SOUZA, R. M. \\Estatstica em Bioequivaência: Garantia na qualidade do medicamento generico\". 2008. 42 f Dissertação (Mestrado em Saude na Comunidade) Faculdade de Medicina de Ribeir~ao Preto - USP Como alternativa aos medicamentos de uso humano de grande circulação no mercado brasileiro foram regulamentados os medicamentos genericos, conforme a Lei dos genericos no 9787/99, que evidenciaram os estudos de bioequivalência e biodisponibilidade no Brasil com o objetivo de avaliar a bioequivalência das formulações genericas, tomando-se como referências os medicamentos ja existentes no mercado e com eficacia comprovada. Duas formulações de um mesmo medicamento são consideradas bioequivalentes se suas biodisponibilidades não apresentam evidências de diferenças signicativas segundo limites clinicamente especificados, denominados limites de bioequivalência. Os estudos de bioequivalência são realizados mediante a administração de duas formulações, sendo que uma esta em teste e a outra e a referência, em um numero de voluntários previamente denidos, usando-se um planejamento experimental, na maioria das vêzes do tipo crossover. Apos a retirada de sucessivas amostras sanguíneas ou urinárias em tempos pre-determinados, estudam-se alguns parâmetros farmacocinéticos como area sob a curva de concentrac~ao, concentrac~ao maxima do farmaco e tempo em que a concentração ao maxima ocorre. Esta dissertação de mestrado introduz alguns conceitos basicos de bioequivalênncia para, logo em seguida, apresentar analises Bayesianas para medidas de bioequivalência tanto univariada como multivariada assumindo a distribuição ao normal multivariada para os dados e também a distribuição de Student multivariada. Uma aplicação a de exemplicar o que foi introduzido e apresentada e, para o conjunto de dados em estudo têm, por meio de criterios de seleção ao de modelos, evidências favoraveis a escolha dos modelos multivariados para a condução deste estudo de bioequivalência media. / SOUZA, R. M. \\Statistics on Bioequivalence: Guarantee in quality of generic drug\". 2008. 42 s Dissertation (Master Degree) Faculdade de Medicina de Ribeir~ao Preto - USP As an alternative to medicines for human use of great movement in Brazil, the use of generic medicines were regulated, according to the law of the generic no 9787/99, which establish the studies of bioavailability and bioequivalence in Brazil in order to evaluate bioequivalence of generic formulations, considering as reference existing medicinal products, with proved ecacy. Two formulations of the same drug are considered bioequivalents if your bioavailability do not present evidence of signicant dierences according to clinically specied limits known as bioequivalence limits. Bioequivalence studies are carried out by the administration of two formulations (one is in test and the other one is the reference) in a pre-dened number of volunteers using an experimental plan that is often the crossover one. After the withdrawn of successive blood or urinary samples in predetermined intervals, some pharmacokinetic parameters were studied, such as area under concentration curve, maximum concentration of drug and time that the maximum concentration occurs. This dissertation introduces some basic concepts of bioequivalence and following that, it is presented Bayesian analysis for both as univariate and as multivariate bioequivalence measures assuming the multivariate normal distribution for the data and also the distribution of multivariate t student distribution. An application in order to illustrate what was introduced is presented in this work, and by using means of selection criteria of models, it was observed that for all data on study, there were evidences that lead to choose the multivariates models in order to conduct this study of average bioequivalence.

