INTRODUÇÃO: O midazolam é uma imidazobenzodiazepina usada para induzir o sono, produzir sedação antes de procedimentos dolorosos e no tratamento do estado de mal epiléptico. Seu uso pela via intranasal proporciona um rápido início de ação e esta via, em muitos casos, pode substituir as vias endovenosa e intramuscular, mais invasivas. Assim, o midazolam intranasal tem sido sugerido no tratamento extra-hospitalar de crises epilépticas e ataques de pânico. Por outro lado, os benzodiazepínicos possuem um potencial para serem abusados, principalmente em usuários de outras drogas. OBJETIVO: o presente estudo objetivou verificar o potencial de abuso do midazolam intranasal numa população experiente no uso intranasal de substâncias - abusadores de cocaína aspirada. MÉTODOS: Foram estudados 31 voluntários abusadores ou dependentes de cocaína e 34 controles saudáveis, subdivididos em quatro grupos: Abusadores de Cocaína (N = 16) e Voluntários Saudáveis (N= 17) que receberam midazolam (0,5 mg de hidrocloreto de midazolam em cada narina), e Abusadores de Cocaína (N = 15) e Voluntários Saudáveis (N = 17) que receberam o mesmo volume de um placebo ativo. As variáveis de resposta foram a Apreciação da Substância (AS) e a Vontade de Repetir o Uso da Substância (VR), avaliadas através de escalas analógicas visuais. RESULTADOS: A análise de perfis para medidas repetidas das variáveis de resposta mostrou um efeito significante da variável Tempo sobre AS (F[5;57] =3,947, p=0,004) e VR (F[5;57] =3,311, p=0,011). A variável Grupo (Abusadores de Cocaína x Voluntários Saudáveis) também teve um impacto sobre as variáveis de resposta AS e VR, sendo que os Abusadores de Cocaína tiveram pontuações mais altas tanto em AS (F[5;57] = 4,946, p = 0,030) quanto em VR (F[5;57] =5,229, p=0,026). Numa análise de regressão linear para investigar os efeitos do humor - medidos através de uma Escala Visual Analógica do Humor (VAMS) - sobre as variáveis de resposta AS e VR, os Abusadores de Cocaína apresentaram escores maiores que os Voluntários saudáveis tanto para AS (t = 3,37; p = 0,001) quanto para VR (t = 5,607; p = 0,011). Observou-se, também, um efeito dos fatores VAMS 16 (MAIS DEPRIMIDO MAIS EUFÓRICO; t = 4,28; p < 0,001) e VAMS 12 (MAIS EXCITADO MAIS RELAXADO; t = 2,66; p = 0,010), sobre a variável de resposta AS (R2 = 0,32): níveis maiores de euforia e relaxamento predisseram uma maior Apreciação da Substância instilada. O fator VAMS 16 (MAIS DEPRIMIDO MAIS EUFÓRICO) teve um efeito também sobre a variável de resposta VR (t = 3,65, p < 0,001; R2 =0,24): maior euforia predisse maior vontade de repetir o uso da substância. Finalmente, uma análise de regressão linear utilizando-se AS como variável explicativa e VR como variável de resposta resultou que quanto maior a apreciação positiva da substância, maior era a vontade de repetir seu uso (F = 108, 517; p < 0,001; R2 = 0,65). CONCLUSÕES: Corroborando estudos anteriores, observou-se que sensações como relaxamento e euforia correlacionam-se com o potencial de abuso de uma substância e uma maior apreciação positiva dos efeitos de uma substância correlaciona-se com uma maior vontade de usá-la novamente. Por outro lado, conclui-se que via intranasal em si aumentaria a probabilidade de abuso em usuários de substâncias intranasais. Consequentemente, uma eventual produção e comercialização para uso intranasal de uma substância com potencial de abuso deverá levar em conta este risco adicional para populações usuárias de drogas / INTRODUCTION: Midazolam is an imidazobenzodiazepine used for sleep induction, for sedation before painful procedures and in the treatment of status epilepticus. When it is administered through the intranasal route, it has a fast beginning action and this route can many times be substituted for the more invasive intravenous and intramuscular routes. Therefore, intranasal midazolam has been uggested for the community management of pileptic seizures and panic attacks. On the other side, benzodiazepines display abuse liability, particularly in substance abusers. OBJECTIVE: The present study aimed at examining the abuse liability of intranasal midazolam in a population experienced with the intranasal abuse of substances, namely snorted cocaine abusers. METHODS: Thirty-one subjects with diagnoses of snorted-cocaine abuse or dependence have been studied, divided in four groups: Cocaine-Abusers (n = 16) and Healthy Volunteers (n = 17) that received midazolam (0.5 mg midazolam hydrochloride in each nostril), and Cocaine-Abusers (n = 15) and Healthy Volunteers (n = 17) that received the same volume of an active placebo. Response variables were Substance Liking (SL) and the Desire to Take the Substance Again (SA), assessed through visual analogue scales. RESULTS: Profile analysis for repeated measures of the response variables showed a significant effect of Time over both SL (F[5,57] =3.947, p=0.004) and SA (F[5;57] =3.311, p=0.011). Group had also a significant effect, in that Cocaine Abusers scored higher in both SL (F[5,57] = 4.946, p = 0.030) and SA (F[5;57] =5.229, p=0.026). In a linear regression analysis examining the effects of mood (measured through Visual Analogic Mood Scales VAMS) over the response variables SL and SA, Cocaine Abusers displayed higher scores than Healthy Volunteers at both SL (t = 3.37; p = 0.01) and SA (t = 5.607; p = 0.011). It was also found that variables VAMS 16 (MORE DEPRESSED MORE EUPHORIC; t = 4.28; p < 0.001) and VAMS 12 (MORE EXCITED MORE RELAXED; t = 2.66; p = 0.010) had an effect over response variable SL (R2 = 0.32): higher euphoria and relaxation scores predicted more liking of the administered substance. Factor VAMS 16 (MORE DEPRESSED MORE EUPHORIC) had also an effect over response variable SA (t = 3.65, p < 0.001; R2 =0.24): more euphoria predicted more desire to take the drug again. Finally, in a linear regression with SL as explaining variable and SA as response variable, it was found that higher SL predicted a higher SA (F = 108.517; p < 0.001; R2 = 0.65). CONCLUSIONS: Corroborating previous findings in literature, it was observed that feelings of relaxation and euphoria after the administration of an intranasal substance are correlated with higher abuse liability and that subjects who report more liking of a substance do also report more desire to take it again. On the other hand, it is concluded that the intranasal route might per se increase the probability of abuse in intranasal-substance users. Therefore, the production and marketing for intranasal use of a substance with abuse liability should take into account this additional risk for intranasal drug abusing populations.

