Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Bioética, 2016. / Submitted by Raiane Silva (raianesilva@bce.unb.br) on 2017-07-19T16:20:35Z No. of bitstreams: 1 2016_TalitaCavalcanteArrudadeMorais.pdf: 3737378 bytes, checksum: 1d177777fe4070a8fff52fff72ba5cfe (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2017-09-06T21:44:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_TalitaCavalcanteArrudadeMorais.pdf: 3737378 bytes, checksum: 1d177777fe4070a8fff52fff72ba5cfe (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-06T21:44:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_TalitaCavalcanteArrudadeMorais.pdf: 3737378 bytes, checksum: 1d177777fe4070a8fff52fff72ba5cfe (MD5) Previous issue date: 2017-09-06 / Atualmente o câncer é considerado um problema de saúde pública mundial. As mudanças epidemiológicas e demográficas globais apontam para um custo elevado com o câncer, sobretudo nos países de baixa e média renda, a exemplo do Brasil, onde grande parte da população com câncer é dependente exclusivamente do Sistema Único de Saúde. Nos países em desenvolvimento, a maior parte dos pacientes são diagnosticados em estado avançado, tornando os cuidados paliativos ainda mais urgentes. Entretanto, a estrutura nestes países é deficiente para fornecer estes tipos de cuidados que exigem uma abordagem holística do paciente, ou seja, tratamento dos sintomas físicos, psicológicos, espirituais e sociais. Estudos internacionais indicam que pacientes se submetem a tratamentos mais caros, com piora em suas qualidades de vida no intuito de alcançar a cura quando este objetivo já não é mais atingível. E, se de posse das informações corretas, relativas às possiblidades reais do tratamento, provavelmente a decisão seria outra. Assim, constata-se a necessidade de averiguar as expectativas dos pacientes com cânceres sem possibilidade de cura que recebem tratamento paliativo em relação ao prognóstico e objetivos do tratamento no contexto brasileiro. O método escolhido foi um estudo exploratório, utilizando-se questionário com dados qualitativos e quantitativos, por meio de entrevistas com 72 pacientes no Centro de Alta Complexidade em Oncologia do Hospital Universitário de Brasília que estavam em tratamento quimioterápico paliativo. Em seguida fez-se uma análise e discussão bioética tendo como referencial a Bioética de Intervenção por ser uma proposta voltada à solução de problemas a partir de uma perspectiva dos países periféricos, ser social, politizada e fazer uma releitura do indivíduo em sua integralidade. As expectativas se mostraram extremamente otimistas: 43 entrevistados responderam que o prognóstico era de cura, 13 responderam que não e 16 não souberam responder. 49 responderam que o objetivo da quimioterapia era curar, 14 melhorar os sintomas, 8 prolongar o tempo de vida e 1 não soube responder. Quanto a motivação para realizar o tratamento quimioterápico, obtevese: médica (42%), própria (31%), familiares (10%), espiritual (10%). A dificuldade de compreensão acerca do prognóstico e objetivos do tratamento, o baixo grau de escolaridade, os obstáculos ao acesso aos serviços de saúde e o possível desconhecimento dos direitos sociais sugerem que estes pacientes eram vulneráveis sociais por não possuírem ferramentas suficientes para explorar suas capacidades ou possibilidades de autodeterminação. A Bioética de Intervenção visa proteger a dignidade humana dos vulneráveis através da garantia da efetivação dos direitos humanos que representam um referencial mínimo para se viver dignamente, entre eles o direito à saúde, retratado pelos cuidados paliativos. Estes são considerados uma questão de direitos humanos por traduzirem necessidades humanas básicas e essenciais para um processo digno nos estágios finais da vida, permitindo aos pacientes usufruir do direito à saúde ao melhor nível possível. Dessarte, mudança na concepção de saúde das ações estritamente curativas para uma concepção holística leva a humanização dos serviços de saúde que permitem ampliar a consciência dos indivíduos vulneráveis acerca de sua condição de agentes autônomos, empoderando-os e aumentando seus mecanismos de proteção. / Cancer is now considered a public health problem. The global epidemiological and demographic changes point to a high cost of cancer treatment, especially in low- and middle-income countries, such as Brazil where a large part of the population with cancer is exclusively dependent on the Public Health System. In developing countries, most patients are diagnosed at an advanced stage, making palliative care even more urgent. However, the structure in these countries is deficient in supplying these types of care that require a holistic approach for the patient, that is, treatment of the physical, psychic, spiritual and social symptoms. International studies indicate that patients undergo more expensive treatments, worsening their quality of life in order to achieve healing when this goal is no longer attainable. And if one possesses the correct information regarding the real possibilities of treatment, the decision would probably be different. Thus, we verified the need to ascertain the patients' expectations regarding prognosis and treatment in the Brazilian context. The method chosen was an exploratory study, using a questionnaire with qualitative and quantitative data, through interviews with 72 patients at the High Complexity in Oncology Center of the Hospital Universitário de Brasília who were undergoing palliative chemotherapy. Afterwards, a bioethical analysis and discussion was carried out with reference to the Intervention Bioethics because it´s a social and politicized proposal that aims to solve problems from a perspective of peripheral countries perspective, furthermore, it makes a re-reading of the individual in its entirety. Expectations were extremely optimistic: 43 answered that the prognosis leads to a cure, 13 said their cancer was not curable, and 16 did not know the answer. 