Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2017. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2017-10-18T17:46:08Z No. of bitstreams: 1 2017_RicardodeAlencarVilela.pdf: 2667825 bytes, checksum: ac6ebad894505bfd9eba5079b950be85 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2017-10-20T14:00:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_RicardodeAlencarVilela.pdf: 2667825 bytes, checksum: ac6ebad894505bfd9eba5079b950be85 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-20T14:00:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_RicardodeAlencarVilela.pdf: 2667825 bytes, checksum: ac6ebad894505bfd9eba5079b950be85 (MD5) Previous issue date: 2017-10-20 / A hormonoterapia tem sido o principal tratamento para o câncer de próstata recorrente oligometastático. No entanto, adventos da medicina diagnóstica permitiram a detecção precoce da recidiva, encorajando a realização de novos estudos quanto ao tratamento direto das metástases. O objetivo da presente revisão sistemática é avaliar a efetividade e a segurança do uso de radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) no manejo desses pacientes. O foco foi nas implicações clínicas do tratamento, como controle de doença a longo prazo, avaliação de toxicidade, potencial de prorrogar a hormonoterapia e controle local. Realizou-se busca em seis bases de dados: Cochrane CENTRAL, Embase, LILACS, PubMed, Scopus e Web of Science. Adicionalmente, efetuou-se busca manual em listas de referências e literatura cinzenta. Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) e taxas de toxicidade. Entre os desfechos secundários, tem-se sobrevida livre de hormonoterapia (SLH) e taxas de controle local. Riscos de viés e qualidade da evidência foram aferidos por meio de ferramentas validadas (Joanna Briggs Institute Critical Appraisal Checklist for Case Series e Grades of Recommendation, Assessment, Development, and Evaluation). Quatorze estudos foram identificados, com 661 pacientes e 899 lesões metastáticas. Não se encontrou estudos clínicos randomizados (ECR). Os artigos foram publicados de 2011 a 2017, sendo 9 deles a partir de 2016. Foram tratadas 561 lesões linfonodais, 336 ósseas e 2 hepáticas. 38,7% dos pacientes usaram hormonoterapia adjuvante à SBRT. As medianas de SLP e SLH foram de 1 a 3 anos. O controle local esteve entre 82% e 100% em estudos com baixo risco de viés. Taxas de toxicidade aguda e tardia, grau 2, foram de 2,4% e 1,1%, respectivamente. Registrou-se um caso de toxicidade aguda grau 3, e outros dois de efeito tardio grau 3. SBRT mostrou-se segura para o tratamento de metástases de câncer de próstata, com potencial de controlar a doença a longo prazo e prorrogar o uso de hormonoterapia. O controle local é excelente, principalmente quando empregadas altas doses de radiação. Apesar dos resultados promissores, recomenda-se investigações adicionais com ECR. / Historically, androgen deprivation therapy (ADT) has been the mainstay treatment for oligometastatic recurrent prostate cancer. Novel diagnostic methods, allowing early detection of recurrence, encouraged recent studies regarding the direct treatment of metastases. The purpose of this systematic review is to evaluate the effectiveness and safety of stereotactic body radiation therapy (SBRT) in the management of these patients. The focus was on clinical implications, as long-term disease control, toxicity profile assessment, the potential to postpone ADT administration, and local control. Six databases were searched: Cochrane CENTRAL, Embase, LILACS, PubMed, Scopus, and Web of Science. Hand-searching and gray literature search were also performed to find additional references. The main outcomes were progression-free survival (PFS) and toxicity rates. ADT-free survival (ADT-FS) and local control were among secondary endpoints. Risk of bias and quality of evidence were judged with aid of validated tools (Joanna Briggs Institute Critical Appraisal Checklist for Case Series and Grades of Recommendation, Assessment, Development, and Evaluation). Fourteen studies were identified, involving 661 patients and 899 metastatic lesions. No randomized controlled trials were found. The articles are from 2011 and 2017. Nine of them were published in 2016 or later. Were treated 561 nodal, 336 bone and 2 liver lesions with SBRT. 38.7% of patients used adjuvant ADT at time of intervention. The medians PFS and ADT-FS were around 1 and 3 years after SBRT. Local control rates varied from 82 to 100% among researches with low risk of bias. Acute and late grade 2 toxicity were observed in 2.4% and 1.1% of patients, respectively. One case of acute and two cases of late grade 3 toxicity were registered. SBRT is a safe approach to prostate cancer metastases. It has the potential to provide long-term disease control and to defer ADT. The local control is excellent, especially when higher radiation doses are employed. Despite promising results, further investigation with randomized controlled trials are required.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2017. / Texto parcialmente liberado pelo autor. Conteúdo liberado: Resumo, Abstract e Referências. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2017-11-23T19:42:27Z No. of bitstreams: 1 2017_HenriqueRodriguesdeOliveira_PARCIAL.pdf: 538871 bytes, checksum: f7256430d87d4d886f00a676e40786b3 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-05-21T20:29:16Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_HenriqueRodriguesdeOliveira_PARCIAL.pdf: 538871 bytes, checksum: f7256430d87d4d886f00a676e40786b3 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-21T20:29:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_HenriqueRodriguesdeOliveira_PARCIAL.pdf: 538871 bytes, checksum: f7256430d87d4d886f00a676e40786b3 (MD5) Previous issue date: 2018-05-21 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). / Várias drogas usadas no tratamento antitumoral são tóxicas para o sistema nervoso central (SNC) e para o sistema nervoso periférico (SNP) e, nesse último, manifesta-se como um dos efeitos adversos mais comuns, a neuropatia periférica induzida por quimioterápicos (NPIQ). Uma dessas drogas é a cisplatina, um dos quimioterápicos mais utilizados na prática clínica por induzir apoptose de células tumorais em decorrência da formação de adutos de platina no DNA. Atualmente já se sabe que os gânglios das raízes dorsais (GRDs) são os alvos dos quimioterápicos no SNP para o desenvolvimento da neuropatia periférica. Essa por sua vez é caracterizada por ser predominantemente sensorial e dose-dependente, e desenvolver sintomas no paciente que incluem parestesia, até mesmo perda sensorial e dor neuropática. Apesar de bastante estudada, os mecanismos pelos quais a NPIQ se desenvolve ainda não estão completamente elucidados, e provavelmente a falta da compreensão desses mecanismos seja uma das razões para atualmente ainda não haver tratamentos terapêuticos preventivos ou curativos. Visto isso, o desenvolvimento de estratégias que visem proteger o sistema nervoso é fundamental para o tratamento da NPIQ. Assim, o receptor ativado por proliferadores peroxissomais do tipo ɣ (PPAR-ɣ) pode ser um potencial candidato, já que sua ativação é neuroprotetora em diversas doenças neurodegenerativas, como por exemplo, a doença de Alzheimer e em modelo de neuropatia periférica (NP) induzida por oxaliplatina. Dessa maneira, a proposta desse trabalho foi avaliar o papel do PPAR-ɣ na neurotoxicidade induzida pela cisplatina em modelo in vitro de neuropatia periférica. E para responder aos objetivos propostos, foram estabelecidas culturas primárias de GRDs de ratos adultos e essas foram tratadas com 30 μM de cisplatina na presença ou ausência de rosiglitazona (agonista de PPAR-ɣ) nas concentrações de 1, 3 e 9 μM. Os efeitos da cisplatina e da rosiglitazona sobre a expressão gênica foram avaliados pela técnica de transcrição reversa seguida da reação em cadeia da polimerase quantitativa (RT-PCRq) e os efeitos da rosiglitazona sobre a redução da sensibilização neuronal foi avaliada pela técnica de imunoabsorção enzimática para a detecção dos níveis do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). Os resultados de expressão gênica demonstram que o tratamento dos GRDs por 24 horas com 30 μM de cisplatina diminuem a expressão gênica de RNAm Ppar-ɣ e Ppar-β/δ, enquanto o cotratamento com 9 μM de rosiglitazona previne essa redução causada pela cisplatina. Observou-se no ensaio de liberação de CGRP que a cisplatina reduziu a sensibilização neuronal, e essa redução não foi prevenida pela rosiglitazona. Esses achados mostram pela primeira vez que a rosiglitazona pode ser uma promissora ferramenta para o tratamento da NP induzida pela cisplatina. / Several drugs used in anticancer treatment are toxic to central nervous system (CNS) and to peripheral nervous system (PNS) and, in the latter, manifests as one of the most common adverse effects, the chemotherapy induced peripheral neuropathy (CIPN). One of these drugs is cisplatin, one of the most widely chemotherapy drugs used in clinical practice, that induce tumor cells apoptosis due to platinum adducts on DNA. Currently, it is known that dorsal root ganglions (DRG) are the chemotherapy drugs targets in the PNS, which can contribute to the development of peripheral neuropathy. This in turn, is characterized by being predominantly sensorial and dose-dependent, and develops symptoms in patients that include paresthesia, sensory loss and neuropathic pain. Although widely studied, the mechanism by which CIPN develops are still not completely elucidated, and probably the lack of understanding of such mechanisms is one of the reasons why there are currently no preventive or curatives treatments. Thus, design strategies to protect the nervous system is fundamental for CIPN treatment. Therefore, the peroxisome-proliferator activated receptor ɣ (PPAR-ɣ) may be a potential candidate, since its activation is neuroprotective in several neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease and in peripheral neuropathy (PN) induced by oxaliplatin. Therefore, the aim of this work was to evaluate the role of PPAR-ɣ in cisplatin-induced neurotoxicity, using an in vitro peripheral neuropathy model. Thus, DRG primary cultures from adult rats was established and treated with 30 μM cisplatin in the presence or absence of rosiglitazone (PPAR- agonist) at concentrations of 1, 3 and 9 μM. The effects of cisplatin and rosiglitazone on genic expression was evaluated by reverse transcription followed by quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR) and the rosiglitazone effects on the neuronal sensitization was evaluated by ELISA to detect calcitonin gene-related peptide (CGRP) release. The results demonstrate that DRG treatment with 30 μM cisplatin for 24 hours reduce the Ppar-ɣ and Ppar- β/δ mRNA levels, while rosiglitazone 9 μM prevents the cisplatin effect. Also, cisplatin reduced CGRP release, which was not prevented by rosiglitazone. These findings show for the first time that rosiglitazone may be a promising tool for the treatment of cisplatin-induced NP.