Randomized clinical trials (RCTs) are considered to be the "gold standard" in order to demonstrate a causal relationship between a treatment and an outcome because complete randomization ensures that the only difference between the two units being compared is the treatment. The intention-to-treat (ITT) comparison has long been regarded as the preferred analytic approach for RCTs. However, if there exists an “intermediate” variable between the treatment and outcome, and the analysis conditions on this intermediate, randomization will break down, and the ITT approach does not account properly for the intermediate. In this dissertation, we explore the principal stratification approach for dealing with intermediate variables, illustrate its applications in two different clinical trial settings, and extend the existing analytic approaches with respect to specific challenges in these settings. The first part of our work focuses on clinical endpoint bioequivalence (BE) studies with noncompliance and missing data. In clinical endpoint BE studies, the primary analysis for assessing equivalence between a generic and an innovator product is usually based on the observed per-protocol (PP) population (usually completers and compliers). The FDA Missing Data Working Group recently recommended using “causal estimands of primary interest.” This PP analysis, however, is not generally causal because the observed PP is post-treatment, and conditioning on it may introduce selection bias. To date, no causal estimand has been proposed for equivalence assessment. We propose co-primary causal estimands to test equivalence by applying the principal stratification approach. We discuss and verify by simulation the causal assumptions under which the current PP estimator is unbiased for the primary principal stratum causal estimand – the "Survivor Average Causal Effect" (SACE). We also propose tipping point sensitivity analysis methods to assess the robustness of the current PP estimator from the SACE estimand when these causal assumptions are not met. Data from a clinical endpoint BE study is used to illustrate the proposed co-primary causal estimands and sensitivity analysis methods. Our work introduces a causal framework for equivalence assessment in clinical endpoint BE studies with noncompliance and missing data. The second part of this dissertation targets the use of principal stratification analysis approaches in a pragmatic randomized clinical trial -- the Patient Activation after DXA Result Notification (PAADRN) study. PAADRN is a multi-center, pragmatic randomized clinical trial that was designed to improve bone health. Participants were randomly assigned to either intervention group with usual care augmented by a tailored patient-activation Dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) results letter accompanied by an educational brochure, or control group with usual care only. The primary analyses followed the standard ITT principle, which provided a valid estimate for the intervention assignment. However, findings might underestimate the effect of intervention because PAADRN might not have an effect if the patient did not read, remember and act on the letter. We apply principal stratification to evaluate the effectiveness of PAADRN for subgroups, defined by patient's recall of having received a DXA result letter, which is an intermediate outcome that's post-treatment. We perform simulation studies to compare the principal score weighting methods with the instrumental variable (IV) methods. We examine principal strata causal effects on three outcome measures regarding pharmacological treatment and bone health behaviors. Finally, we conduct sensitivity analyses to assess the effect of potential violations of relevant causal assumptions. Our work is an important addition to the primary findings based on ITT. It provides a profound understanding of why the PAADRN intervention does (or does not) work for patients with different letter recall statuses, and sheds light on the improvement of the intervention.

Orientador: Jose Luiz Donato / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-10T07:16:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pioto_LigiaRodrigues_D.pdf: 680751 bytes, checksum: 6d472989ce55c9ad510ce3f7fffb6630 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Foi desenvolvido um métdo rápido, sensível e específico para determinação de metotrexato em plasma sanguíneo humano por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massas em série usando folinato de cálcio como padrão interno. O metotrexato foi extraído do plasma humano, utilizando-se precipitação de proteínas plasmáticas com acetonitrila como eluente.O método tem uma corrida cromatográfica de 3,5 minutos usando uma coluna analítica C18 (4,6 mm x 75 mm d.i, 3.5 µm tamanho das partículas) e a curva de calibração