Resumo não disponível.

Têm sido propostos vários sistemas de classificação de carcinoma ductal in situ de mama (CDIS). Essa classificação necessita ter significado clínico, auxiliando a melhor compreensão da doença, a escolha terapêutica e definição de prognóstico. Poucos estudos avaliaram o grau de concordância entre diferentes sistemas de classificação. Este estudo tem como objetivo determinar o grau de concordância diagnóstica de patologistas entre três sistemas de classificação do CDIS. Dois patologistas revisaram 43 casos, com diagnóstico de CDIS, selecionados para análise interobservador. Treze patologistas receberam o mesmo conjunto de imagens digitalizadas da microscopia, em formato JPG, dos casos de CDIS e responderam um questionário contendo os critérios para composição dos três sistemas de classificação estudados − Holland, Lagios modificado e Van Nuys. Para tal fim, foi criado um programa informatizado que, ao final, organiza as informações coletadas de cada um dos patologistas avaliadores, fornecendo a graduação histológica dos casos para os três sistemas de classificação. Os resultados foram analisados, usando-se concordância percentual e teste de Kappa. A concordância diagnóstica para os três sistemas de classificação de CDIS de mama foi considerada aceitável, com valores de Kappa que variaram de 0,27 a 0,37. Entre as três classificações estudadas, houve melhor concordância para a de Van Nuys, mostrando índice de Kappa de 0,37. A análise de subgrupos de patologistas, distintos por seu interesse em patologia mamária, mostrou haver maior reprodutibilidade do diagnóstico para o grupo de especialistas em relação ao de residentes em patologia para os sistemas de Van Nuys e Lagios modificado (p=0,005 e 0,023, respectivamente). A acurácia de forma semelhante acompanhou os resultados das concordâncias interobservador, tendo como achados índices de Kappa, variando de 0,13 a 0,64 para classificação de Holland; 0,23 a 0,61 para a classificação de Lagios modificada; e de 0,23 a 0,74 para a classificação de Van Nuys. Comparando os três sistemas de classificação, obteve-se melhor concordância para o grau histológico com o esquema de Van Nuys. Patologistas especialistas em patologia mamária mostraram maior reprodutibilidade para todos os critérios avaliados em relação aos patologistas em geral não dedicados a essa especialidade. A acurácia diagnóstica foi superior para a classificação de Van Nuys, em relação à de Lagios modificada e à de Holland.

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Têm sido propostos vários sistemas de classificação de carcinoma ductal in situ de mama (CDIS). Essa classificação necessita ter significado clínico, auxiliando a melhor compreensão da doença, a escolha terapêutica e definição de prognóstico. Poucos estudos avaliaram o grau de concordância entre diferentes sistemas de classificação. Este estudo tem como objetivo determinar o grau de concordância diagnóstica de patologistas entre três sistemas de classificação do CDIS. Dois patologistas revisaram 43 casos, com diagnóstico de CDIS, selecionados para análise interobservador. Treze patologistas receberam o mesmo conjunto de imagens digitalizadas da microscopia, em formato JPG, dos casos de CDIS e responderam um questionário contendo os critérios para composição dos três sistemas de classificação estudados − Holland, Lagios modificado e Van Nuys. Para tal fim, foi criado um programa informatizado que, ao final, organiza as informações coletadas de cada um dos patologistas avaliadores, fornecendo a graduação histológica dos casos para os três sistemas de classificação. Os resultados foram analisados, usando-se concordância percentual e teste de Kappa. A concordância diagnóstica para os três sistemas de classificação de CDIS de mama foi considerada aceitável, com valores de Kappa que variaram de 0,27 a 0,37. Entre as três classificações estudadas, houve melhor concordância para a de Van Nuys, mostrando índice de Kappa de 0,37. A análise de subgrupos de patologistas, distintos por seu interesse em patologia mamária, mostrou haver maior reprodutibilidade do diagnóstico para o grupo de especialistas em relação ao de residentes em patologia para os sistemas de Van Nuys e Lagios modificado (p=0,005 e 0,023, respectivamente). A acurácia de forma semelhante acompanhou os resultados das concordâncias interobservador, tendo como achados índices de Kappa, variando de 0,13 a 0,64 para classificação de Holland; 0,23 a 0,61 para a classificação de Lagios modificada; e de 0,23 a 0,74 para a classificação de Van Nuys. Comparando os três sistemas de classificação, obteve-se melhor concordância para o grau histológico com o esquema de Van Nuys. Patologistas especialistas em patologia mamária mostraram maior reprodutibilidade para todos os critérios avaliados em relação aos patologistas em geral não dedicados a essa especialidade. A acurácia diagnóstica foi superior para a classificação de Van Nuys, em relação à de Lagios modificada e à de Holland.