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2015. / Submitted by Marília Freitas (marilia@bce.unb.br) on 2015-11-04T13:43:12Z No. of bitstreams: 1 2015_ErikaPereiraSampaio.pdf: 2604363 bytes, checksum: 330c5f79fff86de8706b10db7f0c723e (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2016-01-13T12:38:03Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_ErikaPereiraSampaio.pdf: 2604363 bytes, checksum: 330c5f79fff86de8706b10db7f0c723e (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-13T12:38:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_ErikaPereiraSampaio.pdf: 2604363 bytes, checksum: 330c5f79fff86de8706b10db7f0c723e (MD5) / O câncer de mama é o tipo de câncer que mais acomete mulheres em todo o mundo. Muitas drogas tem sido estudadas como potenciais terapias para este tipo de câncer, incluindo agonistas de PPARγ e anti-inflamatórios não-esteróides. A partir do ácido anacárdico, um lipídeo fenólico do líquido da casca da castanha de caju com características anti-inflamatórias, foram sintetizados diferentes agonistas parciais de PPARγ. O objetivo deste trabalho foi investigar o efeito de novos derivados do ácido anacárdico, previamente descritos como agonistas parciais de PPARγ, na viabilidade, proliferação, ciclo celular e migração de células tumorais de mama. Células MDA-MB-231 e MCF-7, células mononucleares do sangue periférico e células epiteliais de mama MCF-10 foram tratadas com os compostos derivados de ácido anacárdico e comparados com o controle (células sem tratamento). Ensaios para avaliar viabilidade (MTT), proliferação (ensaio clonogênico e CFSE), ciclo celular (PI), migração (wound healing) e apoptose (anexina/PI) foram realizados em células MDA-MB-231. Além disso, também investigamos a ocorrência de alteração na produção de ROS e NO, na biogênese de corpúsculos lipídicos e na expressão de 5LO, NFkB e PPARγ nesta linhagem celular após estímulo com os compostos LDT11, LDT13, LDT380 e LDT383. Após o tratamento com o composto LDT13, foi observada uma redução significativa na viabilidade de MCF-7 e MDA-MB-231, assim como diminuição na proliferação, enquanto a viabilidade de MCF-10 não foi afetada. O tratamento com os compostos LDT11, LDT13, LDT380 e LDT383 reduziram a viabilidade, aumentaram a apoptose, reduziram a proliferação e migração de MDA-MB-231 e promoveram alterações no ciclo celular. Os compostos LDT13 e LDT383 aumentaram a expressão de PPARγ, enquanto LDT11 e LDT380 não o fizeram. O composto LDT13 aumentou a produção de ROS e NO, reduziu a expressão de 5LO, e promoveu a translocação de NFκB para o núcleo em algumas células. Nossos dados sugerem que o composto LDT13 pode ser um candidato para testes clínicos e um agente terapêutico promissor para o tratamento de câncer de mama. / Breast cancer is the type of cancer that affects more women in the world. Many drugs have been studied as potential therapies for this type of cancer, including PPARγ agonists and nonsteroidal anti -inflammatory drugs. From the anacardic acid, an phenolic lipid of the cashew nutshell liquid with anti-inflammatory properties, were synthesized different partial agonists of PPARγ. The aim of this study was to investigate the effects of new anacardic acid derivatives, which were previously described as PPARγ partial agonists, on breast cancer cell lines viability, proliferation, cell cycle and migration. MDA-MB-231 and MCF-7 breast cancer cell-lines and nontumorigenic PBMCs and MCF-10 human mammary epithelial cells were treated with anacardic acid derivatives and compared with negative control (without treatment). Assays to evaluate viability (MTT), proliferation (CFSE and clonogenic assay), cell cycle (PI), migration (wound healing) and apoptosis (annexin v/ PI) were performed in MDA-MB-231. Moreover, we analyzed de occurrence of alterations in the production of ROS and NO, lipid bodies biogenesis, and 5LO, NFkB and PPARγ expression after treatment with LDT11, LDT13, LDT380 and LDT383. After treatment with the compound LDT13, we observed a significant reduction in MCF-7 and MDA-MB-231 viability, as well as a decrease in proliferation and cell cycle alterations, while MCF-10 viability was not affected. The treatment with the drugs LDT11, LDT13, LDT380 and LDT383 reduced viability, increased apoptosis, reduced proliferation and migration of MDA-MB-231 cells and promoted cell cycle alterations. LDT13 and LDT383 increased the expression of PPARγ, while LDT11 and LDT380 did not. LDT13 increased the production of ROS and NO, reduced the expression of 5LO, and promoted the translocation of NFκB in some cells. Our data suggest that new anacardic acid derivative LDT13 may be a strong candidate for breast cancer clinical trials and a promising therapeutic agent.

