Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2000. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 106-143).

Resumo não disponível

Introdução e Objetivos: O esôfago de Barrett (BE) desenvolve-se como conseqüência de uma agressão acentuada sobre a mucosa esofágica causada pelo refluxo gastresofágico crônico. É uma lesão precursora e exerce papel importante no desenvolvimento do adenocarcinoma esofágico (ACE). Inúmeras alterações genéticas estão presentes ao longo da transformação tumoral de uma célula, sendo o c-Myc um dos principais genes envolvidos na carcinogênese humana. O objetivo do presente estudo foi determinar a expressão do c-myc em pacientes com EB e com adenocarcinoma esofágico, e avaliar esta prevalência relacionada com a seqüência metaplasia-displasia-adenocarcinoma. Métodos: A expressão da proteína do C-myc foi determinada através da análise imunohistoquímica em quatro grupos diferentes: 31 pacientes com tecido normal, 43 pacientes com EB sem displasia, 11 pacientes com displasia em EB e 37 pacientes com o adenocarcinoma esofágico. O material foi obtido de peças de biópsias ou de ressecção cirúrgica de pacientes atendidos pelo Grupo de Cirurgia de Esôfago, Estômago e Intestino Delgado (GCEEID) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) no período de janeiro 1998 a fevereiro 2004. Dados demográficos e endoscópicos (sexo, idade, raça, tamanho hiatal da hérnia e extensão do epitélio colunar esofágico), e as características morfológicas e histopatológicas tumorais (invasão tumoral, comprometimento linfonodal, e diferenciação histológica do tumor) foram analisados. A expressão de c-Myc foi avaliada usando o sistema de escore de imunorreatividade (Immunoreactive Scoring System – ISS). Resultados: Expressão aumentada do c-myc foi encontrada em apenas 9,7% das amostras de epitélio normal, em 37,2% dos pacientes com EB, em 45,5% dos pacientes com displasia e em 73% dos pacientes com adenocarcinoma, com diferença estatística significativa entre os grupos. Nenhuma associação foi identificada quando a expressão do c-Myc foi comparada as características morfológicas e histológicas do tumor ou aos dados endoscópicos. Entretanto, uma correlação linear da expressão do c-myc ao longo da seqüência metaplasia-displasia-adenocarcinoma foi observada. Conclusão: O estudo demonstrou um aumento significativo da expressão do c-Myc no EB, na displasia, e no adenocarcinoma em relação aos controles, bem como uma progressão linear da positividade deste gene ao longo desta seqüência. Estes resultados apontam para um papel importante deste marcador no desenvolvimento do ACE a partir do EB. Esta expressão aumentada do c-Myc em pacientes com EB poderá ajudar a identificar pacientes com risco elevado para o desenvolvimento de adenocarcinoma, contribuindo para um diagnóstico precoce desta doença. / Background & Aims: Barrett’s esophagus (BE) develops as a result of severe esophageal mucosa injury from gastroesophageal reflux. BE is premalignant lesion and plays important role in the development of esophageal adenocarcinoma. Several genetic alterations have been identified in the transforming process through a normal cell to tumor one, where the c-myc is one of the most important genes involved in the development of human tumors. The aim of the present study was to determine the expression of the c-myc in patients with BE and esophageal adenocarcinoma, and to evaluate this prevalence in relation to the metaplasia-displasia-adenocarcinoma sequence. Methods: The c-myc protein expression was determined by immunohistochemical analysis in four different groups: 31 patients with normal tissue, 43 patients with BE without dysplasia, 11 patients with dysplasia in BE and 37 patients with esophageal adenocarcinoma. The material was obtained from esophageal biopsy or dissection of esophagectomy specimens of patients from the Esophagus, Stomach and Small Bowel Surgery Group of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre from January 1998 to February 2004. Demographic and endoscopic data (sex, age, race, hiatal hernia size and intestinal metaplasia extension), and morphologic and histopathologic tumor characteristics (deep tumor invasion, lymph node status, and tumor differentiation) were analyzed. The c-myc expression was assessed using the Imunoreactive Scoring System (IRS). Results: Overexpression of c-myc was found in only 9.6% of normal tissue specimens, 37,2% of Barrett’s esophagus, 45,5% of BE patients with displasia and 73% adenocarcinoma samples, with significant statistic difference among these groups. No association was identified when the c-myc expression was compared with morphologic and histologic tumor features or endoscopic data. However, linear correlation of c-myc overexpression along the metaplasia-displasia-adenocarcinoma sequence was observed. Conclusion: The study demonstrated a significant increase of the expression of c-myc in Barrett’s esophagus, dysplasia and adenocarcinoma in relation to the control group, as well as a linear progression of this gene expression in this sequence. These results put forward to an important role of this marker in the development of ACE from EB. The increased expression of the c-myc in patients with EB may help to identify patients with increased risk for adenocarcinoma development, contributing to an early diagnosis of this disease.