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Têm sido propostos vários sistemas de classificação de carcinoma ductal in situ de mama (CDIS). Essa classificação necessita ter significado clínico, auxiliando a melhor compreensão da doença, a escolha terapêutica e definição de prognóstico. Poucos estudos avaliaram o grau de concordância entre diferentes sistemas de classificação. Este estudo tem como objetivo determinar o grau de concordância diagnóstica de patologistas entre três sistemas de classificação do CDIS. Dois patologistas revisaram 43 casos, com diagnóstico de CDIS, selecionados para análise interobservador. Treze patologistas receberam o mesmo conjunto de imagens digitalizadas da microscopia, em formato JPG, dos casos de CDIS e responderam um questionário contendo os critérios para composição dos três sistemas de classificação estudados − Holland, Lagios modificado e Van Nuys. Para tal fim, foi criado um programa informatizado que, ao final, organiza as informações coletadas de cada um dos patologistas avaliadores, fornecendo a graduação histológica dos casos para os três sistemas de classificação. Os resultados foram analisados, usando-se concordância percentual e teste de Kappa. A concordância diagnóstica para os três sistemas de classificação de CDIS de mama foi considerada aceitável, com valores de Kappa que variaram de 0,27 a 0,37. Entre as três classificações estudadas, houve melhor concordância para a de Van Nuys, mostrando índice de Kappa de 0,37. A análise de subgrupos de patologistas, distintos por seu interesse em patologia mamária, mostrou haver maior reprodutibilidade do diagnóstico para o grupo de especialistas em relação ao de residentes em patologia para os sistemas de Van Nuys e Lagios modificado (p=0,005 e 0,023, respectivamente). A acurácia de forma semelhante acompanhou os resultados das concordâncias interobservador, tendo como achados índices de Kappa, variando de 0,13 a 0,64 para classificação de Holland; 0,23 a 0,61 para a classificação de Lagios modificada; e de 0,23 a 0,74 para a classificação de Van Nuys. Comparando os três sistemas de classificação, obteve-se melhor concordância para o grau histológico com o esquema de Van Nuys. Patologistas especialistas em patologia mamária mostraram maior reprodutibilidade para todos os critérios avaliados em relação aos patologistas em geral não dedicados a essa especialidade. A acurácia diagnóstica foi superior para a classificação de Van Nuys, em relação à de Lagios modificada e à de Holland.