Orientador: Paulo Traiman / Coorientador: Agnaldo Lopes da Silva Filho / Resumo: Investigar a viabilidade da detecção do linfonodo sentinela (LNS) utilizando o mapeamento linfático radioisotópico com 99m-Técnécio-fitato em pacientes submetidas a histerectomia radical e linfadenectomia pélvica para tratamento de câncer de colo uterino. Entre julho de 2001 e fevereiro de 2003, 56 pacientes com câncer de colo uterino estádios (FIGO) I (n=52) e II (n=4) foram submetidas à detecção do linfonodo sentinela por meio da linfocintilografia pré-operatória (99mTc-fitato injetado no colo uterino às 3, 6, 9 e 12h , na dose de 55-74MBq e volume de 0,8ml) e do mapeamento linfático intra-operatório com gamma probe. A histerectomia radical foi abortada em três casos devido à infiltração parametrial constatada durante a cirurgia, sendo realizada somente a ressecção dos linfonodos sentinelas. As demais 53 pacientes foram submetidas à histerectomia radical com linfadenectomia pélvica. Os linfonodos sentinelas foram identificados utilizando-se o gamma probe e foram enviados para avaliação histopatológica durante o procedimento cirúrgico. Das 56 pacientes selecionadas, o linfonodo sentinela foi detectado em 52 (92,8%), num total de 120 detectados pela linfocintilografia (média de 2,2 por paciente) e no per-operatório pelo gamma probe. Na cadeia ilíaca externa foram identificados 44% deles, 39% na fossa obturatória, 8,3% na bifurcação das ilíacas e 6,7% na cadeia ilíaca comum. Em 31 pacientes (59%), ele foi identificado unilateralmente e em 21 (41%) bilateralmente. Metástase linfonodal foi confirmada em 17 (32%) casos. Em 10 (59%), somente o linfonodo sentinela apresentava metástase. Os 98 que se apresentaram negativos à hematoxilina-eosina foram encaminhados para avaliação imunohistoquímica para citoqueratina. Cinco (5,1%) micrometástases foram identificadas por essa técnica. A sensibilidade do linfonodo sentinela foi de 82,3%... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Investigate the feasibility of sentinel lymph node identification using radioisotopic lymphatic mapping with technetium-99m-labeled phytate in patients undergoing radical hysterectomy with pelvic lymphadenectomy for treatment of cervical cancer. Between July 2001 and February 2003, 56 patients with cervical cancer FIGO stages I (n = 52) and II (n = 4) underwent sentinel lymph node detection with preoperative lymphoscintigraphy (99mTc-labeled phytate injected into the uterine cervix, at 3, 6, 9 and 12 o'clock, at a dose of 55-74 MBq in a volume of 0.8 ml) and intraoperative lymphatic mapping with a handheld gamma probe. Radical hysterectomy was aborted in three cases because parametrial invasion was found intraoperatively, and we performed only sentinel node resection.The remaining 53 patients underwent a radical hysterectomy with complete pelvic lymphadenectomy. Sentinel nodes were detected using a handheld gama-probe and removed for pathological assessment during the abdominal radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy. In 56 eligible patients, the sentinel node was detected in 52 patients (92,8%). A total of 120 sentinel lymph nodes were detected by lymphoscintigraphy (mean 2.27 nodes per patient) and intraoperatively, by gamma probe. Forty-four percent of sentinel nodes were found in the external iliac area, 39% in the obturator region, 8,3% in interiliac region and 6,7% in the common iliac area. In thirty-one patients (59%), unilateral sentinel nodes were found. The remaining 21 patients (41%) had bilateral sentinel nodes. Microscopic nodal metastases were confirmed in 17(32%) of cases. In 10(59%) of these patients, only sentinel nodes had metastases. The 98 sentinel nodes that were negative on hematoxylin and eosin were submitted to cytokeratin immunohistochemical analysis. Five (5,1%) micrometastases... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2012. / Submitted by Elna Araújo (elna@bce.unb.br) on 2012-09-14T20:23:33Z No. of bitstreams: 1 2012_LucianaLandimCarneiroEstevanato.pdf: 3781878 bytes, checksum: 2a85d2f18eeb46885b9b7eba257b273e (MD5) / Approved for entry into archive by Luanna Maia(luanna@bce.unb.br) on 2012-09-19T11:13:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_LucianaLandimCarneiroEstevanato.pdf: 3781878 bytes, checksum: 2a85d2f18eeb46885b9b7eba257b273e (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-19T11:13:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_LucianaLandimCarneiroEstevanato.pdf: 3781878 bytes, checksum: 2a85d2f18eeb46885b9b7eba257b273e (MD5) / Este trabalho visou investigar um novo sistema nanoestruturado para tratamento do câncer de mama, baseado em nanocápsulas de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA), que são biocompatíveis, e co-encapsularam nanopartículas magnéticas (NPM) e Selol. NPM possuem inúmeros papéis no tratamento do câncer, inclusive destruição seletiva de células tumorais por magnetohipertermia; enquanto que o Selol, uma mistura hidrofóbica contendo selênio, aumenta a eficácia terapêutica de quimioterápicos. A amostra de nanocápsulas magnéticas de Selol (NCMagh-SE) foi caracterizada, e a sua toxicidade e efeito antitumoral foram avaliados por meio de estudos in vitro e in vivo. Na caracterização por microscopia eletrônica, zetasizer e espalhamento de luz dinâmica, as nanocápsulas de NCMagh-SE apresentaram-se monodispersas e com carga de superfície positiva. A toxicidade in vitro de (NCMagh-SE) foi avaliada em células de adenocarcinoma mamário murino (4T1) e humano (MCF-7) e em células normais de mama (MCF-10A). A citotoxicidade, avaliada pelo método do MTT, foi dependente da dose, do tempo e da linhagem celular. Em doses de 25 μg/mL de Selol + 1,25x109 partículas/mL e 50 μg/mL de Selol + 2,5x109 partículas/mL, NCMagh-SE reduziu em 38%, em média, a viabilidade das células tumorais, porém sem efeito nas células normais. Análises por microscopia de luz, revelaram maior captação de NCMagh-SE pelas células tumorais. NCMagh-SE