Introdução e Objetivos: O esôfago de Barrett (BE) desenvolve-se como conseqüência de uma agressão acentuada sobre a mucosa esofágica causada pelo refluxo gastresofágico crônico. É uma lesão precursora e exerce papel importante no desenvolvimento do adenocarcinoma esofágico (ACE). Inúmeras alterações genéticas estão presentes ao longo da transformação tumoral de uma célula, sendo o c-Myc um dos principais genes envolvidos na carcinogênese humana. O objetivo do presente estudo foi determinar a expressão do c-myc em pacientes com EB e com adenocarcinoma esofágico, e avaliar esta prevalência relacionada com a seqüência metaplasia-displasia-adenocarcinoma. Métodos: A expressão da proteína do C-myc foi determinada através da análise imunohistoquímica em quatro grupos diferentes: 31 pacientes com tecido normal, 43 pacientes com EB sem displasia, 11 pacientes com displasia em EB e 37 pacientes com o adenocarcinoma esofágico. O material foi obtido de peças de biópsias ou de ressecção cirúrgica de pacientes atendidos pelo Grupo de Cirurgia de Esôfago, Estômago e Intestino Delgado (GCEEID) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) no período de janeiro 1998 a fevereiro 2004. Dados demográficos e endoscópicos (sexo, idade, raça, tamanho hiatal da hérnia e extensão do epitélio colunar esofágico), e as características morfológicas e histopatológicas tumorais (invasão tumoral, comprometimento linfonodal, e diferenciação histológica do tumor) foram analisados. A expressão de c-Myc foi avaliada usando o sistema de escore de imunorreatividade (Immunoreactive Scoring System – ISS). Resultados: Expressão aumentada do c-myc foi encontrada em apenas 9,7% das amostras de epitélio normal, em 37,2% dos pacientes com EB, em 45,5% dos pacientes com displasia e em 73% dos pacientes com adenocarcinoma, com diferença estatística significativa entre os grupos. Nenhuma associação foi identificada quando a expressão do c-Myc foi comparada as características morfológicas e histológicas do tumor ou aos dados endoscópicos. Entretanto, uma correlação linear da expressão do c-myc ao longo da seqüência metaplasia-displasia-adenocarcinoma foi observada. Conclusão: O estudo demonstrou um aumento significativo da expressão do c-Myc no EB, na displasia, e no adenocarcinoma em relação aos controles, bem como uma progressão linear da positividade deste gene ao longo desta seqüência. Estes resultados apontam para um papel importante deste marcador no desenvolvimento do ACE a partir do EB. Esta expressão aumentada do c-Myc em pacientes com EB poderá ajudar a identificar pacientes com risco elevado para o desenvolvimento de adenocarcinoma, contribuindo para um diagnóstico precoce desta doença. / Background & Aims: Barrett’s esophagus (BE) develops as a result of severe esophageal mucosa injury from gastroesophageal reflux. BE is premalignant lesion and plays important role in the development of esophageal adenocarcinoma. Several genetic alterations have been identified in the transforming process through a normal cell to tumor one, where the c-myc is one of the most important genes involved in the development of human tumors. The aim of the present study was to determine the expression of the c-myc in patients with BE and esophageal adenocarcinoma, and to evaluate this prevalence in relation to the metaplasia-displasia-adenocarcinoma sequence. Methods: The c-myc protein expression was determined by immunohistochemical analysis in four different groups: 31 patients with normal tissue, 43 patients with BE without dysplasia, 11 patients with dysplasia in BE and 37 patients with esophageal adenocarcinoma. The material was obtained from esophageal biopsy or dissection of esophagectomy specimens of patients from the Esophagus, Stomach and Small Bowel Surgery Group of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre from January 1998 to February 2004. Demographic and endoscopic data (sex, age, race, hiatal hernia size and intestinal metaplasia extension), and morphologic and histopathologic tumor characteristics (deep tumor invasion, lymph node status, and tumor differentiation) were analyzed. The c-myc expression was assessed using the Imunoreactive Scoring System (IRS). Results: Overexpression of c-myc was found in only 9.6% of normal tissue specimens, 37,2% of Barrett’s esophagus, 45,5% of BE patients with displasia and 73% adenocarcinoma samples, with significant statistic difference among these groups. No association was identified when the c-myc expression was compared with morphologic and histologic tumor features or endoscopic data. However, linear correlation of c-myc overexpression along the metaplasia-displasia-adenocarcinoma sequence was observed. Conclusion: The study demonstrated a significant increase of the expression of c-myc in Barrett’s esophagus, dysplasia and adenocarcinoma in relation to the control group, as well as a linear progression of this gene expression in this sequence. These results put forward to an important role of this marker in the development of ACE from EB. The increased expression of the c-myc in patients with EB may help to identify patients with increased risk for adenocarcinoma development, contributing to an early diagnosis of this disease.

