Introdução. A ação dos hormônios tireoidianos é regulada pela atividade das desiodases. As três iodotironinas desiodases constituem uma família de selenoenzimas que catalisam a remoção do iodo do anel externo ou interno dos hormônios tireoidianos. As desiodases tipo 1 (D1) e tipo 2 (D2) ativam o pró-hormônio tiroxina (T4), o principal produto das células foliculares da glândula tireóide, através da sua conversão para o hormônio biologicamente ativo 3,5,5’- triiodotironina (T3). De maneira inversa, a desiodase tipo 3 (D3) age através da inativação do T3 para suas formas inativas diiodotironina (T2) e triiodotironina reversa (rT3) inativando os hormônios tireoidianos. A transformação neoplásica benigna ou maligna dos tireócitos promove mudanças na expressão destas enzimas, sugerindo que tanto a D1 como a D2 podem estar envolvidos no processo de tumorigênese. A expressão da D3 está elevada em órgãos embrionários, e no período pósnatal sua expressão se restringe à poucos tecidos, como sistema nervoso central e pele. Estudos prévios demonstram que a expressão da D3 pode ser reativada em tecidos durante condições patológicas como doença crítica e desdiferenciação tumoral. De fato, a presença da D3 tem sido demonstrada em linhagens celulares malignas e em vários tumores humanos incluindo astrocitomas, oligodendromas, gliossarcomas, glioblastoma multiforme e carcinomas basocelulares de pele. Pouco se conhece sobre a expressão da D3 em tecidos tumorais tireoidianos. Objetivos. Avaliar a expressão e atividade da D3 em amostras de carcinoma papilar de tireóide (CPT) e correlacionar com a apresentação clínica e características oncológicas destes tumores. Material e Métodos. Amostras de tecido tireoidiano humano foram coletados consecutivamente de 18 pacientes não selecionados submetidos à tireoidectomia total no Hospital de Clínicas de Porto Alegre entre 2005 e 2009. Foram coletadas 18 amostras de CPT e tecido normal subjacente. A atividade de D3 foi aferida pela técnica de cromatografia em papel e os níveis de mRNA pela técnica de real-time PCR. Para o 11 estudo da regulação gênica foram utilizadas as linhagens celulares de carcinoma papilar de tireóide (linhagem K-1). Resultados. Do total de 18 pacientes, 7 (38,9%) apresentavam doença restrita à glândula, 7 (38,9%) tinham metástases linfonodais enquanto 4 (11%) apresentavam metástases à distância. A mediana do tamanho tumoral foi de 2,3 cm (0,8 a 8 cm). Transcritos de mRNA da enzima D3 foram detectados em todas as amostras de tecido normal e CPT analisadas, estando significativamente aumentada no tecido neoplásico (~5 vezes, P=0,001). Embora atividade da D3 não tenha sido detectada no tecido tireoidiano normal, todas as amostras de CPT apresentaram níveis elevados de atividade enzimática (0.79±0.51 fmol/mg.prot.min). De modo interessante, o aumento da atividade da D3 foi associado ao tamanho e estágio tumoral (P=0.002 e P=0.003, respectivamente). Análises adicionais realizadas na linhagem celular de CPT demonstraram que a adição de T3 ou AMPc ao meio de cultura induziu aumento da atividade da D3 enquanto o hipotireoidismo inibiu a expressão enzimática, sugerindo que a regulação da D3 encontra-se preservada. Conclusão. Esses resultados indicam que a transformação maligna da celular folicular tireoidiana induz a expressão da D3 por mecanismos pré-transcricionais. A associação entre os níveis aumentados da atividade da D3 e doença avançada corrobora para o papel da concentração intracelular de T3 na proliferação e/ou dediferenciação celular tireoidiana.