49 replied that the goal of chemotherapy was to heal, 14 to improve symptoms, 8 to prolong life, and 1 did not know how to answer the question. Regarding the motivation to undergo palliative chemotherapy, we obtained: medical decision (42%), patient decision (31%), family and friends motivation (10%), spiritual motivation (10%). Poor understanding of prognosis and treatment goals, low level of education, poor access to health services and possible lack of knowledge of social rights suggest that these patients were socially vulnerable because they did not have enough tools to explore their abilities or possibilities for self-determination. Intervention Bioethics aims to protect the human dignity of the vulnerable by guaranteeing the fulfillment of human rights, which represent a minimum framework for living with dignity, among them the right to health, portrayed by palliative care. These are considered a issue of human rights because it represents basic human needs and are essential for a dignified process in the final stages of life, enabling patients to enjoy the right to health at the best possible level. Thus, a change in the conception of health from strictly curative actions towards a holistic conception leads to the humanization of health services, which allows to raise the awareness of vulnerable individuals about their status as autonomous agents, empowering them and increasing their protection mechanisms.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, 2017. / Texto parcialmente liberado pelo autor. Conteúdo liberado: Resumos. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2017-08-14T20:55:48Z No. of bitstreams: 1 2017_RenataGarciaDusi_PARCIAL.pdf: 182462 bytes, checksum: 5d1da746070a4591696580c88f4519c7 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2017-10-09T12:37:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_RenataGarciaDusi_PARCIAL.pdf: 182462 bytes, checksum: 5d1da746070a4591696580c88f4519c7 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-09T12:37:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_RenataGarciaDusi_PARCIAL.pdf: 182462 bytes, checksum: 5d1da746070a4591696580c88f4519c7 (MD5) Previous issue date: 2017-10-09 / O câncer é um conjunto de doenças relacionadas entre si, cuja característica é a proliferação descontrolada de células com capacidade de invasão de outros tecidos e órgãos. Atinge crianças e adultos, homens e mulheres, todas as etnias e classes sociais. Traz prejuízos à saúde pessoal e pública, na esfera econômica e social, tornando-se um alvo para pesquisas de grupos do mundo inteiro. Cerca de 60% dos quimioterápicos utilizados na clínica são produtos naturais ou derivados de produtos naturais. A complexidade química encontrada na natureza, fruto de bilhões de anos de evolução tem sido importante fonte na busca de alternativas terapêutica. A biodiversidade do Cerrado brasileiro se traduz em uma grande e pouco explorada quimiodiversidade, o que o torna uma interessante fonte de novos fármacos. Neste trabalho, o extrato etanólico da madeira da raiz de Rapanea guianensis e o extrato acetato de etila da raiz (madeira com casca) de Diospyros hispida foram submetidos a fracionamento bioguiado após demonstrarem atividade no painel de 60 linhagens do Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos (NCI60). A partir do extrato de R. guianensis foi isolada a saponina Ardisiacrispin A (1) e a lignana (-)-lyoniresinol 3-O- β-D-glucopyranoside (2). A saponina (1) foi ativa em cinco diferentes linhagens com IC50 de 1,1 μM a 46,32 μM e também teve atividade na via de sinalização RasRaf. Já a lignana (2) não foi ativa em nenhuma linhagem e nem na Topoisomerase I. Do extrato de D. hispida foram isoladas três quinonas diméricas: um derivado clorado de isodiospirina que ainda não havia sido reportado - nomeado brazisodiospirina (3), isodiospirina (4) e habibona (5), além dos fitoesteróis lupeol (6), β-sitosterol (7) e estigmasterol (8). Todas as naftoquinonas exibiram atividade nas linhagens testadas, mas isodiospirina foi a mais ativa, especialmente na linhagem de câncer renal UO31 com IC50 de 6,5 μM. / Cancer is a series of related diseases in which cells proliferate without control and have the ability to invade other tissues and organs. It is concerning for both children and adults, men and women, all ethnicities and social classes. It damages personal and public health, the economic and social sphere, becoming a target for research of academics from all over the globe. Around 60% of all chemotherapeutics are of natural origino or derived from a natural product. The chemical complexity of natural products, which is a result of billions of years of evolution, has been an important source in the search for alternative therapeutics. The biodiversity of the Brazilian Cerrado translates into a great and poorly explored chemodiversity, which makes it a usefull source of new drugs. In this work, the ethanolic extract of Rapanea guianensis root wood and the ethyl acetate extract of the root (wood with bark) of Diospyros hispida were submitted to bioguided fractionation after demonstrating activity in the panel of 60 cell lines screening of the National Cancer Institute of U.S. (NCI60). From the extract of R. guianensis was isolated the saponin Ardisiacrispin A (1) and the lignan (-) - lyoniresinol 3-O-β-D-glucopyranoside (2). Saponin (1) was active in five different strains with IC50 from 1.1 μM to 46.32 μM and also had activity on the RasRaf signaling pathway. The lignan (2) was not active in any strain or Topoisomerase I assay. Three dimeric quinones were isolated from D. hispida extract: a chlorinated derivative of isodiospirin that had not yet been reported (3), isodiospirin (4) and habibone (5) as well as the phytosterols lupeol (6), β-sitosterol (7) and stigmasterol (8). All of the naphthoquinones exhibited activity in the tested strains, but isodiospirin was the most active, especially in the renal cancer strain UO31 with IC50 of 6.5 μM.