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Introdução e Objetivos: O esôfago de Barrett (BE) desenvolve-se como conseqüência de uma agressão acentuada sobre a mucosa esofágica causada pelo refluxo gastresofágico crônico. É uma lesão precursora e exerce papel importante no desenvolvimento do adenocarcinoma esofágico (ACE). Inúmeras alterações genéticas estão presentes ao longo da transformação tumoral de uma célula, sendo o c-Myc um dos principais genes envolvidos na carcinogênese humana. O objetivo do presente estudo foi determinar a expressão do c-myc em pacientes com EB e com adenocarcinoma esofágico, e avaliar esta prevalência relacionada com a seqüência metaplasia-displasia-adenocarcinoma. Métodos: A expressão da proteína do C-myc foi determinada através da análise imunohistoquímica em quatro grupos diferentes: 31 pacientes com tecido normal, 43 pacientes com EB sem displasia, 11 pacientes com displasia em EB e 37 pacientes com o adenocarcinoma esofágico. O material foi obtido de peças de biópsias ou de ressecção cirúrgica de pacientes atendidos pelo Grupo de Cirurgia de Esôfago, Estômago e Intestino Delgado (GCEEID) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) no período de janeiro 1998 a fevereiro 2004. Dados demográficos e endoscópicos (sexo, idade, raça, tamanho hiatal da hérnia e extensão do epitélio colunar esofágico), e as características morfológicas e histopatológicas tumorais (invasão tumoral, comprometimento linfonodal, e diferenciação histológica do tumor) foram analisados. A expressão de c-Myc foi avaliada usando o sistema de escore de imunorreatividade (Immunoreactive Scoring System – ISS). Resultados: Expressão aumentada do c-myc foi encontrada em apenas 9,7% das amostras de epitélio normal, em 37,2% dos pacientes com EB, em 45,5% dos pacientes com displasia e em 73% dos pacientes com adenocarcinoma, com diferença estatística significativa entre os grupos. Nenhuma associação foi identificada quando a expressão do c-Myc foi comparada as características morfológicas e histológicas do tumor ou aos dados endoscópicos. Entretanto, uma correlação linear da expressão do c-myc ao longo da seqüência metaplasia-displasia-adenocarcinoma foi observada. Conclusão: O estudo demonstrou um aumento significativo da expressão do c-Myc no EB, na displasia, e no adenocarcinoma em relação aos controles, bem como uma progressão linear da positividade deste gene ao longo desta seqüência. Estes resultados apontam para um papel importante deste marcador no desenvolvimento do ACE a partir do EB. Esta expressão aumentada do c-Myc em pacientes com EB poderá ajudar a identificar pacientes com risco elevado para o desenvolvimento de adenocarcinoma, contribuindo para um diagnóstico precoce desta doença. / Background & Aims: Barrett’s esophagus (BE) develops as a result of severe esophageal mucosa injury from gastroesophageal reflux. BE is premalignant lesion and plays important role in the development of esophageal adenocarcinoma. Several genetic alterations have been identified in the transforming process through a normal cell to tumor one, where the c-myc is one of the most important genes involved in the development of human tumors. The aim of the present study was to determine the expression of the c-myc in patients with BE and esophageal adenocarcinoma, and to evaluate this prevalence in relation to the metaplasia-displasia-adenocarcinoma sequence. Methods: The c-myc protein expression was determined by immunohistochemical analysis in four different groups: 31 patients with normal tissue, 43 patients with BE without dysplasia, 11 patients with dysplasia in BE and 37 patients with esophageal adenocarcinoma. The material was obtained from esophageal biopsy or dissection of esophagectomy specimens of patients from the Esophagus, Stomach and Small Bowel Surgery Group of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre from January 1998 to February 2004. Demographic and endoscopic data (sex, age, race, hiatal hernia size and intestinal metaplasia extension), and morphologic and histopathologic tumor characteristics (deep tumor invasion, lymph node status, and tumor differentiation) were analyzed. The c-myc expression was assessed using the Imunoreactive Scoring System (IRS). Results: Overexpression of c-myc was found in only 9.6% of normal tissue specimens, 37,2% of Barrett’s esophagus, 45,5% of BE patients with displasia and 73% adenocarcinoma samples, with significant statistic difference among these groups. No association was identified when the c-myc expression was compared with morphologic and histologic tumor features or endoscopic data. However, linear correlation of c-myc overexpression along the metaplasia-displasia-adenocarcinoma sequence was observed. Conclusion: The study demonstrated a significant increase of the expression of c-myc in Barrett’s esophagus, dysplasia and adenocarcinoma in relation to the control group, as well as a linear progression of this gene expression in this sequence. These results put forward to an important role of this marker in the development of ACE from EB. The increased expression of the c-myc in patients with EB may help to identify patients with increased risk for adenocarcinoma development, contributing to an early diagnosis of this disease.