foi linear de 10 a 300 ng.mL-1.A recuperação do método de extração foi, em média, de 76,5% e o limite de quantificação para o metotrexato foi de 10 ng.mL-1 / Abstract: A rapid, sensitive and specific method was developed for the determination and quantitation of methotrexate, in human blood plasma by liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry using calcium folinate as internal standard. Methotrexate was extracted from 0,2 mL human plasma by protein precipitation procedure using acetonitrile as eluent. The method included a chromatographic run of 3,5 minutes using a C18 analytical column (4,6 mm x 75 mm i.d., 3.5 µm particle size) and the linear calibration curve over the range from 10 to 300 ng mL-1. Recoveries were greater than 76.5% and the limit of uantitation of methotrexate was 10 ng mL-1 / Doutorado / Mestre em Farmacologia

Orientador: Gilberto de Nucci / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-14T20:52:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_RenatoMedeiros_M.pdf: 5432076 bytes, checksum: abb10d1ceb928cd0c634eae336f2d154 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Esta dissertação irá focar na avaliação da bioequivalência de duas formulações do Losartan Potássico (50mg) comprimidos de liberação imediata (Losartan do Laboratório Cristália Ltda, Brasil, como formulação teste e Cozaar® da Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Brasil como formulação referência). A bioequivalência foi conduzida usando um estudo aberto, randomizado, cruzado de duas fases com um intervalo de washout de 1 semana. Foram utilizados 25 voluntários de ambos os sexos. As amostras de plasma foram obtidas sobre um período de 24 horas. As concentrações plasmáticas do Losartan e seu metabolito ativo Losartan Ácido foram determinadas por cromatografia líquida de fase reversa acoplada à espectrometria de massa (LC-MS-MS), com modo de ionização electrospray negativo usando o monitoramento de múltiplas reações (MRM). Das curvas de concentração plasmática versus o tempo para Losartan e Losartan Ácido, os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram obtidos: AUClast, AUCo-inf e Cmax. Resultados: A média geométrica e o respectivo intervalo de confiança de 90% Losartan / Cozaar® para o Losartan foram: 92,9% (82,2 - 105,0%) para Cmax,, 99,0% (92,5 -105,9%) para AUClast, e 99,1% (92,7 - 105,8%) para AUC0-M,. Alem disso, a média geométrica e a respectivo intervalo de confiança de 90% Losartan / Cozaar® para o Losartan Ácido foram: 98,5% (91,5 - 106,0%) para Cmax, 97,9% (93,3 - 102,7%) para AUClast, e 98,1% (93,5 - 102,9%) para AUC0-M Utilizando um IC de 90% para AUClast, AUC0-M e Cmax dentro do intervalo de 80125% proposto pelo FDA (USA). As duas formulações foram bioequivalentes para a taxa e velocidade de absorção, para o medicamento Losartan 50 mg comprimidos de liberação imediata. Além disso, não foi apresentada nenhuma diferença significante entre a determinação de bioequivalência entre o Losartan e o Losartan Ácido, portanto, futuras bioequivalências, deste medicamento, poderão ser realizadas apenas para o Losartan, sendo assim mais discriminatório / Abstract: This dissertation focus in the evaluation of the bioavailability of two formulations of potassium losartan immediate release tablet 50mg (Losartan from Laboratórios Cristália Ltd., Brazil, as a test formulation and Cozaar® from Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltd., Brazil as a reference formulation). The bioequivalence study was conducted using an open, randomized, in a two-period crossover design and a one week washout period. Plasma samples were obtained over a 24hour interval. The concentrations of losartan and its active metabolite losartan acid were analyzed by combined reversed phase liquid chromatography and tandem mass spectrometry (LC-MS-MS) with negative ion electrospray ionization using a selected ion monitoring method. From the losartan and losartan acid plasma concentrations vs. time curves the following pharmacokinetic parameters were obtained: AUClast, AUC0-inf and Cmax. Results: the geometric mean and respective 90% confidence interval (CI) of Losartan / Cozaar® losartan percent ratios were 92.9% (82.2 - 105.0%) for Cmax, 99.0 (92.5 - 105.9%) for AUClast, and 99.1% (92.7 - 105.8%) for AUC0-M. Furthermore, the geometric mean and respective 90% confidence interval (CI) of Losartan / Cozaar® losartan acid percent ratios were 98.5% (91.5 - 106.0%) for Cmax, 97.9 (93.3 - 102.7%) for AUClast, and 98.1% (93.6 -102.9%) for AUC0 -inf. Since the 90% CI for Cmax, AUClast and AUC0-M were within the 80-125% interval proposed by the US-Food and Drug Administration. It was concluded that the potassium losartan immediate release 50 mg tablet was bioequivalent to the Cozaar® immediate release 50 mg tablet, according to both the rate and extent of absorption. Since