Tese (doutorado)Universidade de Brasília, Instituto de Física, Programa de Pós-Graduação em Física, 2015. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2016-04-06T13:09:04Z No. of bitstreams: 1 2015_AlineBessaVeloso.pdf: 3011069 bytes, checksum: 61d077f74db5584bd1edd367dc8122cb (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2016-04-07T20:33:18Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_AlineBessaVeloso.pdf: 3011069 bytes, checksum: 61d077f74db5584bd1edd367dc8122cb (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-07T20:33:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_AlineBessaVeloso.pdf: 3011069 bytes, checksum: 61d077f74db5584bd1edd367dc8122cb (MD5) / O câncer de mama é o tipo de câncer mais comum entre as mulheres e a causa de mais de meio milhão de mortes no mundo a cada ano. Como alternativa aos tratamentos convencionais, a terapia fotodinâmica (TFD) tem se mostrado uma modalidade terapêutica promissora para tratamento de vários tumores malignos, pois é pouco invasiva e de baixo custo. Contudo, sua aplicação clínica tem sido limitada devido a baixa solubilidade dos fotossensibilizadores em meio aquoso, o que tem motivado a busca por novas formulações como nanoemulsões a base Alumínio-Cloro-Ftalocianina (NP/AlClPc). Assim, neste trabalho foi estudada, pela técnica Espectroscopia Raman intensificada por superfície (SERS), a solubilidade de AlClPc em meios aquoso e oleoso. Os dados SERS mostraram que, mesmo no meio oleoso, o aumento da concentração da AlClPc induz a formação de agregados moleculares devido à interação entre os macrociclos centrais das moléculas de AlClPc. Em complemento, a técnica SERS foi utilizada no estudo de células de câncer de mama tradadas por terapia fotodinâmica, mediadas por NP/AlClPc. A partir dos espectros SERS e da análise multivariacional, foi possível distinguir os diferentes grupos celulares obtidos após tratamento por TFD (grupos controle, viáveis e mortas) com diferentes concentrações de NP/AlClPc. Os resultados evidenciaram que o tratamento por TFD levou a significantes mudanças relacionadas aos teores de proteínas, lipídios e DNA. A partir destas mudanças foi constatado que a necrose é o principal mecanismo de morte celular após tratamento por TFD, nas condições aqui empregadas. Os resultados ainda sugeriram que os mecanismos de defesa celular, induzidos pelo estresse oxidativo advindo da TDF, levaram à produção de proteínas nas células viáveis as quais podem estar associadas com proliferação e controle do processo de divisão celular. / Breast cancer is the most common type of cancer among women and it is the cause of over half million deaths worldwide every year. As an alternative to conventional therapies, photodynamic therapy (PDT) has been shown to be a promising therapeutic modality for several malignant tumor treatments, as it is less invasive and has low cost. However, its clinical application has been limited due to the low solubility of photosensitizers in aqueous solution, which has motivated the search for new formulations, such as nanoemulsion bases in aluminum-chloro-phthalocyanine (NP/AlClPc). In this work the solubility of AlClPc in aqueous and oily medium was studied by SERS technique (Surface Enhanced Raman Spectroscopy). Even in oily medium, SERS data showed the concentration of AlClPc induces the formation of molecular aggregates due to the interaction between the central macrocycles of AlClPc molecules. In addition, SERS technique was used in the study of breast cancer cells treaded by photodynamic therapy mediated by NP/AlClPc. SERS spectra and multivariate analysis allowed the distinction of different cellular groups after they have been treated by PDT (control, viable and dead groups) with different concentrations of NP/AlClPc. The results showed treatment by PDT yielded significant changes related to proteins, lipids and DNA in the cells. From these changes, it was found that necrosis is the main cell death mechanism after treatment with PDT, under the conditions of this study. Moreover, the results suggested that cellular defense mechanisms, induced by oxidative stress of PDT, caused some protein production in viable cells that may be associated with proliferation and the control of cell division process.