Made available in DSpace on 2015-04-14T14:51:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 447376.pdf: 1656350 bytes, checksum: c0a2b1db197a97d3100dfa1ffa101f1f (MD5) Previous issue date: 2012-12-26 / Benzodiazepines, such as diazepam and midazolam, are a widely used class of drugs for anxiety treatment, with anxiolytic, hypnotic, and anticonvulsant properties. The use of zebrafish (Danio rerio) as a model for evaluating pharmacological mechanisms has gained importance due to their rapid development and high sensitivity to drugs. Studies have shown that behavioral parameters were altered in zebrafish after benzodiazepine treatment. Many neurotransmitter systems have been identified in this species, including purinergic and cholinergic system. Purinergic system is characterized by the action of ATP and adenosine on purinoreceptor P2 and P1, respectively. The levels of these molecules are regulated by ectonucleotidases, especially nucleoside triphosphate diphosphohydrolase (NTPDases) and ecto-5'-nucleotidase, which constitute the extracellular cascade for ATP hydrolysis to adenosine. Adenosine can be subsequently deaminated to inosine by action of adenosine deaminase (ADA). ATP is coreleased with other neurotransmitters, including acetylcholine, and has been demonstrated that adenosine can control the release of acetylcholine. Cholinergic system is characterized by the action of acetylcholine (ACh) on muscarinic and nicotinic receptors. The level of this molecule is regulated by acetylcholinesterase (AChE), which catalyzes degradation of ACh into choline and acetate. Since there are few reports relating these enzyme activities and the action mechanism of benzodiazepines, the aim of this study was evaluated the in vitro and ex vivo effects of classical benzodiazepines, such as diazepam and midazolam, on NTPDase, ecto-5'nucleotidase, ADA, and AChE activities in zebrafish brain and gene expression pattern in treatments that induced changes in enzyme activity in the ex vivo experiments. In order to elucidate whether diazepam or midazolam has direct effects on these enzymes, we performed in vitro experiments. Diazepam, at 500 &#956;M, promoted a decrease on ATP hydrolysis (66%), whereas this drug, at 10-500 &#956;M, reduced ADP hydrolysis (40-54%, respectively). Midazolam also decreased ATP (16-71% for 10-500 &#956;M, respectively) and ADP hydrolysis (48-73% for 250-500 &#956;M, respectively), and ecto-ADA activity (26-27.5% for 10-500 &#956;M, respectively). Diazepam and midazolam did not induce significant changes on ecto-5?-nucleotidase activity at the concentrations tested. Concerning to AChE activity, 500 &#956;M diazepam promoted a decrease on ACh hydrolysis (19%), whereas midazolam, at 50-500 &#956;M, reduced AChE activity (18-79%, respectively). For ex vivo experiments, diazepam or midazolam exposures did not alter NTPDase activities in zebrafish brain membranes. AMP hydrolysis was decreased in animals treated with of 0.5 and 1mg/L midazolam (31.5% and 36.1%, respectively) when compared to the control group. However, diazepam was unable to alter ecto-5 -nucleotidase. Both drugs significantly decreased the ecto-ADA activity, whereas diazepam and midazolam reduced the adenosine hydrolysis at a concentration of 1.25 mg/L (30.85%) and 1 mg/L (32.8%), respectively. Diazepam did not alter cytosolic-ADA activity; however, the exposure to 0.1 mg/L midazolam induced a significant increase in cytosolic-ADA (39.9%) when compared with the control group. The gene expression pattern demonstrated that the CD73 transcript levels were increased (41.7%) after treatment with 0.5 mg/L midazolam. Moreover, the changes caused by diazepam and midazolam in the ADA activity are not related to the transcriptional control. Concerning the cholinerg signaling, diazepam decreased ACh hydrolysis at 1.25 mg/L (30.7%) when compared to the control group. Similarly, the exposure to 0.5 mg/L midazolam also changed the enzymatic activity of AChE promoting an increase in the ACh hydrolysis (36.7%). It is possible to suggest that these drugs can induce a direct effect on the enzyme activities, since we observed a decreased on nucleotide and nucleoside hydrolysis after in vitro exposure. In addition, the alteration on AMP hydrolysis, ADA and AChE activities suggest a modulation of extracellular adenosine and ACh levels induced by benzodiazepine exposure. / F?rmacos benzodiazep?nicos, como diazepam e