Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Educação, 2008. / Submitted by Ruthléa Nascimento (ruthlea@bce.unb.br) on 2008-09-30T17:40:33Z No. of bitstreams: 1 2008_AdrianaPereiraBomfim.pdf: 889647 bytes, checksum: 56516a60a674558d85d5868ac92bc5f7 (MD5) / Approved for entry into archive by Georgia Fernandes(georgia@bce.unb.br) on 2008-10-01T13:14:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_AdrianaPereiraBomfim.pdf: 889647 bytes, checksum: 56516a60a674558d85d5868ac92bc5f7 (MD5) / Made available in DSpace on 2008-10-01T13:14:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_AdrianaPereiraBomfim.pdf: 889647 bytes, checksum: 56516a60a674558d85d5868ac92bc5f7 (MD5) / O paradigma que postula a inclusão de alunos com deficiência, nas classes regulares de ensino, tem provocado intensos questionamentos no cenário educacional. A proposta de uma educação, na e para a diversidade, que contemple todas as pessoas, inclusive aquelas com algum tipo de deficiência, suscita um mal-estar generalizado na instituição escolar. Neste ambiente conflituoso e desconfortante, vivenciado pela maioria dos educadores, propõe-se esta pesquisa. Sinalizando uma nova perspectiva de discussão do processo inclusivista, esta investigação, a partir da escuta do professor, buscou compreender o processo de inclusão de alunos com deficiência no ensino regular; identificar as prováveis causas do mal-estar docente; reconhecer as possíveis repercussões das histórias de vida escolar dos pesquisados em suas posturas diante do processo de inclusão e instigar a discussão de uma formação docente que propicie a valorização da dimensão subjetiva do professor. Para tanto, a leitura psicanalítica mediou e sustentou teoricamente todas as discussões tecidas, possibilitando a compreensão e recolocação do sujeito-professor no centro das prioridades educacionais. A investigação foi realizada em uma escola da rede pública do Estado da Bahia e teve, como ponto de partida, o registro da Memória Educativa da pesquisadora, com o objetivo de esclarecer a historicidade do objeto escolhido para estudo. Este dispositivo, também utilizado com os sujeitos pesquisados, possibilitou a narração dos percursos trilhados no decorrer da vida escolar e o reconhecimento das marcas, inscritas desde a infância, que repercutem na prática docente atual. Por conseguinte, o estudo descreve a trajetória e os princípios históricos das pessoas com deficiência, desde as práticas de extermínio até a atual proposta inclusivista; esclarece a confusão terminológica relativa à deficiência; identifica e discute os dispositivos legais; critica a inclusão a qualquer custo; elucida as vicissitudes inerentes ao convívio com o diferente; questiona as concepções de normalidade e patologia, diferença e rotulação, bem como o formato de educação inclusiva, implantado nas escolas públicas; situa o mal-estar docente a partir de uma aproximação educação inclusiva-psicanálise; discorre sobre a formação docente e a idealização do ato educativo, a partir da premissa de que esta estaria a serviço da exclusão de alunos e professores; discute as origens do mal-estar docente, como um sintoma do não-saber (inconsciente), propondo um debate acerca do lugar ocupado pelo professor diante da inclusão e formulando uma reflexão acerca da necessidade de escuta do professor, como forma de re-significação das verdades enraizadas no fazer educacional. Sem elaboração de hipóteses a priori, a análise de dados apontou para um mal-estar anterior à inclusão e que encontra, nesta, uma oportunidade de expressão através de uma relação de identificação entre professores e alunos excluídos e em busca da legitimação de um lugar social. À guisa de conclusão, o texto sugere reflexões acerca da valorização e da escuta docente como alguns dos caminhos para uma minimização da sensação de desconforto relacionada, inicialmente, apenas à proposta inclusiva. ___________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The paradigm which postulates the inclusion of students with special needs in regular classes has caused a lot of questioning in the educational environment. The proposal for an education within and for diversity which regards all people, including those with special needs, gives rise to a general feeling of uneasiness in the schools. This research was proposed in this conflicting and uncomfortable environment where most educators live. The investigation aimed at contributing to a new discussion perspective for the process of inclusion and was sustained by the purpose of understanding the process of inclusion of students with special needs by listening to the teachers involved. We tried to identify the causes of the teachers’ uneasiness when working with those students in regular classes. We