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O Carcinoma Epidermóide do Esôfago (CEE) é uma das neoplasias malignas mais agressivas e letais do trato digestivo. Seu diagnóstico frequentemente ocorre em indivíduos com doença avançada, sendo baixas as possibilidades de cura. O Rio Grande do Sul é o estado brasileiro com maior número de diagnósticos, com estimativa de contribuir com 10% dos casos do país em 2008, atingindo uma incidência de 19,73 casos novos/100.000 habitantes do sexo masculino e 7,58 novos casos/100.000 habitantes do sexo feminino. O CEE permanece o tipo mais comum com mais de 80% dos casos. Tentativas de diagnóstico precoce do CEE em indivíduos sob risco têm sido feitas utilizando-se citologia coletada com balões abrasivos. Porém, tal técnica tem demonstrado que, apesar de obter boas amostras de células da mucosa esofágica, apresenta sensibilidade abaixo do esperado para sua aplicação na rotina. No presente estudo os autores se propõem estudar a prevalência da expressão da proteína p53 em material citológico coletado pelo Balão RS em indivíduos sob risco para CEE, além de verificar sua acurácia diagnóstica para rastreamento de CEE. Foram incluídos indivíduos assintomáticos que apresentassem ao menos um dos fatores de risco: a) consumo de mais de 40 gramas de etanol/dia por mais de 10 anos; b) consumo de mais de 10 cigarros/dia por mais de 10 anos; c) uso diário de chimarrão por mais de 10 anos; d) diagnóstico prévio de carcinoma epidermóide do trato aéro-digestivo superior (TADS). Foram excluídos indivíduos com: a) recusa em participar do estudo; b) agitação psicomotora que impossibilitasse a passagem do balão; c) varizes esofágicas; d) disfagia progressiva; e) hepatopatia crônica descompensada; f) hemorragia digestiva alta nos últimos 30 dias; g) sinais de encefalopatia metabólica; h) diagnóstico de divertículo de Zenker. Entre março de 2006 e dezembro de 2007, 171 indivíduos foram avaliados com citologia esfoliativa pelo Balão RS e as biópsias esofágicas guiadas pela cromoendoscopia com solução de Lugol. O material citológico foi analisado após coloração de Papanicolaou e imunocitoquímica p53. O material de biópsia foi corado pela Hematoxilina/Eosina e imunoistoquímica p53. Oito sujeitos foram excluídos (4,7%) por apresentarem material citológico inadequado coletado pelo Balão RS. A amostra de 163 pacientes consistiu de 150 homens (92%), com idade entre 28 e 84 anos (média= 52,6 ± 12 anos). Tabagismo ativo foi observado em 141 pacientes (86,5%), com mediana de carga tabágica de 39,5 maços/ano. Alcoolismo ativo foi observado em 114 indivíduos, com consumo de destilados em 78,1% dos casos e quantidade mediana de 320 gramas de álcool/dia. Alcoolismo e tabagismo ativos concomitantes foram observados em 63,8% da amostra estudada (104 sujeitos). Consumo de chimarrão diário foi observado em 69,9% no grupo estudado. Tabagismo, consumo de álcool e consumo de chimarrão em bases regulares foram identificados de maneira concomitante em 77 indivíduos (47,2%). Carcinoma do TADS foi o fator de inclusão em 42 pacientes (25,8%). A utilização do Balão RS foi fácil e rápida, sendo bem tolerado sem complicações. Os resultados dos exames citológicos foram os seguintes: 147 normais (90,2%), 10 alterações celulares reativas (6,1%), 3 alterações escamosas de significado indeterminado (ASCUS) (1,8%), 1 lesão intra-epitelial de baixo grau (LISL) (0,6%), 1 lesão intra-epitelial de alto grau (HSIL) (0,6%) e 1 carcinoma escamoso (0,6%). A cromoendoscopia com Lugol apresentava áreas descoradas em 65 indivíduos (40,1%). As áreas coradas apresentaram diagnóstico histopatológico normal em 110 (67,5%) e esofagite em 53 indivíduos (32,5%). Dos 65 pacientes com áreas descoradas foi atribuído diagnóstico anatomopatológico normal em 23 (35,4%), esofagite em 39 (60%), displasia de alto grau em 1 (1,5%), carcinoma in situ em 1 (1,5%) e carcinoma invasivo em 1 (1,5%). A citologia positiva (ASCUS, LSIL, HSIL, Carcinoma) coletada pelo Balão RS obteve sensibilidade de 66,7% (IC95% 22,0 – 93,6), especificidade de 97,5% (IC95% 96,7 – 98,0), acurácia de 96,9% (IC95% 95,3 – 97,9), valor preditivo positivo de 33,3% (IC95% 11,0 – 46,8) e negativo de 99,4% (IC95% 98,5 – 99,9) para identificação de lesões neoplásicas histológicas. A imunoistoquímica com p53 foi executada em 161 indivíduos, sendo que a expressão desta proteína foi positiva em 38 indivíduos (23,6%), com acometimento da camada basal em 29 (76,3%), camada média em 8 (21,1%) e camada superficial em 1 (2,6%). Não houve expressão imunocitoquímica da proteína p53 no material citológico obtido com Balão RS nesta amostra de indivíduos sob risco de CEE. Podemos concluir que, apesar do Balão RS ter apresentado um bom desempenho na coleta de amostras