midazolam, s?o muito usados na pr?tica cl?nica para o tratamento da ansiedade, possuindo propriedades ansiol?ticas, hipn?ticas e anticonvulsivantes. O uso do zebrafish (Danio rerio) como modelo para avaliar mecanismos farmacol?gicos tem ganhado grande import?ncia devido ao r?pido desenvolvimento e alta sensibilidade a drogas que essa esp?cie possui. Estudos t?m demonstrado que par?metros comportamentais mostraram-se alterados em zebrafish ap?s tratamento com benzodiazep?nicos. Muitos sistemas de neurotransmiss?o foram identificados nessa esp?cie, incluindo os sistemas purin?rgico e colin?rgico. O sistema purin?rgico ? caracterizado pela a??o do ATP e adenosina (ADO) nos purinoreceptores P2 e P1, respectivamente. Os n?veis dessas mol?culas s?o regulados pela a??o das ectonucleotidases, especialmente as nucleos?deo trifosfato difosfoidrolases (NTPDases) e a ecto-5 -nucleotidase, que catalisam a hidr?lise do ATP a adenosina. A adenosina pode ser desaminada a inosina pela a??o da adenosina desaminase (ADA). O ATP ? coliberado com outros neurotransmissores, entre eles a acetilcolina, e tem sido demonstrado que a adenosina pode controlar a libera??o de acetilcolina. O sistema colin?rgico ? caracterizado pela a??o da acetilcolina (ACh) nos receptores muscar?nicos e nicot?nicos. O n?vel dessa mol?cula ? regulado pela acetilcolinesterase (AChE), que catalisa a degrada??o da ACh em colina e acetato. Uma vez que existem poucos relatos relacionando esses sistemas enzim?ticos e a a??o de f?rmacos benzodiazep?nicos, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito in vitro e ex vivo do tratamento com f?rmacos benzodiazep?nicos, tais como diazepam e midazolam, sobre a atividade das NTPDases, ecto-5'-nucleotidase, ADA and AChE no enc?falo de zebrafish e o padr?o de express?o g?nica nos tratamentos que induziram altera??es na atividade enzim?tica nos experimentos ex vivo. A fim de elucidar se o diazepam e o midazolam t?m efeitos diretos nessas enzimas, experimentos in vitro foram realizados. Na concentra??o de 500 &#956;M, o diazepam diminuiu a hidr?lise de ATP (66%) e, nas concentra??es de 10-500 &#956;M, este f?rmaco reduziu a hidr?lise de ADP (40-54%, respectivamente). O midazolam tamb?m diminuiu a hidr?lise do ATP (16-71% para 10-500 &#956;M, respectivamente), ADP (48-73% para 250-500 &#956;M, respectivamente) e a atividade da ecto-ADA (26-27,5% para 10-500 &#956;M, respectivamente). Diazepam e midazolam n?o induziram altera??es significativas sobre a atividade da ecto-5?-nucleotidase nas concentra??es testadas. Com rela??o ? atividade da AChE, o diazepam, 500 &#956;M, promoveu uma diminui??o na hidr?lise de ACh (19%) e o midazolam, nas concentra??es de 50-500 &#956;M, reduziu a atividade da AChE (18-79%, respectivamente). Nos experimentos ex vivo, as exposi??es ao diazepam e midazolam n?o alteraram a atividade enzim?tica das NTPDases em membranas cerebrais de zebrafish. A hidr?lise do AMP diminuiu em animais tratados com 0.5 mg/L e 1 mg/L de midazolam (31.5% e 36.1%, respectivamente) quando comparados com o grupo controle. Entretanto, o diazepam foi incapaz de alterar a atividade da ecto-5 -nucleotidase. Ambos os f?rmacos diminu?ram significativamente a atividade da ecto-ADA, sendo que o diazepam e o midazolam reduziram a hidr?lise da adenosina na concentra??o de 1.25 mg/L (30.85%) e 1 mg/L (32.8%), respectivamente. O diazepam n?o alterou a atividade da ADA citos?lica, no entanto a exposi??o a 0.1 mg/L de midazolam induziu um significativo aumento na atividade dessa enzima (39.9%) quando comparado ao grupo controle. O padr?o de express?o g?nica demonstrou que os n?veis de transcritos do CD73 apresentaram-se reduzidos (41,7%) ap?s o tratamento com 0.5 mg/L de midazolam. Com rela??o a sinaliza??o colin?rgica, diazepam diminuiu a hidr?lise da ACh na concentra??o de 1.25 mg/L (30.7%) quando comparado ao grupo controle. Similarmente, a exposi??o ? concentra??o de 0.5 mg/L de midazolam tamb?m alterou a atividade enzim?tica da AChE, promovendo um aumento na hidr?lise da ACh (36.7%). ? poss?vel sugerir que essas drogas podem induzir um efeito direto na atividade enzim?tica, uma vez que foi observada uma diminui??o na hidr?lise de nucleot?deos e nucleos?deos ap?s a exposi??o in vitro. Al?m disso, as altera??es na hidr?lise do AMP e atividade da ADA e da AChE sugerem uma modula??o dos n?veis extracelulares de adenosina e acetilcolina induzidos pela exposi??o aos f?rmacos benzodiazep?nicos.