also worked to identify possible reflections of these teachers own school backgrounds on their postures concerning the inclusion of students with special needs. We intended, as well, to urge a discussion on the need of a new perspective for teachers’ education, which could value their subjective dimension. To make that possible the psychoanalytic reading mediated and supported theoretically all the discussions held, leading to understanding and replacement of the subject-teacher as an educational priority. The investigation took place in a public school run by the state of Bahia and had as its starting point the records of the researcher’s education memories. This research device, also used with the research subjects, made it possible to them to narrate their own school life stories and recognize in them marks from the past which might have a reflection on their present teaching practice. Moreover, in its theoretical chapters, the study describes the historical course of people with special needs, since the extermination practices of the past until the present movement of inclusion. It also intends to enlighten the terminology confusion regarding special needs and indentify and discuss related legal matters. It criticizes the so called process of inclusion “at all costs” and questions the conceptions of normality, pathology, difference and labeling as well as the educational inclusion format used by the public schools – it places the educators discomfort from a close relation between the inclusion process and psychoanalysis. It also discusses about the education of the teacher and the teaching practice considering the assumption that it contributes to the exclusion of both teachers and students. Finally, it discusses the origins of the feeling of uneasiness as a symptom of unconscious ignorance proposing then, a debate about the teachers’ roles in the inclusion process and formulates a reflection about the need of listening to these teachers as a means to promote significant changes in the educational practices. The analysis of the research’s data, which was not meant to elaborate a hypothesis at first, pointed an uneasiness feeling which actually took place before the inclusion process started. This feeling finds in the process of inclusion a way to be expressed through a relationship of identification between the teachers and the excluded students in the quest for a legitimate social position. In conclusion, the text suggests that reflections regarding the valorization and practice of listening to the educators as ways to diminish the discomfort related initially to the inclusion proposal.

O dimensionamento de pilares em minas de carvão é fortemente influenciado pelas condições geomecânicas do depósito mineral e pelo método de lavra utilizado. No desmonte de rochas com utilização de explosivos, os danos provocados podem ser significativos e influenciar diretamente no dimensionamento e segurança dos pilares. Essa dissertação tem como meta estudar os danos nos pilares provocados pelo desmonte com explosivos em camadas de carvão tendo como hipótese de estudo que os danos no pilares diminuem em profundidade no interior do pilar, devendo ocorrer aumento na integridade da rocha desde as bordas até o núcleo do pilar. A validade da hipótese de estudo foi vericada em testemunhos de rocha obtidos por sondagem horizontal, nos quais foram feitos ensaios de resistência (carga pontual, tração (brasileiro), compressão uniaxial), ensaios de medição de velocidade ultrasônica e de velocidade de partícula (medição de vibração), além da descrição detalhada dos pedaços de testemunhos com a técnica de avaliação da integridade do maciço denominada . RQD Com a única excessão do ensaio de carga pontual, as outras técnicas utilizadas forneceram resultados úteis e indispensáveis aos cálculos que se fizeram a partir dos parâmetros obtidos com o RQD e vibração (as duas técnicas consideradas fundamentais na dissertação). Nessa dissertação, ficou comprovada a hipótese de estudo e o dano no pilar foi dividido em zonas de rocha com índices de fraturamento decrescente no sentido do núcleo do pilar: uma primeira zona com fragmentação intensa por compressão e duas outras, seguintes, fraturadas por cisalhamento, efeito das ondas sísmicas da detonação do explosivo. Os resultados obtidos nessa dissertação mostraram que os danos no pilar podem ser bem avaliados, que existem zonas distintas de fragmentação, as quais podem ser incorporadas no dimensionamento de pilares. As técnicas utilizadas ( RQD e vibração) foram eficientes na determinação dos danos provocados pelo explosivo, sendo, no entanto, necessário a introdução de modificações na padronização dos ensaios para melhor adaptá-los às condições de amostragem de campo.

O transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) em adultos é relativamente pouco estudado, especialmente fora dos Estados Unidos e Europa. Menos ainda é conhecido sobre a heterogeneidade do problema, caracterizada por subtipos, comorbidades ou endofenótipos. No presente conjunto de estudos, avaliamos uma amostra de pacientes adultos descendentes de europeus com TDAH. Uma entrevista diagnóstica ampla identificou os desfechos clínicos que incluíam a gravidade, os subtipos e as comorbidades. Inicialmente, os instrumentos necessários para realizar o diagnóstico de TDAH e o transtorno opositor desafiante (TOD) foram contextualizados para a sua utilização na idade adulta. A concordância entre observadores foi aferida, demonstrando-se que o diagnóstico poderia ser feito de maneira homogênea pela equipe de pesquisadores. A investigação da heterogeneidade clínica teve por base uma amostra de 219 pacientes, sendo 117 (53,5%) do subtipo combinado, 88 (40%) desatentos e 14 (6,5%) hiperativos. Os subtipos de TDAH mostraram-se válidos para adultos de ambos os sexos. A razão homens:mulheres na amostra foi 1,1:1. O gênero não influencia a relação entre os subtipos e as comorbidades. As mulheres apresentaram uma maior incidência de transtornos de ansiedade e os homens maior incidência de transtornos por uso de substâncias e transtorno de personalidade anti-social. Adultos com TDAH do subtipo combinado, de ambos os sexos, obtiveram mais freqüentemente o diagnóstico de transtorno de conduta e TOD do que indivíduos desatentos. Os dados também sugerem uma equivalência transcultural do fenótipo de TDAH. O estudo de associação avaliou 270 pacientes adultos com TDAH e 218 controles. O polimorfismo 5-HTTLPR não se mostrou associado com o TDAH ou às comorbidades avaliadas. Entretanto, os portadores do alelo S apresentaram níveis mais elevados de desatenção e de procura de novidades. Este estudo nos permitiu observar que uma menor expressão do transportador de serotonina pode acarretar numa maior severidade do TDAH de adultos (maior desatenção) e influenciar o perfil de temperamento apresentado por estes pacientes (maior procura de novidades). Este conjunto geral de resultados estimula novos estudos sobre a heterogeneidade genética e fenotípica do TDAH em adultos. / Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is relatively poorly investigated, especially outside the United States and Europe. Even less is known about its heterogeneity defined by subtypes, comorbidity or endophenotypes. In the present thesis, we evaluated an adult European descent ADHD sample. A comprehensive diagnostic interview identified the clinical outcomes including severity, subtypes and comorbidity. Initially, the instruments to diagnose the disorder and oppositional defiant disorder (ODD) were contextualized to use in adult patients. The interrater reliability was measured, showing that the research team could obtain the ADHD diagnosis homogenously. The investigation on the clinical heterogeneity was performed with 219 patients, where 117 (53.5%) were combined, 88 (40%) inattentive and 14 (6.5%) hyperactive. The adult ADHD subtypes presented crossgender validity. The male:female ratio was 1.1:1. Gender did not moderate the relationship between subtypes and comorbidity. Women presented a higher incidence of anxiety disorders and men a higher incidence of substance use disorders and anti-social personality disorder. ADHD adults of the combined subtype of both genders presented a higher frequency of conduct disorder and ODD than inattentives. Data also suggested a cross-cultural equivalence of the ADHD phenotype. The genetic association study evaluated 270 patients and 218 controls. The 5-HTTLPR polymorphism was not associated with the ADHD diagnosis or comorbidities. However, S allele carriers presented higher scores of inattention and novelty seeking. These results suggest that a smaller expression of the serotonin transporter results in a higher adult ADHD severity (higher inattention) and influence the temperament profile (higher novelty seeking). The overall results stimulate further research on the clinical and genetic heterogeneity of adult ADHD.