Dissertação de mestrado apresentada ao Programa de Pós-graduação em Ciências Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC para obtenção do título de mestre em Ciências da Saúde. / A carcinogênese colorretal é um processo complexo que pode durar vários anos, tendo como sequência clássica, a transformação progressiva de adenomas colorretais em carcinomas. Entretanto, os focos de criptas aberrantes têm substituído os microadenomas como biomarcadores precoces na gênese do câncer colorretal. Com intuito de frear a cascata carcinogênica, e particularmente a ocorrência de focos de criptas aberrantes, várias ações quimiopreventivas vêm sendo testadas. Um grupo que merece destaque é a classe dos antioxidantes, tais como as vitaminas C, D e E, cuja ação fundamental seria neutralizar a ação dos radicais livres, impedindo que moléculas vitais - como o DNA - sejam danificadas. Dessa forma, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos quimiopreventivos da Vitamina D e do Ácido Acetilsalicílico - de forma isolada e/ou combinada - em modelo animal de carcinogênese colorretal. Para esse fim foram utilizados camundongos Balb-c adultos em experimento com duração de 12 semanas. Os animais foram divididos em 2 grupos principais (EDTA e DMH) e por sua vez subdividos em 4 grupos cada: controle e os grupos intervenção: AAS, Vitamina D e AAS+Vitamina D. Os animais receberam AAS (6 mg/kg, VO) e Vitamina D (1500 UI/semana por gavagem) durante 12 semanas e a indução química incluiu duas injeções de DMH (40mg/kg) ou EDTA (37 mg/100 mL de água destilada com volume de administração de 0,5 ml/10 gr de peso corporal) por via subcutânea na 4ª e na 5ª semanas de tratamento. No final da 12ª semana foi realizada uma coleta de sangue via retro-orbitária e em seguida os animais foram submetidos à eutanásia para a dissecção do cólon e fígado, para as análises do Ensaio Cometa, Estresse Oxidativo e da Técnica de Criptas Aberrantes. Os resultados mostraram que, no Ensaio Cometa, todas as intervenções apresentaram ação antigenotóxica no sangue e fígado dos animais que receberam as injeções de DMH, reduzindo também dano oxidativo ao DNA. Na avaliação do estresse oxidativo, as intervenções farmacológicas reduziram a oxidação de proteínas porém não a quantidade de grupamentos sulfidrilas, quando comparadas ao grupo água/DMH. Entre as enzimas do sistema antioxidante, somente a catalase apareceu estar alterada nos grupos de intervenção quimipreventiva. Na avaliação das criptas aberrantes, todas as intervenções demonstraram um efeito anticarcinogênico no cólon dos animais expostos a DMH quando comparados ao grupo controle positivo (Água/DMH). Em suma, os resultados mostraram os efeitos quimiopreventivos da Vit D e do AAS em modelo de carcinogênese colorretal, reforçando que esses compostos podem ser utilizados na prevenção primária do CCR em humanos. Entretanto, o efeito sinérgico foi semelhante às intervenções quimiopreventivas.

Orientador: Wagner José Fávaro / Banca: Cintia Yuri Matsumura / Banca: Flávio de Oliveira Lima / Resumo: Agonistas dos receptores Toll-like (TLRs) podem representar candidatos promissores a serem desenvolvidos como medicamentos contra o câncer. Atualmente, a terapia mais eficaz para o câncer de bexiga urinária não-músculo invasivo (CBNMI) é a imunoterapia com BCG (Bacillus Calmette-Guerin), embora sua utilização esteja limitada a efeitos colaterais de intensidades variadas. Diante deste cenário destaca-se o P-MAPA, que por sua grande versatilidade e mínima citoxicidade, abre uma nova perspectiva para o combate de alguns tipos de cânceres, incluindo o CBNMI. Assim, os objetivos principais deste estudo foram caracterizar os efeitos histopatológicos e moleculares da imunoterapia intravesical com P-MAPA envolvendo as vias de sinalização dos TLRs 2 e 4 no tratamento do CBNMI induzido quimicamente em camundongos selvagens (wild type - WT) e knockouts (-/-) para TLR4 e MyD88. Os efeitos da imunoterapia com P-MAPA foram comparados com o tratamento com BCG. Foram utilizados 20 camundongos fêmeas de cada linhagem (WT, TLR4-/- e MyD88-/-), todos com 60 dias de idade e mantidos no Centro de Medicina Nuclear da Faculdade de Medicina/USP - São Paulo. Os animais foram divididos em 4 grupos de 5 animais, para cada linhagem: Grupo Controle (CTL): recebeu uma dose intravesical de solução fisiológica por 3 semanas consecutivas; Grupo MNU: recebeu uma dose intravesical de N-metil-N-nitrosouréia (MNU) a cada 15 dias, totalizando 3 doses; Grupo MNU+BCG: recebeu uma dose intravesical de BCG por 3 semanas consecutivas; Grupo MNU+P-MAPA: recebeu uma dose intravesical de P-MAPA por 3 semanas consecutivas. Após 09 semanas de experimento, as bexigas urinárias foram coletadas e submetidas às análises histopatológicas e Western Blotting. O presente trabalho demonstrou que a imunoterapia com P-MAPA promoveu distinta ativação do sistema imune inato mediada por TLRs 2 e 4 em relação ao BCG, resultando no aumento da via de sinalização para... / Abstract: Compounds that are able to act as Toll-like receptors (TLRs) agonists may represent promising candidates to be developed as drugs against cancer. Currently, the most effective therapy for non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) is immunotherapy with BCG (Bacillus Calmette-Guerin) associated with transurethral resection. However, the use of BCG is associated with side effects of varying strengths and in this scenario highlights the P-MAPA, which in great versatility and minimal cytotoxicity, opens a new perspective for fighting certain