Made available in DSpace on 2015-04-14T13:22:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 387813.pdf: 483363 bytes, checksum: 6a6933c6245954ad0a022231ae6d02cd (MD5) Previous issue date: 2007-01-25 / A expectativa de vida da popula??o vem aumentando sensivelmente, trazendo um desafio aos profissionais da ?rea da sa?de no que se refere ao entendimento de sua din?mica, de seus problemas e limita??es. O envelhecimento pressup?e algumas altera??es, dentre elas as que se referem ?s habilidades cognitivas, que podem ser potencializadas pelo uso de subst?ncias psicoativas. Com o objetivo de estudar esta tem?tica foi elaborada esta disserta??o que est? composta por dois artigos, sendo um de revis?o te?rica e um emp?rico. No artigo te?rico foi realizada uma revis?o sistem?tica com o objetivo de investigar as caracter?sticas das publica??es indexadas nos ?ltimos 5 anos que versam sobre o tema habilidades cognitivas, benzodiazep?nicos e idosos. Foram cruzadas as palavras-chave nos sistemas Medline, PsycInfo e LILACS. Os abstracts dos artigos foram classificados a partir das dimens?es de an?lise: sistema de indexa??o, ano de publica??o, idioma original, tipo de delineamento, cruzamento de vari?veis, resultados e conclus?es dos estudos. O tratamento dos dados realizou-se por meio de an?lise das freq??ncias percentuais. Os resultados demonstraram que vem sendo feitos estudos relacionados ao uso de benzodizep?nicos, habilidades cognitivas e idosos, entretanto, poucos chegam a conclus?es definitivas e universais. O segundo artigo, emp?rico, responde ao projeto de pesquisa que deu origem a esta disserta??o, e objetivou comparar as habilidades cognitivas de idosas usu?rias de benzodiazep?nicos e n?o usu?rias desta medica??o. O delineamento foi de um estudo quantitativo e transversal. Os instrumentos utilizados foram: Ficha de Dados Sociodemogr?ficos, Breve Entrevista Internacional de Neuropsiquiatria Modificada, Mini-Exame do Estado Mental, Escala de Depress?o Geri?trica, Span de N?meros, Teste de Flu?ncia Verbal - Categoria Animal, Teste de Evoca??o Seletiva Livre e com Pistas (Buschke). A an?lise dos dados foi realizada atrav?s de procedimentos estat?sticos, via programa SPSS. N?o foram encontradas associa??es significativas em rela??o ? mem?ria, aten??o e linguagem entre os grupos de idosas que usam benzodiazep?nicos e o grupo de idosas que n?o usam esta medica??o

Submitted by Jean Medeiros (jeanletras@uepb.edu.br) on 2016-09-09T14:04:14Z No. of bitstreams: 1 PDF - Thyago da Costa Wanderley.pdf: 1142722 bytes, checksum: 59ab00c2674764fd26b76c4ebc9fe32d (MD5) / Approved for entry into archive by Secta BC (secta.csu.bc@uepb.edu.br) on 2016-09-09T18:53:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 PDF - Thyago da Costa Wanderley.pdf: 1142722 bytes, checksum: 59ab00c2674764fd26b76c4ebc9fe32d (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-09T18:55:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PDF - Thyago da Costa Wanderley.pdf: 1142722 bytes, checksum: 59ab00c2674764fd26b76c4ebc9fe32d (MD5) Previous issue date: 2014-04-08 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Inbreeding is a tradition in populations of northeastern Brazil and is associated with the manifestation of psychiatric disorders such as anxiety disorders, usually treated with benzodiazepines. In this dissertation, two integrative reviews of the literature on use of psychiatric drugs and benzodiazepines in different populations were performed. From these findings and a pilot study, we developed a structured interview schedule to investigate, in a population of 4,543 inhabitants, if there was a higher prevalence of benzodiazepine users in the offspring of consanguineous couples. The users prevalence within the population was estimated to be 4.2%. Within the benzodiazepine users group (n=151), 107 (70.9%) were children of unrelated couples and 44 (29.1%) were consanguineous, whereas in the non-users group (n=251), these values were 177 (70.6%) and 74 (29.4%), respectively; therefore, a significant difference was not observed between the two groups (p=0.94). The users profile was made of women (70.9%), elderly (43.7%) and retired individuals (52.3%). Insomnia (25.8%), "nervousness" (21.9 %) and anxiety (20.5 %) were the main motivations for early usage of these drugs. The majority (97%) of users does not have a clinical diagnosis report and have used such drugs for 8.2 ± 8 years; and a quarter of them did not have an appointment with a physician in the past twelve months. The dependence was observed in 24.5% of the users and 35% of the elderly use these drugs inappropriately, considering the Beers criteria. In the state of Paraíba, it was estimated that R$30 million per year were used to finance the purchase of these drugs; and the users of this medication have not lost their labor capability. / A endogamia é uma tradição mantida em populações do nordeste brasileiro e está associada à manifestação de distúrbios psiquiátricos como os transtornos de ansiedade, usualmente tratados com benzodiazepínicos. Nesta dissertação, foram realizadas duas revisões integrativas da literatura sobre uso de psicofármacos e benzodiazepínicos em diferentes populações. A partir desses achados e de um estudo-piloto, foi desenvolvido um roteiro de entrevista estruturado para investigar, em uma população de 4.543 habitantes, se havia maior prevalência de usuários de benzodiazepínicos na prole de casais consanguíneos. Estimou-se que 4,2% dessa população eram usuários desses medicamentos; sendo que, neste grupo (n=151), 107 (70,9%) eram filhos de casais não consanguíneos e 44 (29,1%) tinham pais aparentados; já no grupo de não usuários (n=251), esses valores foram 177 (70,6%) e 74 (29,4%), respectivamente; não sendo observada, portanto, diferença significativa entre os dois grupos (p=0,94). O perfil dos usuários era de mulheres (70,9%), idosas (43,7%) e aposentadas (52,3%). A insônia (25,8%), o ―nervosismo‖ (21,9%) e ansiedade (20,5%) foram as principais motivações para o início da utilização desses medicamentos. A maioria (97%) dos usuários não possui laudo com diagnóstico clínico e faz uso crônico com média de utilização de 8,2 ± 8 anos; um quarto deles não realizou nenhuma consulta médica nos últimos doze meses. A dependência foi verificada em 24,5% dos usuários e 35% dos idosos fazem uso impróprio desses medicamentos, considerando o critério Beers. Estimou-se que no Estado da Paraíba, anualmente, sejam investidos trinta milhões de reais para financiar a aquisição desses medicamentos; e que o uso desses medicamentos não está relacionado à perda da capacidade laboral.