there were no significant differences in the bioequivalence assessed by either losartan or losartan acid, future bioequivalence studies on losartan may be performed by quantifying losartan alone as the parent compound is more discriminative / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientador: Gilberto de Nucci / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-15T13:17:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sverdloff_CarlosEduardo_M.pdf: 4673925 bytes, checksum: f893198475aafb4eeacafebdb4936962 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Introdução: Com base em evidências de estudos mostrando que em cerca de 2/3 dos casos de hipertensão a monoterapia não é suficiente para atingir as reduções pressóricos previstas, e diante da necessidade de controle mais rigoroso dos níveis pressóricos, há clara tendência atual para a introdução precoce de terapêutica combinada de anti-hipertensivos como primeira medida farmacológica. Tais associações de anti-hipertensivos podem ser feitas por meio de fármacos em separado ou por associações em doses fixas. Entre as associações eficazes conhecidas tem-se o caso de inibidores de enzima conversora de angiotensina e bloqueadores dos canais de cácio; um exemplo desta associação é a de amlodipina e enalapril. Objetivo: O presente estudo analisa a farmacocinéica comparativa de um produto contendo Amlodipina e outro contendo enalapril com um produto contendo a combinação dos dois princípios ativos. O produto testado foi Sinergen® (5mg/20mg) dos Laboratórios Biosintética Ltda. O produto referência para o Amlodipina foi o Norvasc®, comprimido de 5 mg, produzido pelo Laboratório Pfizer Ltda e o produto referência para o Enalapril foi o Renitec®, comprimido de 20 mg, produzido pela Merck Sharp Dohme. Materiais e métodos: 36 voluntários saudáveis de ambos os sexos foram internados em três oportunidades, nas quais receberam a associação de amlodipina e enalapril, amlodipina individualmente e enalapril individualmente. Coletas a intervalos regulares foram durante 144 horas para amlodipina e durante 24 horas para enlapril. As concentrações de Amilodipina, Enalapril e Enalaprilato foram medidas através de método analítico apropriado e validado por espectrofotometria de massas (LC-MS MS). A análise estatística dos resultados foi realizada mediante ANOVA. Resultados: As razões teste/referência das formulações para os parâmetros Cmax e ASC em estudo estiveram dentro do intervalo de 80-125%. Conclusão: Após análise estatística correspondente por ANOVA, chegou-se à conclusão que a formulação teste Sinergen é bioequivalente no que diz respeito às formulações referência Renitec (Enalapril) e Novarsec (amlodipina), já que todas as relações T/R para Cmax, AUC 0-inf e AUC 0-last das formulações estavam compreendidas no intervalo 80%-125%, determinado por ANVISA como condição de bioequivalência / Abstract: Introduction: Based on evidence of studies showing that in 2/3 of the cases of hypertension monotherapy is not enough to reach pressure reduction and facing the necessity of a more rigorous control, there is a clear current trend to the early introduction of a combined therapy of anti-hypertensive drugs as first pharmacological measure. These associations of anti-hypertensives can be made through separate products or through associations in fixed doses. Among the known efficient associations there is the case of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and calcium channels blockers; an example of these associations is the one of amlodipine and enalapril. Objective: This study analyses the comparative pharmacokinetics of a product containing amlodipine, a second one containing enalapril against a product containing the two active principles. The product test, Sinergenè (5mg/20mg) was manufactured by Laborat?ios Biosint?ica Ltda. The reference product for Amlodipina was Norvascè, 5 mg tablet, manufactured by Laborat?io Pfizer Ltda and the reference product for Enalapril was Renitecè, 20 mg tablet, manufactured by Merck Sharp Dohme. Materials and methods: 36 healthy volunteers of both genders were confined in three periods during which they received the association of amlodipina and enalapril, amlodipine individually and enalapril individually. Collects at regular intervals during 144 hours for amlodipine and 24 hours for enalapril were measured through a proper validated analytical method. The plasmatic concentrations of Amlodipine, Enalapril and enalaprilate were measured by a proper validated analytical method of mass spectrometry (LC-MS-MS). The statistical analysis was performed by ANOVA. Results: The relation of test and reference of the formulations for the parameters Cmax and AUC were within 80-125%. Conclusion: After statistical analysis by ANOVA, we reached the conclusion that the test formulation, Sinergen, is bioequivalent to