induziu morte celular por apoptose e fragmentaçao do DNA, conforme análises por citometria de fluxo. Interessantemente, após 4 horas de tratamento com NCMagh-SE, não foi observada citotoxicidade em células 4T1. Entretanto, a exposição ao campo magnético alternado (CMA), após tratamento com NCMagh-SE, reduziu a viabilidade celular significativamente. Ainda, em células MCF-7, NCMagh-SE reduziu a viabilidade celular independentemente da exposição ao CMA, porém a toxicidade aumentou significativamente após exposição ao CMA. Sob ação do CMA e com 100 μg/mL de Selol + 5x109 partículas/mL, a viabilidade celular foi significativamente diminuída para 48,22%, enquanto que sem o CMA era de 62,20%. Os estudos in vivo em camundongos BALB/C, portadores de tumor ortotópico autólogo mamário induzido por células 4T1, não mostraram toxicidade relevante após o tratamento com NCMagh-SE, por meio de análises hematológicas, bioquímicas, genotóxicas e histológicas dos órgãos. Entretanto, foi verificado aumento da necrose tumoral nos camundongos induzida pelo tratamento com NCMagh-SE. Quando o tratamento era associado à administração do quimioterápico Paclitaxel, a necrose tumoral era ainda mais evidente. A exposição ao CMA, posterior ao tratamento combinado de NCMagh-SE e Paclitaxel via intratumoral, aumentou ainda mais o efeito antitumoral do tratamento, diminuindo em aproximadamente 70% o volume do tumor em comparação aos camundongos do grupo controle tratado com solução salina. Neste contexto, nossos resultados mostram o potencial de NCMagh-SE para tratamento do câncer de mama, incluindo a sua capacidade de potencializar o efeito quimioterápico do Paclitaxel, além de induzir magnetohipertermia. _________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The aim of this study was to investigate a new nanostructured system for treatment of breast cancer, based on nanocapsules of poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA), which are biocompatibles, and entrapped both magnetic nanoparticles (MNP) and Selol. MNP have many roles in cancer treatment, including the selective destruction of tumor cells by magnetohyperthermia; while Selol, a hydrophobic mixture containing selenium increases the efficacy of chemotherapeutic agents. The sample of magnetic nanocapsules of Selol (NCMagh-SE) was characterized, and their toxicity and antitumor effect were evaluated by in vitro and in vivo assays. The characterization by electron microscopy, zetasizer, and dynamic light scattering, showed NCMagh-SE with monodisperse feature and positive charge. In vitro toxicity of (NCMagh-SE) was evaluated in murine (4T1) and human (MCF-7) breast adenocarcinoma cells, plus in normal breast cell line (MCF-10A). Cytotoxicity, measured by MTT assay, was dose, time and cell line dependent. At doses of 25 μg/mL of Selol + 1.25x109 particles/mL and 50 μg/mL of Selol + 2.5x109 particles/ mL, NCMagh-SE reduced the neoplastic cells viability by 38%, with no effect on normal cells. Analysis by light microscopy, showed higher uptake of NCMagh-SE by tumor cells. NCMagh-SE induced cell death by apoptosis and DNA fragmentation in analyzes performed by flow cytometry. Interestingly, NCMagh-SE was not cytotoxic to 4T1 cells after 4 hours of treatment with NCMagh-SE. However, exposure to the alternating magnetic field (AMF), subsequently to treatment with NCMagh-SE, decreased significantly the cell viability. Also, NCMagh-SE reduced the MCF-7 cells viability regardless of exposure to AMF, but the citotoxicity increased significantly after exposure to the AMF. Under the action of AMF and NCMagh-SE (100 μg/mL of Selol + 5x109 particles/mL), the cell viability was significantly reduced to 48.22%, whereas without AMF was 62.20%. In vivo studies in BALB/c mice, bearing orthotopic breast adenocarcinoma induced by 4T1 cells, showed no significant toxicity after treatment with NCMagh-SE in hematological, biochemical, histological and genotoxic analysis. Nonetheless, NCMagh-SE increased the tumor necrosis in mice. When this treatment was associated with intravenous administration of Paclitaxel, tumor necrosis was more evident. Exposure to AMF, after the combined intratumoral treatment of NCMagh-SE and Paclitaxel, increased the antitumor effect of the treatment, decreasing approximately 70% of the tumor volume in relation to control group treated with saline. Thus, the results show the potential of NCMagh-SE for breast cancer treatment, including their ability to enhance the chemotherapeutic effect of Paclitaxel and to induce magnetohyperthermia.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2013. / Submitted by Jaqueline Ferreira de Souza (jaquefs.braz@gmail.com) on 2014-01-02T11:14:34Z No. of bitstreams: 1 2013_IarianeJacobinoLima_Parcial.pdf: 2654157 bytes, checksum: de796c67a32867ab914c1226d807e45a (MD5) / Approved for entry into archive by Marília Freitas(marilia@bce.unb.br) on 2014-01-02T13:05:51Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_IarianeJacobinoLima_Parcial.pdf: 2654157 bytes, checksum: de796c67a32867ab914c1226d807e45a (MD5) / Made available in DSpace on 2014-01-02T13:05:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_IarianeJacobinoLima_Parcial.pdf: 2654157 bytes, checksum: de796c67a32867ab914c1226d807e45a (MD5) / Semicarbazonas e tiossemicarbazonas são uma classe de compostos que tem sido cada vez mais estudada devido às suas notáveis aplicações como agentes biológicos e por sua alta capacidade quelante. Neste trabalho, foram sintetizadas diferentes semicarbazonas e tiossemicarbazonas que são derivadas da di-2-pindil cetona. O centro metálico estudado foi o ouro que também possui diversos compostos conhecidos que atuam como bons agentes biológicos. Estão descritos aqui os processos de síntese, caracterização estrutural e determinação da atividade biológica dos pré-ligantes di-2-pindil cetona semicarbazona, di-2- piridil cetona fenilsemicarbazona, quatro sais de ouro(IH) derivados deles, que são o primeiro