Se aplican los postulados de la Química Verde a la preparación de compuestos orgánicos de interés agroquímico de la familia de Chalconas, Benzodiazepinas, y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas. En particular se prepararon y caracterizaron una serie de catalizadores heterogéneos. Se estudiaron catalizadores de Wells-Dawson, Preyssler y materiales híbridos a base de sílice funcionalizados con 3-aminopropiltrietoxisilano. Se estudió la reutilización de los mismos. Se optimizaron las condiciones de reacción de modo de obtener altos rendimientos y selectividad.

Nesse trabalho estudamos o impacto do uso de benzodiazepínicos prescritos como co-adjuvantes para o controle de crise nos níveis de ansiedade em pacientes com epilepsia do lobo temporal. Estudo de corte transversal com 99 epilépticos. Avaliamos o nível de ansiedade desses pacientes por meio do Inventário de Ansiedade de Beck (BAI) e da Escala de Ansiedade de Hamilton. Dos 99 pacientes, 15 (15.15%) usavam benzodiazepínico (Clobazam/Clonazepam) e 84 (84.84%) não usavam benzodiazepínico para o controle das crises. Em nossa amostra os pacientes que usavam benzodiazepínico eram mais jovens e iniciaram com as crises mais cedo. Além disso, o uso de benzodiazepínico foi mais comum em pacientes com epilepsia refratária (OR=5.6; 95% CI; 1.97-11.06; p=0.047). Esses dados demonstram que o benzodiazepínico foi utilizado para controle de crise em pacientes com epilepsia refratária do lobo temporal. Nesse estudo observamos que ser mulher, ter transtorno de ansiedade ou de humor detectado pela entrevista clínica estruturada para desordens do eixo I do DSM-IVTR (SCID) está associado com altos níveis de ansiedade tanto na escala de BAI quanto na de Hamiltom. No BAI foi detectado altos níveis de ansiedade em pacientes com crises não controladas (OR=4.67; 95% CI 1.97-11.06; p<0.001). Na escala de ansiedade de Hamiltom encontramos altos níveis de ansiedade em pacientes com história familiar psiquiátrica. Não houve diferença estatisticamente significante nos níveis de ansiedade de pacientes que usavam e que não usavam benzodiazepínico cronicamente para o controle da epilepsia, diferente do que esperávamos. É plausível que o uso crônico de benzodiazepínicos possa induzir tolerância ao efeito ansiolítico desses fármacos em epilepsia. Estudos adicionais são necessários para definir melhores estratégias para o tratamento de transtornos de ansiedade em epilepsia. / In this study we evaluate the anxiety levels in patients with temporal lobe epilepsy whether using or not a benzodiazepine for seizure control. We performed a cross-sectional study with 99 patients diagnosed with temporal lobe epilepsy that whether were using or not a benzodiazepine (clobazam or clonazepam) for seizure control. We evaluated the anxiety level of patients using as tools the Beck Anxiety Inventory (BAI) and the Hamilton Anxiety Scale (HAMA). Of the 99 patients, 15 (15.15%) used a benzodiazepine (Clobazam/Clonazepam) and 84 (84.84%) did not use a benzodiazepine for seizure control. In our sample, patients using a benzodiazepine were younger and had seizures early in life. Additionally, the use of a benzodiazepine was more frequent in patients with refractory epilepsy (OR =5.6, 95% CI 1.97-11.06; p=0.047). These data demonstrate the a benzodiazepine was utilized for seizure control in patients with temporal lobe refractory epilepsy. We identified that female sex patients with anxiety disorder or mood disorders detected by SCID demonstrate high anxiety levels measured both with BAI as well as with HAMA. High anxiety levels were detected with the use of BAI in patients with uncontrolled seizures (OR=4.67; 95% CI 1.97-11.06; p<0.001). With the use of Hamiltom we identified high anxiety levels in patients with a positive psychiatric family history. There was no statically significant difference in anxiety levels among patients utilizing or not not a benzodiazepine for seizure control, differently from what we expected. It is plausible that chronic use of benzodiazepines can induce tolerance to the anxiolytic effect of these drugs in epilepsy. Additional studies are needed to define better strategies for treatment of anxiety disorders in epilepsy.