types of cancers, including NMIBC. Thus, the main objectives of this study were to characterize the histopathological and molecular effects of intravesical immunotherapy with P-MAPA involving the signaling pathways of TLRs 2 and TLR4 in the NMIBC treatment chemically induced in Wild Type mice (Wild Type - WT) and knockouts (-/-) for TLR4 and MyD88. The effects of P-MAPA immunotherapy were compared with BCG treatment. It were utilized 20 female mice of each strain (WT, TLR4 -/- and MyD88 -/-), all with 60 days of age and kept in the Nuclear Medicine Center, School of Medicine / USP - São Paulo. The animals were divided into 4 groups of 5 animals for each strain: Control Group (CTL): received intravesical dose of saline for 3 consecutive weeks; MNU Group: received a intravesical dose of N-methyl-N-Nitrosourea (MNU) every 15 days, a total of 3 doses; MNU+BCG Group: received received intravesical dose of BCG for 3 consecutive weeks; MNU+P-MAPA Group: received intravesical dose of P-MAPA for 3 consecutive weeks. After 09 weeks of experiment, urinary bladders were collected and submitted to histopathological and Western blotting analysis. The present study showed that P-MAPA immunotherapy led to distinct activation of the innate immune system TLR2 and 4-mediated when compared to BCG, resulting in increased signaling pathway for interferon (TRIF, IRF3, IFN-α and IFN-γ ) and restoration of the p53 protein ... / Mestre

Made available in DSpace on 2016-06-07T17:12:04Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-02-23. Added 1 bitstream(s) on 2016-06-07T17:16:37Z : No. of bitstreams: 1 000866315.pdf: 2093030 bytes, checksum: ce1db846f21a0409224ee2b9a2b57f4a (MD5) / Fundamento: a cardiotoxicidade tardia em sobreviventes de linfoma não Hodgkin (LNH) tratados com antraciclina manifesta-se por insuficiência cardíaca (IC), definida pela redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). Estes pacientes podem apresentar tardiamente sinais sugestivos de cardiotoxicidade, ainda que não manifestem clínica de IC ou redução da FEVE. O estudo da função cardiovascular por meio da utilização de métodos diagnósticos mais sensíveis para a detecção de disfunção miocárdica precoce poderia contribuir com a prevenção e tratamento da cardiotoxicidade. Objetivos: avaliar sinais de cardiotoxicidade subclínica tardia em pacientes com diagnóstico prévio de LNH tratados com antraciclina por meio de exame clínico e laboratorial com biomarcadores cardíacos, ecocardiografia transtorácica bidimensional com speckle tracking, ultrassonografia de carótidas e teste ergométrico; relacionar os índices de função miocárdica derivados da ecocardiografia com speckle tracking com a capacidade de exercício estimada pelo teste ergométrico. Metodologia: ensaio clínico controlado não randomizado, 1:2, que incluiu sobreviventes de LNH tratados com antraciclina há mais de 1 ano, sem diagnóstico prévio de IC (grupo antraciclina) e indivíduos saudáveis (grupo controle), pareados por sexo e idade. Para todos os participantes do estudo foram avaliados: sinais e sintomas clínicos de IC, fatores de risco e escore de risco cardiovascular, uso de medicações, exames bioquímicos sanguíneos, teste com esteira ergométrica, ultrassonografia de carótidas para obtenção da espessura íntima média das carótidas comuns e ecocardiograma transtorácico com medidas tradicionais, entre elas a FEVE pelo método de Simpson, além da determinação de strain global longitudinal bidimensional (SGL) por speckle tracking. Resultados: o grupo antraciclina foi constituído por 28 indivíduos com idade média... / Background: late cardiotoxicity in non-Hodgkin lymphoma survivors (NHL) treated with anthracycline is manifested by heart failure (HF), defined by reduced left ventricular ejection fraction (LVEF). These patients may show signs suggestive of late cardiotoxicity, although not express clinic HF or reduced LVEF. The study of the cardiovascular function through the use of more sensitive diagnostic methods for the early detection of myocardial dysfunction may contribute to the prevention and treatment of cardiotoxicity. Objectives: to evaluate late subclinical cardiotoxicity signals in patients previously diagnosed with NHL treated with anthracycline through clinical and laboratory examination with cardiac biomarkers, two-dimensional transthoracic speckle tracking echocardiography, carotid ultrasound and treadmill test; to relate the derived myocardial function indexes of speckle tracking echocardiography with exercise capacity estimated by treadmill test. Methodology: non-randomized controlled trial, 1: 2, which included NHL survivors treated with anthracycline for more than one year, no previous diagnosis of HF (anthracycline group) and healthy subjects (control group), matched for sex and age. For all study participants were evaluated: clinical signs and symptoms of HF, risk factors and cardiovascular risk score, use of medications, blood biochemical tests, test with treadmill, carotid ultrasound to obtain intima-media thickness of the common carotid and transthoracic echocardiography with traditional measures including LVEF using the Simpson method, and the determination of two-dimensional global longitudinal strain (GLS) by speckle tracking. Results: the anthracycline group consisted of 28 subjects with a mean age of 52 (44; 65) years, 64% male, with a cumulative total dose of 386 (200; 400) mg/m2 of doxorubicin, and 63 subjects in the control group. The groups did not differ with respect to clinical examination, risk factors, ...