Resumo não disponível

O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) inclui sintomas de desatenção, impulsividade e hiperatividade acometendo aproximadamente 5% das crianças em idade escolar e 2,5% dos adultos. Um dos mecanismos fisiopatológicos propostos para o TDAH é uma resposta disfuncional ao estresse. O eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA) desempenha um importante papel na regulação dos neurotransmissores do sistema nervoso central e no comportamento, estando envolvido em funções relacionadas com atenção, emoção, aprendizado e memória. O receptor mineralocorticóide (MR) é o principal receptor envolvido no desencadeamento inicial da resposta ao estresse e tem um papel fundamental na modulação do eixo HPA. Por este motivo, o gene do MR (NR3C2) é um gene candidato para associação com o TDAH. Há evidências que o alelo Val do polimorfismo MRI180V (rs5522) esteja envolvido na vulnerabilidade a transtornos psiquiátricos e funções cognitivas. Nós testamos possíveis associações entre o MRI180V com o TDAH e com variáveis relacionadas em uma amostra brasileira de 478 pacientes adultos com TDAH e 597 doadores de sangue pareados quanto a variáveis demográficas. O polimorfismo MRI180V não está associado ao TDAH (χ² = 2.71, P = 0.26), mas portadores do alelo Val apresentaram escores mais elevados de desatenção (F = 5.5, P = 0.02) e de hiperatividade/impulsividade (F = 6.47; P = 0.01) comparados aos pacientes com TDAH não portadores do alelo. Apesar da viabilidade biológica desses resultados preliminares, estes devem ser vistos com cautela e aguardam por replicações. / Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a disorder of inattention, impulsivity, and hyperactivity which is prevalent in ~ 5% of school-aged children and persist in 2,5% of adults. One of the proposed pathophysiological mechanisms is a blunted stress response. The hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis plays an important role in the central nervous system neurotransmitters regulation and behavior, involved in biological functions such as attention, emotion, learning and memory. The mineralocorticoid receptor (MR) is the main receptor involved in the initial triggering of stress response. For this reason, the MR gene (NR3C2) is a candidate gene for association to ADHD. There is evidence that the Val allele of the MRI180V polymorphism (rs5522) is involved in the vulnerability to psychiatric disorders and cognitive functions. We tested the possible association between MRI180V with ADHD and comorbid psychiatric disorders in a Brazilian sample of 478 ADHD adult patients and 597 matched blood donors. The MRI180V polymorphism was not associated with ADHD (χ² = 2.71, P = 0.26), but carriers of the Val allele presented slightly higher inattention (F = 5.5, P = 0.02) and hyperactivity/impulsivity (F = 6.47; P = 0.01) scores compared to ADHD patients non-carriers. Despite of the biological plausibility of these findings, these preliminary results should be viewed with caution and wait for replications.

A presente tese aborda a comorbidade entre o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) e o Transtorno por Uso de Substâncias Psicoativas (TUSP) em adolescentes. Não há uma concordância na literatura quanto ao TDAH ser um fator de risco independente para o TUSP, ao considerar-se o efeito concomitante de potenciais confundidores. Esta é uma questão relevante, pois se de fato existir uma relação causal entre ambos os diagnósticos, como o TDAH inicia antes dos sete anos de idade e apresenta tratamentos efetivos, há um longo intervalo de tempo para o fortalecimento da prevenção primária ao TUSP. Independentemente de uma relação causal entre TDAH e TUSP, a presença de TDAH piora o prognóstico do TUSP. Até o momento, medicações de primeira linha para o TDAH, como o metilfenidato (MFD), não foram avaliadas em adolescentes com esta comorbidade. Além disso, é importante saber se a capacidade do MFD em bloquear o transportador de dopamina (DAT) é preservada mediante a presença do diagnóstico de TUSP, tendo em vista que as substâncias psicoativas (SPAs) ativam o sistema dopaminérgico. Neste trabalho, através de um estudo de caso-controle com adolescentes oriundos da comunidade, o TDAH esteve significativamente associado ao TUSP, mesmo ajustando-se os resultados para potenciais