Nesse trabalho estudamos o impacto do uso de benzodiazepínicos prescritos como co-adjuvantes para o controle de crise nos níveis de ansiedade em pacientes com epilepsia do lobo temporal. Estudo de corte transversal com 99 epilépticos. Avaliamos o nível de ansiedade desses pacientes por meio do Inventário de Ansiedade de Beck (BAI) e da Escala de Ansiedade de Hamilton. Dos 99 pacientes, 15 (15.15%) usavam benzodiazepínico (Clobazam/Clonazepam) e 84 (84.84%) não usavam benzodiazepínico para o controle das crises. Em nossa amostra os pacientes que usavam benzodiazepínico eram mais jovens e iniciaram com as crises mais cedo. Além disso, o uso de benzodiazepínico foi mais comum em pacientes com epilepsia refratária (OR=5.6; 95% CI; 1.97-11.06; p=0.047). Esses dados demonstram que o benzodiazepínico foi utilizado para controle de crise em pacientes com epilepsia refratária do lobo temporal. Nesse estudo observamos que ser mulher, ter transtorno de ansiedade ou de humor detectado pela entrevista clínica estruturada para desordens do eixo I do DSM-IVTR (SCID) está associado com altos níveis de ansiedade tanto na escala de BAI quanto na de Hamiltom. No BAI foi detectado altos níveis de ansiedade em pacientes com crises não controladas (OR=4.67; 95% CI 1.97-11.06; p<0.001). Na escala de ansiedade de Hamiltom encontramos altos níveis de ansiedade em pacientes com história familiar psiquiátrica. Não houve diferença estatisticamente significante nos níveis de ansiedade de pacientes que usavam e que não usavam benzodiazepínico cronicamente para o controle da epilepsia, diferente do que esperávamos. É plausível que o uso crônico de benzodiazepínicos possa induzir tolerância ao efeito ansiolítico desses fármacos em epilepsia. Estudos adicionais são necessários para definir melhores estratégias para o tratamento de transtornos de ansiedade em epilepsia. / In this study we evaluate the anxiety levels in patients with temporal lobe epilepsy whether using or not a benzodiazepine for seizure control. We performed a cross-sectional study with 99 patients diagnosed with temporal lobe epilepsy that whether were using or not a benzodiazepine (clobazam or clonazepam) for seizure control. We evaluated the anxiety level of patients using as tools the Beck Anxiety Inventory (BAI) and the Hamilton Anxiety Scale (HAMA). Of the 99 patients, 15 (15.15%) used a benzodiazepine (Clobazam/Clonazepam) and 84 (84.84%) did not use a benzodiazepine for seizure control. In our sample, patients using a benzodiazepine were younger and had seizures early in life. Additionally, the use of a benzodiazepine was more frequent in patients with refractory epilepsy (OR =5.6, 95% CI 1.97-11.06; p=0.047). These data demonstrate the a benzodiazepine was utilized for seizure control in patients with temporal lobe refractory epilepsy. We identified that female sex patients with anxiety disorder or mood disorders detected by SCID demonstrate high anxiety levels measured both with BAI as well as with HAMA. High anxiety levels were detected with the use of BAI in patients with uncontrolled seizures (OR=4.67; 95% CI 1.97-11.06; p<0.001). With the use of Hamiltom we identified high anxiety levels in patients with a positive psychiatric family history. There was no statically significant difference in anxiety levels among patients utilizing or not not a benzodiazepine for seizure control, differently from what we expected. It is plausible that chronic use of benzodiazepines can induce tolerance to the anxiolytic effect of these drugs in epilepsy. Additional studies are needed to define better strategies for treatment of anxiety disorders in epilepsy.