the reference formulations Renitec (Enalapril) and Novarsec (amlodipina), since all the T/R relations for Cmax, AUC 0-inf and AUC 0-last of the formulations were within 80%-125% interval determined by ANVISA as condition of bioequivalence / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / The inexistence of medicines that act only in one target cell leads to a possible interaction at others cell structures which are not related to their therapeutic action, coming to the appearance of adverse drug reactions (ADR). The Pharmacovigillance System may lead to a better ADR analysis at a health or research institution, making itself essential for adverse events (AE) registering throughout clinical trials and more efficient investigation and notification afterwards. With the objective of evaluation of AE registered during bioequivalence trials, it was done a retrospective analysis of the voluntaries profiles from these trials in the period of 2000 to 2003. It was evaluated the frequency and the incidence of the events observed from the main pharmacological groups involved in the trials. For the two events more frequent from each pharmacological group, it was evaluated their causuality registered according to the present information found at the scientific literature. A total of 625 AE were analyzed with a mean value of 156 events per year, an incidence of 55,8% of AE per trial and a frequency of 13,89%. To make a standard causuality classification, it was proposed a specific classificatory model for bioequivalence trials. Therefore, the implementation of a standard method for AE causuality classification is essential for a better interpretation and safer notification of ADR. / A inexistÃncia de medicamentos que atuem exclusivamente em um Ãnico alvo celular permite a possÃvel interaÃÃo com outras estruturas que nÃo estÃo relacionadas com sua aÃÃo terapÃutica, vindo a gerar reaÃÃes adversas a medicamentos (RAM). O sistema da FarmacovigilÃncia viabiliza uma melhor anÃlise de RAM em uma instituiÃÃo de saÃde ou de pesquisa necessita, tornando-se fundamental para o registro de eventos adversos durante estudos clÃnicos, posterior investigaÃÃo e notificaÃÃo dos mesmos. Com o objetivo de avaliar os registros de eventos adversos de ensaios clÃnicos de bioequivalÃncia, realizou-se uma anÃlise retrospectiva dos prontuÃrios de voluntÃrios desses ensaios no perÃodo de 2000 a 2003. Foram avaliadas a freqÃÃncia e a incidÃncia dos eventos observados dos principais grupos farmacolÃgicos envolvidos nos ensaios. Para os dois eventos mais freqÃentes de cada grupo farmacolÃgico, avaliou-se sua causalidade registrada no estudo com as informaÃÃes presentes na literatura cientÃfica. Um total de 625 eventos adversos foram analisados, com uma mÃdia de 156 eventos por ano, incidÃncia de 55,8% de eventos adversos por ensaio e freqÃÃncia de 13,89%. Para a padronizaÃÃo da classificaÃÃo de causalidade, propÃs-se um modelo classificatÃrio especÃfico para ensaios de bioequivalÃncia Faz-se, entÃo, viÃvel a implementaÃÃo de um mÃtodo padronizado de classificaÃÃo de causalidade de eventos adversos para uma melhor interpretaÃÃo e notificaÃÃo segura de reaÃÃes adversas.

O metronidazol é usado no tratamento de infecções causadas por protozoários e naquelas causadas por microrganismos anaeróbicos, no tratamento das formas intestinais e extra-intestinais de amebíase, em tricomoníase e em infecções bacterianas aeróbicas graves. Após administração oral, a absorção é rápida e completa sendo amplamente distribuído, atinge concentração plasmática máxima em 1-2 horas. A meia-vida de eliminação do metronidazol é de 6-12 horas. O objetivo deste trabalho foi avaliar a equivalência terapêutica por meio da bioequivalêmcia entre duas formulações de comprimidos revestidos contendo metronidazol, produzidos por dois fabricantes distintos, permitindo assim a intercambiabilidade entre as formulações. O ensaio de bioequivalência entre o produto teste (FUNED metronidazol) e o produto referência (Flagyl® - Aventis Pharma Ltda.) foi do tipo randomizado, cruzado e aberto. O medicamento foi administrado em dose única de 250 mg de metronidazol aos 24 voluntários sadios. Amostras de sangue foram coletadas até 48 horas após a administração e analisadas por método, desenvolvido e validado, de cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massas (CLAE- MS/MS). As curvas de decaimento plasmático obtidas para o produto teste (FUNED metronidazol) e para o produto referência (Flagyl® - Aventis Pharma Ltda.) foram semelhantes, assim como os parâmetros farmacocinéticos Cmax (teste: 6,66 µg/mL; referência: 6,77 µg/mL), tmax (teste: 1,26 h; referência: 1,90 h), ASC0-t (teste: 73,42 µgxh/mL; referência: 73,56 µgxh/mL), ASC0-∞ (teste: 75,15 µgxh/mL; referência: 75,23 µgxh/mL) e t½el (teste: 8,00 h; referência: 7,76 h). Os intervalos de confiança 90% para a