Orientador: Jose Andres Yunes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-11T17:40:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_AriostoSiqueira_D.pdf: 3970975 bytes, checksum: 7d1f1e04224af1b835486da199d18d00 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Neste trabalho criou-se uma ferramenta de simulação e modelos computacionais para estudo da carcinogênese a fim de se responder a perguntas biológicas pertinentes ao tratamento desta doença. Os modelos computacionais se basearam no modelo teórico de Evolução Somática e Invasão Mediada por Acidez, proposto por Gatenby e Gillies, e foi implementado em uma ferramenta desenvolvida pelo autor deste trabalho no âmbito deste projeto, o Tissue Simulator (TSim, www.i-genics.com). O modelo teórico de invasão mediada por acidez propõe que células tumorais possuem maior resistência a acidez, assim como produzem quantidade de ácido lático, originado da glicólise anaeróbica, suficiente para acidificar o meio extracelular, causando assim morte do tecido saudável por apoptose induzida por acidez, e facilitando a invasão do tecido saudável pelo tumor. Estudos experimentais, na literatura, mostraram que a administração de bicarbonato de sódio na água em ratos portadores de tumores reduz o número de metástases, o que seria uma indicação de que a hipótese sobre a importância da acidez na invasividade tumoral é válida. Neste estudo, criou-se um primeiro modelo computacional para testar se o aumento da concentração de bicarbonato no sangue poderia influenciar no gradiente de acidez entre o tumor (micrometástases) e o tecido saudável, e também identificaram-se as características físico-químicas de um tampão ideal a ser usado com esse propósito. O modelo teórico de Evolução Somática, adotado neste projeto, propõe que para que um tumor epitelial se torne invasivo, é necessário que suas células adquiram três fenótipos: hiperplasia, hiperglicólise e resistência a acidez. O segundo modelo criado neste trabalho consistiu na identificação de quais seriam os valores mínimos de hiperglicólise e resistência à acidez para o aparecimento da característica de invasividade em um tumor em desenvolvimento dentro de um duto epitelial (DCIS). Uma vez identificados os fenótipos mínimos para a invasão tumoral de um DCIS, restaria saber quais as mutações em enzimas ou transportadores específicos dessa via metabólica para que o dito fenótipo seja atingido. A título de exemplo de um estudo para responder perguntas desse tipo, fez-se uma análise comparativa da robustez do fluxo glicolítico em duas células distintas: uma levedura (S. Cerevisiae) e uma célula humana especializada (célula beta pancreática), cujas enzimas principais são reguladas por estratégias distintas. Este estudo foi implementado em uma ferramenta computacional disponível na literatura (Jarnac e Matlab) e resultou na publicação de um artigo. No todo, os resultados desta tese mostram que, com o uso de ferramentas computacionais e dados quantitativos da literatura, é possível criar modelos teóricoquantitativos que podem ser usados para validar teorias sobre fenômenos biológicos assim como extrapolar novas hipóteses e testá-las, integrando-se assim a modelagem computacional no processo de pesquisa científica / Abstract: In this work, we created a piece of software and computer models for studying carcinogenesis, in order to answer biological questions related to the treatment of this disease. The computer models were inspired in the theory of Somatic Evolution and Acid Mediated Tumor Invasion, proposed by Gatenby and Gillies, and were implemented in a tool developed by the author under the scope of this thesis, Tissue Simulator (TSim, www.i-genics.com). The theory of Acid Mediated Tumor Invasion proposes that cancer cells are more resistant to toxicity of an acidic environment that they help create by producing excess of lactic acid through anaerobic glycolysis. Acidification of the extra-cellular environment causes death of healthy tissue through acid-induced apoptosis and ultimately facilitates tumor invasion. Experimental studies, from literature, showed that administration of sodium bicarbonate in water to mice bearing tumors reduced the number of metastases, thus supporting the importance of acidity in tumor invasion. In this study a computer model was built to test if an increase in concentration of bicarbonate in blood serum could alter the pH gradient between the tumor (micrometastases) and halthy tissue, as well as to identify the chemical properties of and ideal buffer with this purpose. The theory of Somatic Evolution, proposes that epithelial tumor cells are submitted to environmental barriers and are selected for three main phenotypes: hyperplasia, hyperglycolysis and acid resistance. A second computer model was created in order to identify the minimum values of these phenotypes that allowed a DCIS to change into an invasive tumor. Once the minimum phenotypic values identified, one can study how mutations on specific enzymes can alter the flux of a metabolic pathway, such as glycolysis, to produce the altered phenotype. As an example of this, we performed a comparative study of robustness of glycolytic flux in two different cells: yeast (S. cerevisiae) and pancreatic human beta-cell, whose enzymatic regulatory strategies differ. This computer model was implemented on Matlab and Jarnac. Overall, our results show that the use of computational tools and quantitative data may be used to create theoretical-quantitative models that help adressing theories about biological systems, as well as to extrapolate and tes new hypothesis, integrating the approach of computational modeling in the scientific research process / Doutorado / Genetica Animal e Evolução / Doutor em Genetica e Biologia Molecular