Made available in DSpace on 2016-08-12T18:48:50Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-11-26. Added 1 bitstream(s) on 2016-08-12T18:51:08Z : No. of bitstreams: 1 000864495.pdf: 561808 bytes, checksum: dff5ee77e1a3a3047af80805ca02be32 (MD5) / Introdução: O câncer de mama metastático apresenta sobrevida inferior a 25% em cinco anos. A superexpressão do receptor HER2 nas células tumorais destas pacientes piora o prognóstico e diminui ainda mais sobrevida destas pacientes. O lapatinibe é uma droga que bloqueia a porção intracelular do receptor HER2 e esta ação poderia diminuir a proliferação das células neoplásicas diminuindo a progressão do tumor. Foi realizada uma revisão sistemática e metanálise dos estudos que avaliaram a eficácia e segurança do lapatinibe associado à quimioterapia ou terapia hormonal em mulheres com câncer de mama avançado com superexpressõ do HER2. Métodos: A busca dos estudos foi realizada nas bases MEDLINE, EMBASE, WEB OF SCIENCE, CENTRAL, ICTRP, ClinicalTrials.gov, Cochrane Breast Cancer Group. Foram analisados, como desfecho primário, a sobrevida global (SG), a sobrevida livre de progressão (SLP) e a qualidade de vida, e como desfechos secundários os efeitos colaterais relacionados ao tratamento. Resultados: Foram identificados e avaliados 1298 estudos. No final, aplicando os critérios de inclusão, foram selecionados cinco estudos. Juntos, estes estudos totalizaram 1127 pacientes com câncer de mama avançado (TNM estádio III ou IV) com superexpressão de HER2. Em ralação à SG foi observado que Lapatinibe associado a quimioterapia ou terapia hormonal diminui a probabilidade de morte em 20% (Hazard Ratio 0.80, 95% CI 0.69 to 0.94;) p=0,005. Em relação à SLP o Lapatinibe diminui a probabilidade de eventos de progressão tumoral ou morte por qualquer causa em 48% (Hazard Ratio 0.58, 95% CI 0.50 to 0.67 p<0,0001. Nenhum estudo analisou a qualidade de vida. Referente aos efeitos colaterais, os pacientes que receberam Lapatinibe tiveram mais diarreia (RR 2,5, 95 IC 1,82 a 3,43; I2 =86 p <0,00001, aumento de risco de eventos cardíacos (RR 1,74, 95 % IC 1,02 a 2,99; I2 =0% p 0,04), e maior risco de sofrer descontinuidade de... / Introduction: The five years survival of women with metastatic breast cancer accounts less than 25%. HER2 is an epidermal growth factor; the overexpression of HER2 in the cancer cells decreases survival of these patients Lapatinib is a drug that blocks the intracellular domain of HER2. This blocking could stop or diminish the cell proliferation and improve the survival of these patients. WE performed systematic review and metaanalysis of studies that analyzed the efficacy and safety of lapatinib associated with chemotherapy or hormone therapy for patients with advanced breast cancer that overexpress HER2. Methods: A search of the studies was conducted in MEDLINE, EMBASE, WEB OF SCIENCE, CENTRAL, ICTRP, ClinicalTrials.gov, Cochrane Breast Cancer Group. There were analyzed as the primary endpoint, overall survival (OS), progression-free survival (PFS) and the quality of life, and as secondary endpoints side effects, Results: We identified and assessed 1298 studies. Appling the inclusion criteria were selected five studies. Together these studies included a total of 1127 patients with advanced breast cancer (TNM stage III or IV) with overexpression of HER2. In conclusion it was observed that: for OS lapatinib combined with other drugs decreases the probability of death in 20% (Hazard Ratio 0.80, 95% CI 0.69 to 0.94) p = 0.005. For PFS, lapatinib decreases the probability of tumor progression events or death from any cause in 48% (hazard ratio 0:58, 95% CI 0.67 to 0:50 P < 0,0001. None of the studies analyzed the quality of life. Refers to side effects, patients receiving Lapatinib had more diarrhea (RR 2.5, 95 CI 1.82 to 3.43; P<0.00001; increased risk of cardiac events (RR 1.74, 95% CI 1.02 the 2.99; P<0.04), and higher discontinuation of treatment (RR 4.00, 95% CI 1.44 the 11.17). Conclusion: The use of Lapatinib associated with other drugs decreases the probability of death and increases the likelihood of disease progression free ...