razão de Cmax (92,2 - 106,4 %), ASC0-t (97,2 - 102,5 %) e ASC0-∞ (97,1 - 102,8 %) encontram-se entre 80 e 125 %, intervalo proposto pela ANVISA e FDA para a bioequivalência. A comparação estatística por meio de análise de variância (ANOVA) dos parâmetros Cmax, ASC0-t e ASC0-∞ indica claramente não haver diferença significativa entre os dois produtos contendo 250 mg de metronidazol. Baseado nos resultados farmacocinéticos e estatísticos, conclui-se que os dois produtos são bioequivalentes e, podem ser considerados intercambiáveis na terapêutica. / Metronidazole is used to treat infections caused by protozoa and those caused by anaerobic microorganisms. It is the drug of choice for the treatment of amebiasis in the intestinal and extra-intestinal forms, trichomoniasis and bacterial aerobic diseases. After oral administration, its absorption is rapid, complete and widely distributed, reaching maximum plasma concentration in 1 to 2 hours. The half-life of elimination of metronidazole is 6 to 12 hours. The objective of this study was to evaluate the therapeutic equivalence through bioavalability between two formulations of tablets containing metronidazole, produced by two different manufacturers, thus allowing the interchangeability between the formulations. The bioequivalence assay between the test product (FUNED Metronidazole) and reference product (Flagyl® - Aventis Pharma Ltda.) was a randomized, crossover and open study. The drug was given at a 250 mg metronidazole single dose to 24 healthy volunteers. Blood samples were collected until 48 hours after administration and analyzed by method, developed and validated in high performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry (HPLC - MS / MS). The plasma decay curves obtained for the product test (FUNED metronidazole) and the reference product (Flagyl® - Aventis Pharma Ltda.) were statistically similar in the same way as the pharmacokinetic parameters Cmax (test: 6.66 µg/mL, reference: 6.77 µg/mL), tmax (test: 1.26 h; reference: 1.90 h), AUC0-t (test: 73.42 µgxh/mL, reference: 73.56 µgxh/mL) AUC0-∞ (test: 75.15 µgxh/mL, reference: 75.23). The 90% confidence intervals for the ratio of Cmax (92.2 - 106.4%), AUC0-t (97.2 - 102.5%) and AUC0-∞ (97.1 - 102.8%) are between 80 and 125%, range proposed by ANVISA and FDA for bioequivalence assays. This statistical parameters comparison using analysis of variance (ANOVA) Cmax, AUC0-t and AUC0-∞ clearly indicate no significant difference between the two products containing 250 mg of metronidazole. Based on the pharmacokinetic and statistical results, it is possible to conclude that the two products are bioequivalent and could be considered interchangeable in therapy.

Tinidazol, 1-[2-(ethylsulphonyl)ethyl]-2-methyl-5-nitroimidazole, é um membro da classe dos nitroimidazóis que apresenta atividade amebicida, giardicida, tricomonicida e anaeróbica. O objetivo deste estudo foi avaliar a bioequivalência de duas marcas comerciais de comprimidos contendo 500 mg de tinidazol em voluntários sadios. O ensaio de bioequivalência entre o produto teste (Amplium® - FARMASA) e o produto referência (Pletil® - Pharmacia do Brasil Ltda) foi do tipo randomizado, cruzado e aberto. O medicamento foi administrado em dose única de 500 mg de tinidazol a 24 voluntários sadios. Amostras de sangue foram coletadas até 72 horas após a administração e analisadas através de método de cromatografia líquida de alta eficiência validado com detecção UV. As curvas médias de decaimento plasmatico obtidas para o produto teste (Amplium® - FARMASA) e para o produto referência (Pletil® - Pharmacia do Brasil Ltda) foram semelhantes, da mesma forma que os parâmetros farmacocinéticos Cmax (referência: 11,34 µg/mL; teste: 11,11 µg/mL), t<SUB.max (referência: 1,67 h; teste: 1,71 h), AUC0-t (referência: 201,92 µgxh/mL; teste: 198,15 µgxh/mL), AUC0-&#8734; (referência: 208,25 µg/mL; teste: 203,80 µgxh/mL) e t(½)el (referência = 14,05 h; teste = 13,91 h). A análise multivariada realizada através da análise de variância (ANOVA), para avaliação dos efeitos produto, grupo e período, revelou a ausência destes efeitos no estudo, indicando que o delineamento do estudo foi apropriado. Os valores do intervalo de confiança 90% para a razão de Cmax (93.9 % - 102.6 %), AUC0-t (94.9 % - 101.1 %) e AUC0-&#8734; (94.6 % -100.8 %) encontram-se entre 80 - 125 %, intervalo proposto pelo FDA e ANVISA. A comparação estatística dos parâmetros AUCo-t , AUC0-&#8734; e Cmax indicam claramente não haver diferença significativa entre os dois produtos contendo 500 mg de tinidazol. Baseado nos resultados farmacocinéticos e estatísticos deste, pode-se concluir que os dois produtos são bioequivalentes e podem ser considerados intercambiáveis na terapêutica. / Tinidazole, 1-[2-(ethylsulphonyl)ethyl]-2-methyl-5-nitroimidazole, is a member of the 5-nitroimidazole class of