relato de compostos de ouro com semicarbazonas, além de um complexo de ouro(I) com di-2- piridil cetona feniltiossemicarbazona, totalizando sete novos compostos. A investigação estrutural foi realizada através de diversas análises, que incluem espectroscopia vibracional na região do infravermelho, ressonância magnética nuclear de lU e de 13C, análise elementar, determinação de ponto de fusão e principalmente difração de raios X de monocristal. Foi possível a obtenção de monoeristais dos sete novos compostos, a partir dos quais determinou- se com precisão a geometria do centro metálico, todas as distâncias e ângulos de ligação, os arranjos supramoleculares, além de características típicas de cristais tais como os parâmetros de cela, o sistema cristalino e o grupo espacial. Através das análises de difração de raios X de monocristal, pode-se notar que os quatros sais sintetizados são isoestruturais, variando apenas os halogênios que estão coordenados ao átomo de ouro e apresentando ainda, átomos em posições especiais na cela unitária com contribuições de carga diferenciadas. Outro foco deste trabalho foi o estudo da real aplicação destes compostos como agentes antitumorais, visto que é reportado na literatura que aliar as propriedades biológicas dessa classe de ligantes com a formação de compostos inorgânicos derivados de ouro muitas vezes duplica numa potencializarão de sua citotoxicidade. Avaliou-se o potencial citotóxico in vitro em três tipos de linhagens de células tumorais, a SF-295 (glioblastoma), a OVCAR-8 (ovário) e a HCT-116 (cólon) através do teste de dose única e da determinação da CI50 e observou-se que nenhum dos compostos apresentou expressiva citotoxicidade em células antitumorais. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Semicarbazones and thiosemicaibazones are a class of compounds that have been increasingly studied due to their remarkable biologic applications and because of its high chelating ability. In this work, we synthesized various semicarbazones and thiosemicarbazones that are derived from di-2-pyndyl ketone. The metal center studied was gold, which also has several compounds known to act as good biological agents. Here are descnbed the processes of synthesis, characterization, structural determination and biological activity of ligands di-2-pyridyl ketone semicarbazone, di-2-pyridyl ketone phenylsemicarbazone, four gold(ni) salts derived from them, which are the first report of gold compounds with semicarbazones, and a gold(I) complex with di-2-pvridyl ketone phenyltiossemicarbazone, in a total of seven new compounds. The structural investigation was earned out through various analyzes, including vibrational mfrared spectroscopy, and ljC nuclear magnetic resonance, elemental analysis, meltmg pomt determination and especially X-ray diffraction crystallography. It was possible to obtain single crystals of the seven novel compounds from which it was possible to accurately detennme the geometry of the metal center, all the distances and bond angles, the supramolecular assemblies, and typical crystal parameters such as crystal cell, crystalline system and space group. Through the analysis of smgle crystal X-ray diffraction, it was noted that the four synthesized salts are isostructural, varying only the halogens that are coordmated to the gold atom and also presenting atoms in special positions in the unit cell with different charge contributions. Another focus of this work was to study the actual application of these compounds as antitumor agents, since it was reported in the literature that combine the biological properties of this class of ligands with the formation of inorganic compounds derived from gold often entails an enhancement of its cytotoxicity. We evaluated the in vitro cytotoxic of the tumor cell Imes SF-295 (glioblastoma), OVCAR-8 (ovarian cancer) and HCT-116 (colon) through the single-dose test and determination of IC50 and it was observed that none of the compounds showed significant antitumor cytotoxicity in cells.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade UnB Planaltina, Programa de Pós-Graduação em Ciências de Materiais, 2013. / Submitted by Jaqueline Ferreira de Souza (jaquefs.braz@gmail.com) on 2014-01-03T10:52:39Z No. of bitstreams: 1 2013_KatiusciaVieiraJardim_Parcial.pdf: 22291331 bytes, checksum: ae426b9ee15b028abb5995f1331e7575 (MD5) / Approved for entry into archive by Marília Freitas(marilia@bce.unb.br) on 2014-01-03T13:29:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_KatiusciaVieiraJardim_Parcial.pdf: 22291331 bytes, checksum: ae426b9ee15b028abb5995f1331e7575 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-01-03T13:29:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_KatiusciaVieiraJardim_Parcial.pdf: 22291331 bytes, checksum: ae426b9ee15b028abb5995f1331e7575 (MD5) / Este estudo teve como objetivo avaliar a utilização da técnica de gelatinização iônica no desenvolvimento de nanopartículas poliméricas constituídas dos biopolímeros quitosana e sulfato de condroitina, avaliando este sistema como nanocarreador da curcumina, verificando o comportamento de liberação da curcumina associada às nanopartículas em soluções fisiológicas simuladas com o intuito de melhorar a viabilidade celular no tratamento de câncer. O método de gelatinização iônica consistiu em uma técnica simples, rápida, reprodutível e eficaz, possibilitando a obtenção de nanopartículas com baixo índice de polidispersão (0,151 ± 0,03 a 0,563 ± 0,07), diâmetro na faixa de 175,7 ± 2,5 a 710,2 ± 8,9 nm e com um potencial zeta positivo com valor em módulo relativamente alto, o que favorece a interação com a membrana celular e junções da pele carregadas negativamente. No entanto, observou-se que estas características foram influenciadas diretamente pelo pH, pela concentração da solução de quitosana e pelo volume de sulfato de condroitina adicionado no preparo das nanopartículas. As nanopartículas apresentaram relativa estabilidade