18:45:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 fernandomendoncavidigal.pdf: 1080288 bytes, checksum: 1512d97ed552f3d14c85e421c3f6c0b9 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-25T18:45:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 fernandomendoncavidigal.pdf: 1080288 bytes, checksum: 1512d97ed552f3d14c85e421c3f6c0b9 (MD5) Previous issue date: 2014-12-12 / Introdução: Pacientes com Doença de Crohn (DC) suboclusiva que receberam tratamento com azatioprina (AZA) tiveram menores taxas de re-hospitalização devido a todas as causas e para tratamento operatório da DC quando comparados àqueles tratados com mesalazina durante um período de três anos. Nós investigamos se a AZA também foi efetiva para a prevenção da obstrução intestinal recorrente. Material e Métodos: Taxas de obstrução intestinal recorrente foram comparadas entre pacientes tratados com AZA e aqueles tratados com mesalazina. Nós avaliamos o intervalo de tempo livre de obstrução intestinal assim como a sobrevida livre de oclusão para ambos os grupos. Resultados: Houve uma taxa cumulativa significativamente mais baixa de pacientes com suboclusão recorrente no grupo da AZA (43,8%) comparado ao grupo da mesalazina (79,4%; OR 3,34, 95% IC 1,67-8,6; p = 0,003) com o número necessário para prevenir um episódio de suboclusão de 3,7 a favor da AZA. O intervalo de tempo livre de oclusão foi maior no grupo da AZA comparado ao grupo da mesalazina (28,8 vs. 18,3 meses, p = 0,000). A sobrevida livre de oclusão aos 12, 24 e 36 meses foi significativamente maior no grupo da AZA (91%, 81%, e 72%, respectivamente) do que no grupo da mesalazina (64,7%, 35,3%, e 23,5%, respectivamente; p < 0.05 para todas as comparações). Conclusão: Em uma análise exploratória de pacientes com DC ileocecal suboclusiva, a terapia de manutenção com AZA é mais efetiva que a mesalazina para evitar ou postergar a obstrução intestinal recorrente durante um período de três anos de tratamento. / Background: Patients with subocclusive Crohn’s disease (CD) who received azathioprine (AZA) therapy had lower re-hospitalization rates due to all causes and for surgical management of CD compared to those treated with mesalazine during a 3-year period. We investigated whether AZA also was effective for prevention of recurrent bowel obstruction. Material and Methods: Rates of recurrent bowel occlusion were compared between patients treated with AZA and those treated with mesalazine. We assessed the time interval-off intestinal obstruction as well as the occlusion-free survival for both groups. Results: There was a significantly lower cumulative rate of patients with recurrent subocclusion in the AZA group (43.8%) compared with the mesalazine group (79.4%; OR 3.34, 95% CI 1.67-8.6; P= 0.003) with a number needed to treat in order to prevent one subocclusion episode of 3.7 favoring AZA. The occlusion-free time interval was longer in AZA compared with the mesalazine group (28.8 vs. 18.3 months; P=0.000).The occlusion-free survival at 12, 24, and 36 months was significantly higher in the AZA group (91%, 81%, and 72%, respectively) than in the mesalazine arm (64.7%, 35.3%, and 23.5%, respectively; P<0.05 for all comparisons). Conclusions: In an exploratory analysis of patients with subocclusive ileocecal CD maintenance therapy with AZA is more effective than mesalazine for eliminating or postponing recurrent intestinal obstruction through 3 years of therapy.