Nesse trabalho estudamos o impacto do uso de benzodiazepínicos prescritos como co-adjuvantes para o controle de crise nos níveis de ansiedade em pacientes com epilepsia do lobo temporal. Estudo de corte transversal com 99 epilépticos. Avaliamos o nível de ansiedade desses pacientes por meio do Inventário de Ansiedade de Beck (BAI) e da Escala de Ansiedade de Hamilton. Dos 99 pacientes, 15 (15.15%) usavam benzodiazepínico (Clobazam/Clonazepam) e 84 (84.84%) não usavam benzodiazepínico para o controle das crises. Em nossa amostra os pacientes que usavam benzodiazepínico eram mais jovens e iniciaram com as crises mais cedo. Além disso, o uso de benzodiazepínico foi mais comum em pacientes com epilepsia refratária (OR=5.6; 95% CI; 1.97-11.06; p=0.047). Esses dados demonstram que o benzodiazepínico foi utilizado para controle de crise em pacientes com epilepsia refratária do lobo temporal. Nesse estudo observamos que ser mulher, ter transtorno de ansiedade ou de humor detectado pela entrevista clínica estruturada para desordens do eixo I do DSM-IVTR (SCID) está associado com altos níveis de ansiedade tanto na escala de BAI quanto na de Hamiltom. No BAI foi detectado altos níveis de ansiedade em pacientes com crises não controladas (OR=4.67; 95% CI 1.97-11.06; p<0.001). Na escala de ansiedade de Hamiltom encontramos altos níveis de ansiedade em pacientes com história familiar psiquiátrica. Não houve diferença estatisticamente significante nos níveis de ansiedade de pacientes que usavam e que não usavam benzodiazepínico cronicamente para o controle da epilepsia, diferente do que esperávamos. É plausível que o uso crônico de benzodiazepínicos possa induzir tolerância ao efeito ansiolítico desses fármacos em epilepsia. Estudos adicionais são necessários para definir melhores estratégias para o tratamento de transtornos de ansiedade em epilepsia. / In this study we evaluate the anxiety levels in patients with temporal lobe epilepsy whether using or not a benzodiazepine for seizure control. We performed a cross-sectional study with 99 patients diagnosed with temporal lobe epilepsy that whether were using or not a benzodiazepine (clobazam or clonazepam) for seizure control. We evaluated the anxiety level of patients using as tools the Beck Anxiety Inventory (BAI) and the Hamilton Anxiety Scale (HAMA). Of the 99 patients, 15 (15.15%) used a benzodiazepine (Clobazam/Clonazepam) and 84 (84.84%) did not use a benzodiazepine for seizure control. In our sample, patients using a benzodiazepine were younger and had seizures early in life. Additionally, the use of a benzodiazepine was more frequent in patients with refractory epilepsy (OR =5.6, 95% CI 1.97-11.06; p=0.047). These data demonstrate the a benzodiazepine was utilized for seizure control in patients with temporal lobe refractory epilepsy. We identified that female sex patients with anxiety disorder or mood disorders detected by SCID demonstrate high anxiety levels measured both with BAI as well as with HAMA. High anxiety levels were detected with the use of BAI in patients with uncontrolled seizures (OR=4.67; 95% CI 1.97-11.06; p<0.001). With the use of Hamiltom we identified high anxiety levels in patients with a positive psychiatric family history. There was no statically significant difference in anxiety levels among patients utilizing or not not a benzodiazepine for seizure control, differently from what we expected. It is plausible that chronic use of benzodiazepines can induce tolerance to the anxiolytic effect of these drugs in epilepsy. Additional studies are needed to define better strategies for treatment of anxiety disorders in epilepsy.

Orientadores: Maria Cristina Volpato, Francisco Carlos Groppo / Dissertação (mestrado profissional) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-11T23:02:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gamba_CarlaGoncalves_M.pdf: 490335 bytes, checksum: a284d83f154dafb6d75ba007f7de4dda (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: A importância do controle da ansiedade está bem estabelecida na literatura, porém há poucas publicações a respeito de sua aplicação em serviço público de saúde. Assim, o objetivo deste trabalho foi comparar dois protocolos farmacológicos de controle da ansiedade em um serviço de atendimento odontológico público. Dentre os usuários do serviço odontológico da rede SUS do município de Vassouras, RJ, que apresentavam necessidade de tratamento odontológico, foram selecionados 103 voluntários com necessidades especiais ¿ PNE, ou doença crônica não transmissível - DCNT, classificados como ASA II, os quais foram submetidos a exodontia de dentes superiores, em estudo randomizado cruzado, sob 3 condições: 1. Midazolam (foram sedados 30 minutos antes do atendimento com 7,5mg de midazolam por via oral), 2. N2O/O2 (foram sedados com a mistura óxido nitroso/oxigênio durante atendimento), e 3. Sem sedação (foram atendidos sem sedação farmacológica). Foram avaliados os seguintes parâmetros: pré-operatório: grau de ansiedade; pré, trans e pós-operatório: pressões arteriais sistólica e diastólica, freqüências cardíaca e respiratória e saturação de oxigênio; pós-operatório: grau de controle de dor e a percepção sobre a ansiedade do paciente pelo cirurgião-dentista que realizou o procedimento odontológico e pelo voluntário. Também foram avaliados o volume de anestésico utilizado, o custo e o tempo dispendido no atendimento e a preferência do cirurgião-dentista e do voluntário com relação às sessões. De acordo com a variável estudada foram aplicados os testes Qui-Quadrado, Friedman, Mann-Whitney e Kruskal-Wallis (a = 0,05). Foram observados emprego de menor volume de solução anestésica e menores valores para as pressões arteriais sistólica e diastólica, freqüências cardíaca e respiratória nas sessões com sedação farmacológica (p<0,05). Os voluntários apresentaram menor (p<0,0001) ansiedade (auto-relato e relato pelo dentista) nas sessões com sedação. A maioria dos dentistas (88%) e dos voluntários (75%) preferiu a sedação com N2O/O2. O tempo de atendimento foi menor (p<0,05) na sessão com midazolam, sem diferença entre as demais (p>0,05). O custo da sedação é menor com uso de midazolam. Conclui-se que ambos os protocolos de sedação farmacológica foram eficazes em reduzir a ansiedade dos voluntários e promoveram atendimento com melhor controle dos parâmetros cardiocirculatórios. A sedação com midazolam pode ser mais vantajosa em serviço público, nas Unidades Básicas de Saúde (atendimento de baixa complexidade), considerando-se o menor tempo dispendido no atendimento e menor custo operacional, enquanto que a via inalatória