antimicrobial agents with amoebicidal, giardicidal, trichomonicidal and anaerobic activity. The purpose of this study was to evaluate the bioequivalence of two brands of tinidazole 500mg tablets in healthy human volunteers. The procedure of bioequivalence between the test product (Amplium® - FARMASA) and reference product (Pletil® - Pharmacia do Brasil Ltda) was a randomized, crossover and open study. The medication was administered in a single dose of 500 mg of tinidazole to 24 healthy volunteers. Blood samples were collected until 72 hours after administration and analised using a validated high-performance liquid chromatographic method with UV detection. The average plasmatic decay curves obtained for the test product (Amplium® - FARMASA) and reference product (Pletil® - Pharmacia do Brasil Ltda) were similar, in the same way as were the pharmacokinetic parameters Cmax (reference: 11.34 µg/mL; test: 11.11 µg/mL), tmax (reference: 1.67 h; test: 1.71 h), AUC0-t (reference: 201.92 µgxh/mL; test: 198.15 µgxh/mL), AUC0-&#8734; (reference: 208.25 µg/mL; test: 203.80 µgxh/mL) and t(½)el (reference = 14.05 hours, test = 13.91 hours). The multivariate analysis accomplished through analysis of variance (ANOVA), for assessment of product, group and period effects, revealed the absence of any of these effects in the present study, indicating that the crossover design was properly performed. j The 90% confidence intervals for the ratio of Cmax (93.9 % - 102.6 %), AUC0-t (94.9 % - 101.1 %) and AUC0-&#8734; (94.6 % - 100.8 %) values for the test and reference products are within the 80 - 125 % interval proposed by FDA and ANVISA. Statistical comparison of AUC0-t , AUC0-&#8734; and Cmax clearly indicated no significant difference between the two brands of tinidazole 500 mg tablets. Based on the pharmacokinetic and statistical results of this study, we can conclude that the two products are bioequivalent, and can be considered interchangeable in medical practice.

O teste de dissolução é uma ferramenta muito importante na indústria farmacêutica, tanto no desenvolvimento de produtos quanto no controle de qualidade de rotina. Apesar de ter sido inicialmente desenvolvido para formas farmacêuticas sólidas, nos últimos anos o teste de dissolução vem sendo aplicado também a formas não sólidas, como suspensões, adesivos transdérmicos, supositórios e outras. Recentemente, com a discussão em torno dos medicamentos genéricos outros empregos do ensaio de dissolução tornaram-se importantes. A comparação de perfis de dissolução, por exemplo, é fundamental para evitar que todas as dosagens de um mesmo produto sejam submetidas a estudos de bioequivalência. Para efetuar a comparação de perfis de dissolução a legislação brasileira prevê o uso dos fatores f1 e f2, equações matemáticas que visam o estabelecimento ou não da semelhança entre dois perfis. Um outro aspecto importante atualmente relacionado à dissolução é a Classificação Biofarmacêutica. Ela divide os fármacos em quatro categorias segundo sua solubilidade e permeabilidade. Para os fármacos classificados como classe I (alta solubilidade e alta permeabilidade), acredita-se que possam ser isentos de estudos de bioequivalência, desde que os produtos apresentem também dissolução rápida. A legislação brasileira, seguindo uma tendência regulatória internacional, incorporou aspectos relativos à qualidade, que inclui dissolução, a sua regulamentação técnica atual, sendo que hoje a comprovação da qualidade é essencial para a obtenção de um registro de medicamento. / Dissolution testing is a very important tool in the pharmaceutical industry, so much in development as in routine quality control. Although it was first developed for solid dosage forms, in the last years it has been used for non-solid forms as suspensions, transdermal patches, suppositories and others. Recently, with the discussion concerning generics drug products, other uses for the dissolution test have become important. Dissolution profiles comparison, for instance, is essential to avoid performing bioequivalence studies in all strengths of a product. Brazilian regulation states that the dissolution profile comparison should be done using f1 and f2 factors, mathematical equations to establish the similarity or non-similarity between two profiles. Another important aspect concerning dissolution is the Biopharmaceutical Classification System. It divides the drugs in four categories based on solubility and permeability. It is said that class I drugs (high solubility and high permeability) could be waived from the bioequivalence study if the product shows also rapid dissolution. Brazilian regulation, following an international regulatory approach, has incorporated in the actual regulation quality aspects, including dissolution, and now quality proof is absolutely necessary for a drug product authorization.