citológicas do esôfago, a negatividade da expressão da imunocitoquímica da proteína p53 em todas as amostras sugere que seu uso não contribui para a melhora da efetividade diagnóstica da citologia. / Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus (SCCE) is one of the most aggressive and lethal digestive cancers. Unfavorable prognosis is common due to late diagnosis, resulting in low chances of curative treatment. Rio Grande do Sul is the leading Brazilian state in new cases, with an estimated 2008 prevalence of 19.73 new cases/100,000 male inhabitants and 7.58 new cases/100,000 female inhabitants. SCCE remains the most frequent histological type, contributing with 80% of the cases. Exfoliative cytology obtained with abrasive balloons has been used to attempt early diagnosis of SCCE. Although this technique collects good cytological samples from the esophageal mucosa, the low sensitivity of cytology precludes its use in clinical practice. In the current work the author studied the prevalence of p53 expression in cytologic smear collected by the RS Balloon in high risk individuals, and tested its yield in the cytological screening of SCCE and its precursor lesions. Asymptomatic individuals with at least one of the following risk factors for SCCE were included: a) current alcohol drinking (more than 40 g of alcohol/day); b) tobacco smoking (>10 cigarettes/day); c) maté drinking for more than 10 years; d) previous head and neck cancer. Exclusion criteria were: a) refusal to participate in the study; b) agitation that precludes the collection of cytologic material with the RS Ballon; c) esophageal varices; d) progressive dysphagia; e) unstable cirrhosis; f) upper digestive tract hemorrhage in the previous 30 days; g) metabolic encephalopathy; h) previous diagnosis of Zenker’s diverticulum. Between march/2006 and december/2007, 171 individuals were recruited and submitted to exfoliative cytology with RS Balloon, and esophageal biopsies guided by Lugol chromoendoscopy. Cytology samples were analyzed after Papanicolaou staining and p53 immunostaining. Biopsy samples were analyzed after Hematoxilin/Eosin staining and p53 immunostaining. RS Balloon cytological samples were inadequate in eight (4.7%) individuals who were excluded from the analysis. The final sample consisted of 163 individuals where 150 were male (92%), with ages ranging between 28 and 84 years old (mean 52.6 ± 12.0). Current tobacco smoke was observed in 141 patients (86.5%), with a median of 39.5 pack/year. Current alcoholism was found in 114 individuals, who consumed mainly distilled beverages, (median = 320 g of alcohol/day). Concomitant alcoholism and tobacco smoking were observed in 104 (63.8%) subjects. Daily Maté consumption was observed in 69.9%. Current smoking, daily Maté and alcohol drinking were observed in 77 individuals (47.2%). Previous head and neck cancer was the inclusion criterion in 42 patients (25.8%). Using the RS Balloon was quick, easy and well tolerated by patients (no complications observed). The cytological results were: 147 normal (90.2%), 10 benign reactive cellular changes (6.1%), 3 atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS) (1.8%), 1 low grade squamous intraepithelial lesion (LISL) (0.6%), 1 high grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) (0.6%) and 1 squamous carcinoma (0.6%). Lugol chromoendoscopy showed unstained areas in 65 patients (40.1%). Biopsies from normally stained areas were diagnosed as normal in 110 (67.5%) and esophagitis in 53 (32.5%) individuals. Biopsies from unstained areas were diagnosed as normal in 23 (35.4%), esophagitis in 39 (60%), high grade dysplasia in 1 (1.5%), carcinoma in situ in 1 (1.5%), and invasive carcinoma in 1 (1.5%). Positive cytology (ASCUS, LSIL, HSIL, Carcinoma) collected by the RS balloon had a sensitivity of 66.7% (IC95% 22.0 – 93.6), a specificity of 97.5% (IC95% 96.7 – 98.0), a positive predictive value of 33.3% (IC95% 11 – 46.8), a negative predictive value of 99.4% (IC95% 98.5 – 99.9) and accuracy of 96.9% (IC95% 95.3 – 97.9) for the diagnosis of histopathological neoplastic lesions. Immunohistochemical expression of p53 protein was analyzed in 161 individuals, out of which 38 (23.6%) were positive, with basal layer expression in 29 (76.3%), middle layer expression in 8 (21.1%) and superficial layer in 1 (2.6%). Immunocytochemical expression of p53 protein in cytologic smear was negative in all cytology samples. In summary, even though the RS Balloon collected adequate samples, the negative results of immunocytochemical expression of p53 protein suggest that its use does not contribute to improving the performance of conventional cytology of the esophagus in the screening for SCCE and its precursor lesions. XIV