físico-química nas diferentes temperaturas de acondicionamento (-2ºC e 25ºC) durante o período de 120 horas e maior estabilidade térmica quando comparada aos seus respectivos constituintes. Observou-se ainda a formação de nanopartículas esféricas, compacta e com morfologia heterogênea, que de forma eficiente conseguem associar a curcumina. A taxa de associação da curcumina às nanopartículas variou de 62,3 ± 0,21% a 68,5 ± 0,18%, sendo esta dependente do pH da solução da quitosana. A liberação da curcumina por meio das nanopartículas ocorreu de forma lenta e gradual, via mecanismo de difusão, observando-se uma liberação do corante mais acelerada quando a liberação foi conduzida em solução de H2SO4 0,1 mol L-1 em pH 6,8. Embora a curcumina na forma livre tenha demonstrado maior eficiência citotóxica que associada as nanopartículas, pôde-se observar por meio da avaliação citotóxica in vitro utilizando a linhagem de célula tumoral humana de pulmão (A549), que as nanopartículas e seus respectivos constituintes não são tóxicos para a célula e que o sistema apresentou boa estabilidade físico-química sob condições fisiológicas, o que indica a possível aplicabilidade deste material nanoestruturado como sistema de liberação controlada de fármacos. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / This study had like objective to evaluate the use of ionic gelation technique in the development of polymeric nanoparticles composed of biopolymers chitosan and chondroitin sulfate, evaluating this system as curcumin nanocarrier, checking the behavior associated with the release of curcumin nanoparticles in simulated physiological solutions with In order to improve cell viability in cancer treatment. The ionic gelation method consisted of a simple, fast, reproducible and effective, allowing the obtaining of nanoparticles with low polydispersity index (0.151 ± 0.03 to 0.563 ± 0.07), diameter in the range of 175.7 ± 2.5 to 710.2 ± 8.9 nm and a positive zeta potential in absolute value with relatively high, it favors the interaction with the cell membrane and joins the skin negatively charged. However, it was observed that these characteristics directly influenced by the pH, the concentration of the chitosan solution and the volume of chondroitin sulphate added in the preparation of nanoparticles. The nanoparticles present on physical and chemical stability at different packaging temperatures (-2°C and 25°C) during the period of 120 hours and had higher thermal stability compared to their respective constituents. We also observed the formation of spherical nanoparticles, compact and heterogeneous morphology, which can efficiently associate curcumin. The rate of association of curcumin into the nanoparticles ranged from 62.3 ± 0.21% a 68.5 ± 0.18%, this rate dependent on the pH of the chitosan solution. The release of curcumin through nanoparticles occurred slowly and gradually, via diffusion mechanism, observing a faster release of the colorant when the release was conducted in a solution of H2SO4 0.1 mol L-1 at pH 6.8. Although curcumin in its free form has demonstrated a greater efficiency of cytotoxic compared to its form associated nanoparticles, could be observed through cytotoxicity evaluation in vitro using the lineage of human lung tumor cell (A549), that the nanoparticles and their constituents are not toxic to the cell and the system showed good physical and chemical stability at physiological conditions, which indicates the possible applicability of this nanostructured material as a system of controlled drug release.

Orientadores: Irena Gyongyver Heidemarie Lorand Metze, Andrew John George Simpson / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-31T15:08:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lopes_LuizFernando_D.pdf: 20884404 bytes, checksum: 5073c7c7a170b4c793430172ec387443 (MD5) Previous issue date: 2001 / Resumo: No presente estudo foi investigado um tipo de instabilidade específica dos linfócitos que, segundo dados de literatura, pode estar relacionado com o desenvolvimento de neoplasias "de novo" ou associadas ao aparecimento de neoplasias secundárias. Esta instabilidade estudada é definida através da freqüência de rearranjos que ocorrem entre o segmento V no receptor de células T no locus gamma (7p14-15) e do segmento J do receptor de células T no locus beta (7q 35). Desta forma, os objetivos deste estudo foram: 1) utilizando o gene lnorido Vy/JJ3como marcador, estudar a instabilidade gênica induzida pela quimioterapia antineoplásica em pacientes pediátricos portadores de leucemia linfocítica aguda ou tumores sólidos; 2) estudar o grau de reversibilidade desta instabilidade após o final da exposição aos agentes quimioterápicos e 3) demonstrar a validade da abordagem de estudo da recombinação, avaliando os produtos da "nested PCR" de DNA genômico dos pacientes em gel de poliacrilamida, posteriormente revelado pela prata (abordagem ainda não descrita na literatura para o estudo do gene em questão). Foram analisadas 210 amostras de DNA de indivíduos agrupados desta maneira: sem neoplasia- 30 indivíduos, 90 pacientes com LLA ( 15 pré Qt, 15 com QT 3-6 meses e 15 com 9 a 12 meses, 15 pacientes após término entre 6 e 12 m, 15 após 2 a 4 anos e 15 após 5 anos ou mais) e 90 pacientes com Tumor Sólido, também subagrupados da mesma forma que os pacientes com LLA. Todos os 210 pacientes foram classificados com resultado positivo ou negativo para o rearranjo, de acordo com a presença ou ausência da banda esperada após a segunda PCR Para cada indivíduo foram estudadas 6 diferentes quantidades de DNA (525ng, 350,175,35,17.4, e 8.75) e, em cada uma delas, chamamos de positivo ou negativo para o rearranjo de acordo com 'a presença ou ausência da banda visualizada no gel revelado. Foi determinada a média da freqüência do rearranjo Vy/Jp para cada grupo. O grupo de pacientes durante a quimioterapia foi comparado com a média da freqüência dos rearranjos pré e pós-quimioterapia