A cefalexina é um antibiótico semi-sintético, derivado das cefalosporinas, que exibe amplo espectro de ação, sendo largamente empregado por via oral. No Brasil é comercializado na forma de comprimido revestido, por cinco laboratórios farmacêuticos diferentes. No presente estudo foram avaliados, do ponto de vista biofarmacotécnico, 2 especialidades farmacêuticas (A e B), sob a forma de comprimidos revestidos, contendo 500 mg de cefalexina, disponíveis no mercado nacional. A análise in vitro foi realizada para dois lotes (1 e 2) de cada produto (A e B), através de ensaios físicos e físico-químicos (peso médio, dureza, umidade, teor de cefalexina, teste e perfil de dissolução), com a finalidade de verificar sua conformidade com especificações estabelecidas pelos compêndios oficiais. Estudos de cinética de dissolução foram empregados para avaliação mais precisa quanto às características biofarmacotécnicas in vitro das respectivas formulações. Os estudos de bioequivalência entre os produtos A e B (lote 2) empregaram delineamento experimental cruzado aleatório, em dois períodos, utilizando-se 24 voluntários. Os parâmetros farmacocinéticos empregados nesta avaliação foram obtidos a partir de dados de excreção urinária da cefalexina, sendo sua concentração na urina determinada por cromatografia líquida de alta eficiência, através de metodologia desenvolvida e validada no presente estudo. A bioequivalência entre os produtos foi determinada a partir da análise estatística (ANOVA) dos seguintes dados: quantidade de cefalexina acumulada excretada na urina (Du acumulado); quantidade total de cefalexina excretada na urina no tempo infinito (Du&#8734;); velocidade máxima de excreção urinária ([Ddu/dt]max). Os resultados das análises físicas e físico-químicas indicaram que ambos os produtos estudados apresentaram-se dentro das especificações farmacopéicas. Na avaliação da bioequivalência entre os mesmos, obtiveram-se intervalos de confiança dentro dos limites estabelecidos internacionalmente (80 a 125%), para todos os parâmetros avaliados, comprovando, desta forma, que os produtos A e B são bioequivalentes e, portanto, intercambiáveis. / Cephalexin is a semi-synthetic cephalosporin-derived antibiotic which has an extensive action spectrum, widely used by oral administration. In Brazil, where it is largely marketed, in a tablet coated way, five differents brands can be found. The goal of this study was to evaluate from the biopharmaceutic point of view two cephalexin 500 mg tablet brands (A and B) availables in brazilian market. In order to check its accordance with official pharmacopeial specifications, two lots (1 and 2) of each brand (A and B) were analysed in vitro through physical and physical-chemical assays in vitro tests (average weight, hardness, wet, cephalexin content, dissolution test). Both formulations were also submitted to dissolution kinetics studies to reach an accurate evaluation of their in vitro biopharmaceutics features. The bioequivalence studies between A and B brands (Iot 2) was based on an open randomized two period cross over design with twenty-four male and female healthy volunteers. Pharmacokinetics parameters used in this evaluation were obtained from cephalexin urinary excretion data; to assess urine cephalexin concentrations a high performance liquid chromatographic assay developed and validated in this study was used. Bioequivalence was confirmed using a multiway ANOVA and when the 90 % confidence interval for accumulated cephalexin amount excreted in urine (Du accumulated); total amount of cephalexín excreted in urine (Du&#8734; ) and maximum rate of urinary excretion ([dDu/dt]max), fell within the interval 80-125 %.No discrepancies between both cephalexin brands in physical-chemycal tests were found. Confidence intervals for pharmacokinetics parameters were inside the bioequivalence limits according with the international atandars (80-125%), demonstrating that A and B formulations can be considered bioequivalent and therefore interchangeable.