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Base teórica: Nas últimas décadas, o prognóstico do câncer inicial da mama tem sido baseado nas características clínicas das pacientes e em aspectos histológicos dos tumores. Nos últimos anos, subtipos moleculares de carcinoma de mama foram identificados através de estudos de perfil genético por “DNA microarray”. Esta nova classificação pode melhorar a avaliação prognóstica, porém ainda não está disponível e é de alto custo. A possibilidade de identificar subtipos moleculares através de métodos mais simples e de menor custo é particularmente importante em países com recursos limitados. A identificação de subtipos do câncer de mama é particularmente importante pelas implicações clínicas e pelas opções de tratamento. Métodos: Uma coorte retrospectiva de 71 pacientes consecutivas com carcinoma primário de mama de estágio clínico I e II, tratadas no Serviço de Mastologia do HCPA entre os anos de 1993 e 1997 com um seguimento mínimo de 5 anos.Foram revisados dados sobre características clínicas, histopatológicas, evolução clínica e desfechos apresentados no período. Foi realizada uma análise imunoistoquímica de blocos representativos dos tumores, avaliando-se o Receptor Estrogênico (RE), o Receptor de Progesterona (RP), o HER2, o Ki-67, o Bcl-2, o p53, o p63 e o CK8. Os objetivos foram determinar a prevalência do perfil molecular nesta população e em seus desfechos clínicos. Resultados: 39 tumores (54,9 %) foram luminal A; 15 tumores (21,1%) foram luminal B; 15 tumores (21,1) foram basais ou triplo negativos e somente 2 tumores (2,8%) foram HER2. Não houve diferença no prognóstico entre os subtipos de câncer de mama: luminal A (RH positivo e HER2 negativo); luminal B (RH positivo e HER2 positivo); HER2 (HER2 positivo) e basal (RH negativo, HER2 negativo) em relação à sobrevida livre de doença e à sobrevida global, embora apresentassem uma forte correlação com a diferenciação e com o grau tumoral. Provavelmente, isto se deve ao pequeno número de pacientes e ao prognóstico de pacientes com estágios iniciais da doença. Conclusões: Nossos resultados sugerem que é possível identificar os subtipos do câncer de mama pela análise imunoistoquímica de RE, RP e HER2, e que a adição de outros marcadores não melhora a estimativa de prognóstico. O perfil molecular pode ser um instrumento valioso para o manejo do câncer de mama em países com recursos limitados. / Background: In the last decades, prognostic evaluation of initial breast cancer is mostly based on patients’ clinical and tumoral histological features. Recently, molecular subtypes of invasive breast cancer were recognized through DNA microarray profiling studies. This new classification can potentially improve the prognostic evaluation but this technology is still not widely available and it’s too expensive. The possibility of identifying the molecular subtypes through simpler and cheaper methods is promising especially in countries with limited resorts. The identification of breast cancer subtypes is particularly important because it has clinical implications and for treatment options. Methods: A retrospective cohort of 71 consecutive patients with pathologic stage I or II primary breast carcinomas, treated in the HCPA Breast Unit, between 1993 and 1997 with a minimum follow up of 5 years , was studied. Histological and clinical features as well as clinical outcome and survival were reviewed. Immunohistochemical analysis was carried out in representative blocks of tumors with antibodies against Estrogen Receptor (ER),Progesterone Receptor (PR), Human Epidermal Growth Receptor – type 2 (HER2), Ki-67, Bcl-2, p53, p63 and CK8. The endpoints were to determine the prevalence the molecular portrait in this population and its clinical outcomes. Results: 39 tumors (54,9 %) were Luminal A, 15 tumors (21,1%) were Luminal B, 15 tumors (21,1) were Basal or triple negative and only 2 tumors (2,8%) were HER2. There was no prognostic difference among the breast cancer subtypes: luminal A (HR-positive and HER2 negative); luminal B (HR positive and HER2 positive); HER2 overexpressing (HER2 positive) and basal (HR negative, HER2 negative) relating to disease-free and overall survival, although there was a robust correlation with tumor grade and differentiation. This is probably related to limited number of patients in this study and prognosis of initial-stage patients. Conclusions: Our results suggest that it is possible to identify breast cancer subtypes by immunohistochemical analysis of ER, EP, HER2, and that the addition of other markers didn’t improve the prognosis estimates. The molecular profile may be a very useful instrument for breast cancer managing in countries with limited resorts.