A thesis on Head and neck cancer focusing on dose planning, salivary gland carcinoma and Single nucleotide polymorphism. For dose planning PET/CT (Positron emissions tomography/computed tomography) with tracer gave more precise information in comparison dose planning with CT. More primary tumours and metastases were found with the acetate tracer than with glucose tracer. Acetate PET/CT also showed larger volume of tumours attributed to lipid metabolism. In a retrospective study salivary gland cancer 5-year overall survival (OS) was 53 %. Salivary gland carcinoma consists of many histopathological groups, the two largest groups being mucoepidermoid carcinoma (MEC) and adenoid cystic carcinoma (ASCC). For ACC, having the best 5-year OS, it was 70 percent. Facial palsy, advanced stage disease, lymph node metastases worsened prognosis. ACC and polymorphous low grade carcinoma (PLGA) expressed c-myc and cyclin D1 to a larger extent than MEC. In squamous cell carcinoma of the head and neck we examined the occurrence of Single Nucleotide polymorphism, SNP. We found that the SNPs in male and female patients differed from each other. In male patients the SNPs were associated with immune response while in female patients the association was to SNPs concerning inflammation. This means that different pathways were engaged in cancer development for men and women. We also found that the SNPs in patients were different from those expressed in the healthy controls.

付記する学位プログラム名: 充実した健康長寿社会を築く総合医療開発リーダー育成プログラム / 京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第24520号 / 医博第4962号 / 新制||医||1065(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 生田 宏一, 教授 万代 昌紀, 教授 松田 文彦 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Les facteurs de transcription STAT3 sont activés et impliqués dans le développement tumoral par leurs effets sur la prolifération et la survie cellulaire. Lorsque STAT3 est phosphorylé sur la tyrosine 705, il semble impliqué dans la transformation cellulaire et dans l'échappement aux traitements classiques de chimiothérapie. Un second site de phosphorylation sur la sérine 727 a été décrit mais son implication dans la régulation de l'activité de STAT3 en réponse aux traitements a été peu étudiée. Nous nous sommes donc intéressés au rôle de la phosphorylation de la sérine 727 de STAT3 dans la réponse de lignées cellulaires colorectales aux agents génotoxiques et plus particulièrement aux inhibiteurs de topoisomérases de type I. Le traitement entraine une perte de la transcription de la cycline D1 et de myc, gènes cibles de STAT3 phosphorylée sur tyrosine 705 et une activation de la kinase cdk5. Cette dernière va phosphoryler STAT3 sur son résidu sérine 727 ce qui va lui permettre de se fixer sur le promoteur du gène de la protéine de réparation Eme1, pour activer sa transcription. Ceci permet la réparation des dommages de l'ADN induits par le Sn38 et entraine une diminution de la sensibilité au traitement. D'autre part, l'inhibition des topoisomérases entraine une perte de la protéine myc normalement liée au promoteur d'Aurora A en phase G2/M et qui, associée au recrutement des répresseurs mad et miz aboutit à l'inhibition de la transcription de la kinase Aurora A. Une inhibition de la séparation des centrosomes est alors observée et entraine un arrêt en phase G2/M. En plus de la régulation de l'activité transcriptionnelle de STAT3 phosphorylée sur la sérine, nous nous sommes intéressés aux partenaires protéiques du facteur de transcription en réponse à sa phosphorylation. Par l'intermédiaire de la technique du double hybride et de la spectrométrie de masse, nous avons pu mettre en évidence deux nouveaux partenaires potentiels de STAT3. D'abord DDB2, protéine impliquée dans l'entrée en sénescence et dans la méthylation de l'ADN. Puis, ASPP2, une protéine qui confère à p53 une meilleure affinité de fixation à certains de ses promoteurs. Nous pensons que la phosphorylation de STAT3 sur la sérine 727 pourrait être impliquée dans l'induction de la sénescence et dans la réparation des dommages de l'ADN et que la cellule tumorale détournerait ces processus de protection pour réparer son ADN afin de résister au traitement. Les cellules pourraient alors proliférer avec un matériel génétique abimé, ce qui rendrait ces cellules instables sur le plan génomique. La détection de cette phosphorylation de STAT3 pourrait etre utilisée comme un marqueur de résistance aux inhibiteurs de topoisomérase. Ceci pourrait ainsi permettre de mieux prédire la réponse des patients à ce traitement.