Orientador: Luis Fernando Barbisan / Banca: Maria Aparecida Marchesan Rodrigues / Banca: Thomas Prates Ong / Banca: Luciana Azevedo / Banca: Rui Manuel Vieira Reis / Resumo: Estudos prévios mostraram que uma dieta rica em óleo de peixe aumentou a eficácia quimioprotetora do tamoxifeno contra a carcinogênese mamária induzida pela N-metil-Nnitrosuréia (MNU) em ratas Sprague-Dawley. O presente trabalho evidenciou que o tratamento com tamoxifeno modifica a expressão gênica de tumores mamários dependendo to tipo de gordura administrado na dieta dos animais. Ratas Sprague-Dawley iniciadas com MNU e tratadas com tamoxifeno receberam uma dieta rica em óleo de milho ou óleo de peixe. Após oito semanas, tumores do mesmo tipo histológico (cribriformes) foram coletados, e análise do RNA mensageiro (mRNA) foi executada através de microarray de expressão gênica e seguinte validação dos resultados por PCR em tempo real. A maior expressão do mRNA dos genes SerpinB10, Wisp2 e Apod em tumores de animais tratados com óleo de peixe é indicativo de que esses tumores eram altamente diferenciados. A redução da expressão de mRNA dos genes H19 e Igf2 nos grupos tratados com tamoxifeno, e de Thrsp e Wnt5b no grupo tratado com óleo de peixe e tamoxifeno pode estar relacionado à redução do crescimento tumoral e baixa capacidade metastática. A expressão aumentada do nível de transcrito Irf7 nos animais tratados com óleo de peixe sugere melhora na resposta imune antitumoral (padrão Th1), enquanto o aumento nos transcritos dos genes Fcer1a, Hdc, Ms4a2, Slp1, Mcpt1 and Mcpt2 nos animais tratados com óleo de peixe e tamoxifeno podem indicar uma mudança no padrão de resposta imune para Th2. O padrão Th2 representa um potencial mecanismo de escape da resposta imune adquirido pelas células tumorais dos animais tratados com óleo de peixe e tamoxifeno. Esses resultados sugerem que, apesar do tamoxifeno modular a expressão gênica levando à redução do crescimento tumoral, modulações de genes adicionais são influenciadas pela dieta rica em óleo de peixe... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Studies have shown that a fish oil-rich diet increased the chemopreventive efficacy of tamoxifen (Tam) against N-methyl-N-nitrosourea (MNU)-induced rat mammary carcinogenesis. Herein, we evidence that tamoxifen treatment modifies gene expression of mammary tumors depending upon the type of dietary fat fed to the animals. Rats initiated with MNU and treated with Tam were fed a diet rich in corn oil (CO) or fish oil (FO). After 8 weeks, tumors of the same histological type (cribriform) were collected and comprehensive analysis of messenger RNA expression was performed. The mRNA expression of genes such as SerpinB10, Wisp2 and Apod in tumors from FO-treated rats is indicative of highly differentiated tumors. Decreased expression of H19 and Igf2 mRNA in Tam-treated groups, and Thrsp and Wnt5b mRNA in FO+Tam group may be related to tumor growth impairment and lower metastatic capacity. Increased Irf7 transcript levels in FO-treated animals suggests an improved immune response against tumors (Th1 pattern) whereas decreased mRNA of Fcer1a, Hdc, Ms4a2, Slp1, Mcpt1 and Mcpt2 may indicate a shift of the immune response towards Th2 pattern. The Th2 pattern of gene expression represents a potential mechanism of escape from the immune response caused by FO+Tam treatment. These data show that, although tamoxifen modulates the expression of genes leading to tumor growth impairment, further modulations of genes are influenced by FO altering Tam-modulated expression of genes in a manner that may, in part, account for its enhancing chemopreventive effect against MNU-induced mammary carcinogenesis / Doutor

Orientador: Paulo Traiman / Coorientador: Andréia Teixeira de Carvalho / Banca: José Ricardo Paciência Rodrigues / Banca: Jorge Nahas Neto / Banca: Jurandyr de Andrade / Banca: Walter Antônio Prata Pace / Resumo: Introdução: O câncer de ovário (CO) é a maior causa de morte por neoplasia ginecológica nos países desenvolvidos. Atualmente, um modelo dualístico de classificação foi proposto, sendo os tumores tipo I de baixo grau, indolentes e com mutações estáveis. Os tumores tipo II são de alto grau e mais agressivos. Além disso, na tentativa de se entender o processo de carcinogênese, vários biomarcadores têm sido estudados como as micropartículas (MPs), as citocinas e as quimiocinas. O objetivo desse estudo é a avaliação de fatores solúveis da resposta inflamatória (MPs, citocinas e quimiocinas) em mulheres com CO e compará-los com os níveis encontrados em mulheres sem malignidade e com parâmetros clínicos. Métodos: Avaliaram-se 26 mulheres com CO e 16 mulheres sem evidência de neoplasia maligna (grupo controle). Foram coletadas amostras de plasma e tecido tumoral. A avaliação dos fatores inflamatórios foi realizada por meio da dosagem de citocinas (IL-1- β, IL-2, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17A, TNF e IFN-gama, e quimiocinas (CXCL8, CXCL-9, CXCL 10, CCL 2, CCL5) e das micropartículas (neutrófilos, leucócitos, monócitos, eritrócitos, endotélio, plaquetas e linfócitos) por citometria de fluxo/CBA (Cytometric Bead Array). As diferenças entre os grupos foram avaliadas pelos testes Kruskal- Walis ou Mann-Whitney e a sobrevida por Cox Regression. As diferenças com valor de p<0,05 foram consideradas significativas.Resultados: Não houve diferença entre os grupos em relação à idade, paridade e menopausa. No grupo de mulheres com CO, 10 (38,5%) tinham estadio I/II e 16 (61,5%) tinham estadio III/IV. Em relação ao tipo tumoral, segundo a nova classificação, 8 (30.8%) eram tipo I e 18 foram tipo II (69.2%). Citorredução ótima foi obtida em 15 (57.7%) mulheres com CO. Os valores de CA 125 foram significativamente diferentes entre os grupos. Não houve óbito em mulheres com tumores ... / Abstract: Introduction : Ovarian cancer ( OC) is the leading cause of death from gynecological cancer in developed