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Introdução: O câncer de pulmão está entre os principais tipos de neoplasias, sendo o adenocarcinoma o tipo histológico mais frequente. Atualmente, tem-se buscado marcadores de prognóstico para o carcinoma não de pequenas células. Objetivo: analisar os níveis da cinase reguladora extracelular (ERK) ativada em amostras histológicas de pacientes em estágios iniciais de adenocarcinoma de pulmão que foram submetidos a tratamento cirúrgico e suas correlações com dados clínicos e sobrevida. Material e métodos: foram selecionados aleatoriamente 36 pacientes com adenocarcinoma de pulmão nos estágios I e II submetidos a lobectomia pulmonar entre 1998 e 2004. Os pacientes foram divididos em dois grupos segundo os achados imuno-histoquímicos: pacientes com menos de 15% da positividade de células tumorais para ERK e pacientes com 15% ou mais de células positivas. Para comparação com os achados foi realizada análise de enriquecimento de base de dados de microarranjos (GSE29016, n = 72). Resultados: 21 pacientes (58%) apresentaram níveis da ERK ativada acima de 15% e 15 pacientes (43%) abaixo de 15%. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas para idade, sexo, tabagismo e índice de massa corporal entre os grupos estratificados para a ERK. O grupo de maior positividade (≥15%) apresentou menor sobrevida (P = 0,045). As análises de enriquecimento não demonstraram correlação da variação da expressão gênica de ERK em pacientes com adenocarcinoma quando comparados com a sobrevida nos estágios I e o grupamento dos estágios II e III. Conclusões: a alta positividade da ERK em células de amostras biológicas de pacientes com adenocarcinoma de pulmão está relacionada a tumores mais agressivos e com pior prognóstico. / Introduction: Lung cancer is among the most common types of neoplasias, and adenocarcinoma is the most frequent histological type. Currently, there is an extensive search for prognostic biomarkers of squamous nonsmall cell lung cancer. Objective: To analyze the correlation of clinical data and patient survival with the levels of activated extracellular regulatory kinase (ERK) in histological samples of surgically resected early stage lung adenocarcinoma. Methods: We randomly selected 36 patients with stage I or II lung adenocarcinoma who underwent pulmonary lobectomy between 1998 and 2004. Patients were divided into the following 2 groups according to immunohistochemical profile: a group with <15% ERK-positive tumor cells and a group with ≥15% ERK-positive tumor cells. For data comparison, an enrichment analysis of a microarray database was performed (GSE29016, n = 72). Results: Activated ERK levels were ≥15% and <15% in 21 (58%) and 15 (43%) patients, respectively. There were no statistically significant differences in age, sex, smoking history, and body mass index among the groups stratified by ERK levels. The survival rate was lower in the ERK ≥15% group than in the ERK <15% group (P = 0.045). Enrichment analyses showed no correlation between variations in gene expression of ERK in adenocarcinoma patients and survival rates in patients with stage I and combined stage II+III disease. Conclusions: High ERK positivity in cells from biological samples of lung adenocarcinoma is related with tumor aggressiveness and a poorer prognosis.