poderia ser utilizada nos Centros de Especialidades Odontológicas para atendimento de média complexidade. Devido a importância do controle de ansiedade em pacientes com necessidades especiais, as Coordenações de Saúde Bucal deveriam optar pela capacitação de toda a rede para o uso de protocolos de controle da ansiedade. / Abstract: The importance of anxiety control is well established in the literature, but little is published about its application in public health facilities. The aim of this study was to compare two pharmacologic anxiety control protocols in a public health facility. Hundred and three ASA II subjects (controlled chronic diseases and patients with special needs) from the public dental service of Vassouras, RJ, were submitted to maxillary tooth extraction under the following conditions: 1. Midazolam (sedated with 7.5mg midazolam p.o. 30 min before dental treatment), 2. N2O/O2 (sedated with nitrous oxide/oxygen during dental treatment), and 3. (treated without pharmacologic sedation). The systolic and diastolic blood pressures, respiratory and heart rates and oxygen saturation were evaluated before, during and after dental treatment. The anxiety level was evaluated before each treatment; the perceptions about the dental treatment (anxiety and pain control) by the subject and the dentist who performed the treatment were evaluated at the end of each dental treatment. The volume of local anesthetic, cost and time for the procedures in each session were also evaluated. The subjects and dentists were asked what was the preferred session. The results were submitted to Chi-square, Friedman, Mann-Whitney and Kruskal-Wallis according to the parameter studied (a = 0.05). Less anesthetic volumes and lower values of systolic and diastolic pressures, and respiratory and heart rates were observed in the sessions with pharmacologic sedation (p<0.05). The volunteers presented lower (p<0.0001) anxiety levels (self evaluation and evaluation by dentist) in the sessions with pharmacologic sedation. The N2O/O2 sedation was preferred by most of the dentists (88%) and volunteers (75%). Less time (p<0.05) was expended in the midazolam session with no difference between the two other sessions (p>0.05). The cost of midazolam sedation was lower than that of N2O/O2 sedation. Both pharmacologic sedation protocols were able to reduce the anxiety of the volunteers with a better control of the cardiovascular parameters during the sessions than the observed in the session without pharmacologic sedation. Due to the lower cost and less treatment time offered by midazolam sedation this can be advantageous in public health service. The inhalation sedation with N2O/O2 could be used in public health facilities for medium complexity dental treatment. Public health dental professional should be qualified to offer anxiety control especially to medically compromised patients. / Mestrado / Odontologia em Saude Coletiva / Mestre em Odontologia em Saúde Coletiva

Los receptores GABA_A son canales iónicos activados por ligandos y funcionan como los principales mediadores de la inhibición en el sistema nervioso central de mamíferos. Están formados por cinco subunidades formando un poro central conductor de iones. Cada combinación de subunidades presenta una función y localización determinada, de las cuales el subtipo α1ß2γ2 es el más abundante en el ser humano. Los receptores GABA_A intervienen en una miríada de procesos neurológicos y su desregulación genera las denominadas canalopatías. Por lo cual, el estudio de estos sistemas es indispensable para el desarrollo de fármacos y de tratamientos para mejorar la calidad de vida. En este trabajo de tesis se propone el estudio in silico del receptor GABA_A α1ß2γ2 mediante el empleo de técnicas de bioinformática y biofísica computacional, que incluyen simulaciones de docking molecular, dinámica molecular y técnicas de muestreo avanzado. Se desarrolló un modelo por homología del receptor empleando el receptor GABA_A homopent mero de subunidades ß3. El modelo fue validado a través de un cuidadoso análisis de su estereoquímica y su estabilidad mediante simulaciones de dinámica molecular. A continuación, se realizó un exhaustivo análisis de la unión de compuestos a dos sitios de unión en el dominio extracelular del modelo: el sitio ortostérico (donde se unen los ligandos que actúan directamente sobre la activación del canal) y el sitio de unión de gran afinidad de las benzodiazepinas (moduladores alostéricos). Los modos de unión encontrados fueron contrastados con información experimental disponible y se halló muy buena concordancia. El trabajo finalizó con el primer estudio computacional sobre la interacción putativa entre este receptor y la proteína DBI y fragmentos peptídicos derivados de su digestión. Este análisis permitió elaborar, por primera vez, una hipótesis respecto a los residuos involucrados en la interacción. / GABA_A receptors are pentameric ligand-gated ion channels which act as the main mediators of inhibitory signalling in the central nervous system of mammals. They are formed by five subunits arranged around a central ion-conducting pore. Each combination of subunits has a specific function and localization, the α1ß2γ2 subtype being the most abundant in homo sapiens. These receptors intervene in a myriad of neurological processes and their disregulation cause several channelopathies. Although they are very complex systems, their study is fundamental for the development of new drugs and therapies aimed at improving life quality. In this thesis we performed an in silico study of the α1ß2γ2 GABA_A receptor through the use of bioinformatics and computational biophysics tools, which include molecular docking, molecular dynamics and enhanced sampling techniques. A homology model was developed using the structure of the GABAA_A ß3 homopentamer. The model was validated through a thorough analysis of its stereochemistry and its stability was evaluated from molecular dynamics simulations. Moreover, an exhaustive evaluation of the binding modes of ligands to two extracellular sites was performed: the orthosteric site (ligands which act directly on the activation of the channel) and the high affinity binding site for benzodiazepines (allosteric modulators). The comparison of the binding modes to available experimental information showed great agreement. Finally, a computational study was carried out for the first time regarding the putative interaction of this receptor with DBI and its peptide fragments. This study allowed the formulation of the first hypotheses regarding the aminoacids involved in the interaction.