countries . Currently , a dualistic classification model was proposed .Type I tumors are low-grade , indolent and have stable mutations . Type II tumors are high grade and more aggressive . Moreover, in an attempt to understand the process of carcinogenesis , several biomarkers have been studied as microparticles (MPs ) , cytokines and chemokines. The purpose of the study was to evaluate the levels of circulating soluble biomarkers-microparticles, cytokines and chemokines- to characterize the pro-inflammatory/modulatory immune response in women with OC. The correlation between the biomarker levels and the clinico-pathological parameters were also analyzed. Methods : We evaluated 26 women with OC and 16 women without evidence of malignancy ( control group ) . Plasma samples and tumor tissue were collected . The assessment of inflammatory markers was performed by measurement of cytokine (IL -1- β , IL-2 , IL-6 , IL-10 , IL-12 , IL -17A , TNF and IFN -gamma), chemokines ( CXCL8 , CXCL -9 , CXCL 10 , CCL 2 , CCL5 ) and microparticles (neutrophils , leukocytes, monocytes, erythrocytes, endothelium , platelets and lymphocytes) by flow cytometry / CBA ( cytometric Bead Array) . Differences among groups were evaluated by Kruskal - Wallis or Mann - Whitney and survival by Cox Regression . Differences with p < 0.05 were considered significant. Results: There was no difference between groups regarding age , parity and menopause. In the group of women with OC , 10 ( 38.5 % ) were stage I / II and 16 ( 61.5 % ) were stage III / IV . Concerning tumor type , according to the new classification , 8 (30.8 % ) were type I and 18 ( 69.2 % ) were type II . Optimal cytoreduction was achieved in 15 ( 57.7 % ) women with OC . CA 125 values were significantly different between groups . There were no deaths in women with type I tumors. Stratifying by ... / Doutor

Orientador: Meliza Goi Roscani / Coorientador: Beatriz Bojikian Matsubara / Banca: João Carlos Heub / Banca: Katachi Okoshi / Banca: Sérgio Luiz Brasileiro Lopes / Banca: Isabeth da Fonseca Estevão / Resumo: Fundamento: a cardiotoxicidade tardia em sobreviventes de linfoma não Hodgkin (LNH) tratados com antraciclina manifesta-se por insuficiência cardíaca (IC), definida pela redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). Estes pacientes podem apresentar tardiamente sinais sugestivos de cardiotoxicidade, ainda que não manifestem clínica de IC ou redução da FEVE. O estudo da função cardiovascular por meio da utilização de métodos diagnósticos mais sensíveis para a detecção de disfunção miocárdica precoce poderia contribuir com a prevenção e tratamento da cardiotoxicidade. Objetivos: avaliar sinais de cardiotoxicidade subclínica tardia em pacientes com diagnóstico prévio de LNH tratados com antraciclina por meio de exame clínico e laboratorial com biomarcadores cardíacos, ecocardiografia transtorácica bidimensional com speckle tracking, ultrassonografia de carótidas e teste ergométrico; relacionar os índices de função miocárdica derivados da ecocardiografia com speckle tracking com a capacidade de exercício estimada pelo teste ergométrico. Metodologia: ensaio clínico controlado não randomizado, 1:2, que incluiu sobreviventes de LNH tratados com antraciclina há mais de 1 ano, sem diagnóstico prévio de IC (grupo antraciclina) e indivíduos saudáveis (grupo controle), pareados por sexo e idade. Para todos os participantes do estudo foram avaliados: sinais e sintomas clínicos de IC, fatores de risco e escore de risco cardiovascular, uso de medicações, exames bioquímicos sanguíneos, teste com esteira ergométrica, ultrassonografia de carótidas para obtenção da espessura íntima média das carótidas comuns e ecocardiograma transtorácico com medidas tradicionais, entre elas a FEVE pelo método de Simpson, além da determinação de strain global longitudinal bidimensional (SGL) por speckle tracking. Resultados: o grupo antraciclina foi constituído por 28 indivíduos com idade média... / Abstract: Background: late cardiotoxicity in non-Hodgkin lymphoma survivors (NHL) treated with anthracycline is manifested by heart failure (HF), defined by reduced left ventricular ejection fraction (LVEF). These patients may show signs suggestive of late cardiotoxicity, although not express clinic HF or reduced LVEF. The study of the cardiovascular function through the use of more sensitive diagnostic methods for the early detection of myocardial dysfunction may contribute to the prevention and treatment of cardiotoxicity. Objectives: to evaluate late subclinical cardiotoxicity signals in patients previously diagnosed with NHL treated with anthracycline through clinical and laboratory examination with cardiac biomarkers, two-dimensional transthoracic speckle tracking echocardiography, carotid ultrasound and treadmill test; to relate the derived myocardial function indexes of speckle tracking echocardiography with exercise capacity estimated by treadmill test. Methodology: non-randomized controlled trial, 1: 2, which included NHL survivors treated with anthracycline for more than one year, no previous diagnosis of HF (anthracycline group) and healthy subjects (control group), matched for sex and age. For all study participants were evaluated: clinical signs and symptoms of HF, risk factors and cardiovascular risk score, use of medications, blood biochemical tests, test with treadmill, carotid ultrasound to obtain intima-media thickness of the common carotid and transthoracic echocardiography with traditional measures including LVEF using the Simpson method, and the determination of two-dimensional global longitudinal strain (GLS) by speckle tracking. Results: the anthracycline group consisted of 28 subjects with a mean age of 52 (44; 65) years, 64% male, with a cumulative total dose of 386 (200; 400) mg/m2 of doxorubicin, and 63 subjects in the control group. The groups did not differ with respect to clinical examination, risk factors, ... / Doutor