separadamente para o grupo de LLA e TS. As médias foram comparadas utilizando-se o teste de Kruskal-Wallis. As comparações múltiplas foram feitas através do método Tukey-HSD. A média da fteqüência de rearranjos foi de 10,2/105 células para os pacientes com LLA que estavam expostos aos quimioterápicos no período de 3 a 6 meses e para o grupo em tratamento entre 9 a 12 meses foi de 13,8/105. Para o grupo controle (30 indivíduos) e para o grupo com LLA pré-tratamento os valores foram 1,3/105e 3,11105. O estudo estatístico comparando grupos -controle, LLA pré-QT e LLA durante QT - mostrou tratar-se de valores altamente significativos (p < 0,001). No grupo de pacientes com Tumor Sólido, a média da freqüência de rearranjos durante o tratamento foi de 9,2 e 9,11105 células respectivamente para 3 a 6 meses de tratamento e 9 a 12 meses. O grupo controle, sem neoplasia, foi o mesmo descrito acima e a média de rearranjo foi de 1,3/105 e para os TS pré-quimioterapia foi de 0,6/105 células. Novamente o estudo estatístico comparando grupos -controle, TS pré QT e TS durante QTmostrou tratar-se de valores altamente significativos(p < 0,002). Desta forma pode-se concluir que: 1) o método utilizando gel de poliacrilamida corado pela prata pode ser substituído pelo gel de agarose corado com brometo de etídio e hibridizado pela técnica de Southem Blot, sem prejuízo dos resultados e com a vantagem de ser mais rápido, de menor custo e da não-necessidade de utilização de material radioativo e 2) os resultados do estudo indicam que os pacientes apresentaram instabilidade gênica onde a presença do gene ln'brido Vy/Jf3pôde ser observada em freqüência mais elevada durante a fase de tratamento com quimioterapia / Abstract: The ftequency of the hybrid Vy/J[3 trans-rearrangement in peripheral blood lymphocytes (PBL) was analysed in a transversal study of pediatric patients (n=210) with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and solid tumours (ST). DifIerent amounts of DNA were used as template for a nested PCR in order to evaluate the ftequency ofhybrid Vy/J[3 genes, using silver-stained gels. The ftequency of the rearrangement was evaluated in groups before, during and afier therapy. A great1y increased ftequency of Vy/J[3transrearrangement was found in PBL of both groups of patients during exposure to chemotherapeutic agents as compared to patients before chemotherapy. In patients that had finished treatment, the ftequency of the rearrangement feUprompt1yto the baseline levels in ST but showed a slow decrease in ALL, where increased levels could be found until 4 years afier the end oftreatment. We hypothesize that the chemotherapeutic agents are able to induce the Vy/J[3trans-rearrangement, but this is transient in most cases. It remains to be determined the exact relation between the persistence of the rearrangement and the occurrence of secondary leukemia / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

Orientador: Raul Raposo de Medeiros / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-14T18:35:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fagundes_JoaoJose_M.pdf: 2846887 bytes, checksum: 7d212d2010524f9fcd4d6db349dac227 (MD5) Previous issue date: 1986 / Resumo: Não informado. / Abstract: Not informed. / Mestrado / Cirurgia Geral / Mestre em Medicina

Orientador : Ester Maria Danielli Nicola / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-18T04:54:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Gusmao_ReinaldoJordao_M.pdf: 2293049 bytes, checksum: b30e559c0bd2d2d6a2609f0694169457 (MD5) Previous issue date: 1992 / Resumo: Neste trabalho, apresentamos os resultados experimentais de detecção de tumores malignos através da terapia fotodinâmica - PDT (do inglês, Photodynamic therapy) com o uso do derivado de hematoporfirina - HpD (do inglês Hematoporphyrin derivative), ativado por fonte de luz com comprimento de onda em torno de 365nm. Os resultados obtidos comprovam que o fotossensibilizador utilizado apresenta maior retenção nos tecidos malignos em relação ao tecido normal, servindo como delineador (Iocalizador) através de fluorescência avermelhada. Os estudos foram realizados em modelo experimental, especialmente montado para esse fim, utilizando tumores malignos do tipo sarcomatoso implantados em ratas, lâmpada ultravioleta e HpD preparado em nosso meio. São descritas a montagem e a metodologia empregadas neste modelo, que permitiram o presente estudo e que certamente servirão de embasamento em futuras pesquisas e/ou aplicações clínicas. Foi discutido, também, o modelo fotográfico empregado para efeito de documentação. A revisão bibliográfica da PDT é apresentada com seus aspectos históricos, físico-químicos, biológicos e aplicações clínicas, chamando a atenção para essa modalidade de diagnóstico e tratamento do câncer, desconhecida em nosso meio. / Abstract: In this study, we present experimental results on the detection of malignant tumors using photodynamic therapy with the use of a hematoporphyrin derivative activated by a light source with a wavelength of approximately 365nm. The results showed that the photosensitizer used presented greater retention on the malignant tissues when compared with normal tissue, serving as a localizer by means of red fluorescence. An experimental model was created specially for this study utilizing sarcomatose malignant tumors implanted in female rats, an ultraviolet light and the hematoporphyrin derivative prepared in our laboratory. The methodology and the preparation of the model is described, which undoubtedly will serve as a basis for future studies and/or clinical applications. We also discuss the photographic model used for documentation. The bibliographic revision of photodynamic therapy is presented with historical, physical-chemical and biological aspects as well as clinical applications, paying special attention to the diagnostic and treatment of cancer, which is unknown in our milieu. / Mestrado / Mestre em Ciências Médicas