confundidores, como o Transtorno de Conduta (OR=9.12; CI95% = 2.84-29.31 p < 0.01). Ainda, adolescentes com a comorbidade TDAH e TUSP participaram de um protocolo medicamentoso crossover, comparando o MFD-SODAS ao placebo, constatando-se um efeito significativo do tratamento com MFD-SODAS sobre os sintomas do TDAH (p < 0.001). Por fim, a ligação do MFD-SODAS ao DAT em adolescentes com TDAH e TUSP foi avaliada através de Tomografia Computadorizada por Emissão de Fótons (SPECT) com o 7 radiofármaco [99mTc]TRODAT-1 (radiofármaco com elevada afinidade pelo DAT). Após três semanas de uso de MFD-SODAS, houve uma redução significativa na disponibilidade do DAT em ambos caudato e putâmen, bilateralmente (p < 0.001 em todas as análises), concomitante a uma melhora clínica nos sintomas do TDAH, demonstrando que a medicação manteve o seu mecanismo de ação mesmo mediante o uso de SPAs. Concluindo, esta tese contribuiu com dados inéditos sobre a associação entre TDAH e TUSP no nosso contexto. Até onde saibamos, este foi o primeiro estudo a documentar o efeito do tratamento com MFD em adolescentes com TDAH e TUSP. Sobretudo, através do estudo de SPECT com [99mTc]TRODAT-1, pela primeira vez foi demonstrada a ação do MFD no DAT em sujeitos com TDAH e TUSP, o que é de suma importância para a base teórica dos protocolos clínicos de tratamento de TDAH em sujeitos com TUSP, área atualmente caracterizada pela escassez de estudos, sobretudo em adolescentes. / This study approaches the comorbitidy between Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) and Substance Use Disorders (SUD) in adolescents. Up to now, there is no agreement in the literature whether ADHD would be an independent risk for the development of SUD, when results are adjusted to the presence of other covariates, such as Conduct Disorder (CD). This is a relevant issue, since ADHD has a very young age of onset and has effective treatments, allowing a long time interval for primary preventive interventions to SUD. Anyway, it is well established that the presence of ADHD is associated to a worst SUD prognosis in adolescents. However, first line medications for ADHD, such as methylphenidate (MPH), were not evaluated in adolescents with additional SUD. Moreover, it is important to know if MPH still blocks the dopamine transporter (DAT) in the presence of a SUD diagnosis, since most abused drugs also activates the dopaminergic system. In our study, through a case-control, community-based protocol, adolescents with ADHD presented a significantly higher odds ratio (OR) for illicit SUD than youths without ADHD even after adjusting for potential confounders, such as CD (OR=9.12; CI95% = 2.84-29.31 p < 0.01). Adolescents with both ADHD and SUD underwent a 6-week, single-blind, placebo-controlled crossover study assessing efficacy of escalated doses of MPH-SODAS on ADHD symptoms. In this pharmacological trial, subjects had a significantly higher reduction in the Swanson, Nolan and Pelham Scale – version IV (SNAP-IV) and Clinical Global Impression (CGI) scores (p<0.001 for all analyses) during MPH-SODAS treatment when compared to placebo. At last, subjects underwent two single photon emission computed tomography (SPECT) scans with [Tc99m]TRODAT-1, at baseline and after 3 weeks on MPH-SODAS, to assess MPH 9 binding at DAT. Clinical assessment for ADHD relied on SNAP-IV scale. After 3 weeks on MPH-SODAS, there was a significant reduction of SNAP-IV total scores (p < 0.001), and significant reductions of DAT Binding Potential at the left and right caudate. Similar decreases were found at the left and right putamen (p<0.001 for all analyses). In conclusion, this research line provided new data on the association of ADHD and SUD in our context. To the best of our knowledge, for the first time it was documented the effect of MPH on ADHD under current drug use, in adolescents. Also, we showed that MPH kept blocking DAT, similarly to what is found in ADHD patients without SUD comorbidity, providing neurobiological support for trials with stimulants in adolescents with ADHD+SUD.

A psoríase vulgar (PV) é uma doença crônica e inflamatória da pele, cuja patogênese e influência genética permanecem pouco esclarecidas. Estudos anteriores indicam uma associação entre essa patologia e os receptores do tipo imunoglobulina das células “natural killer” (KIR). Na pesquisa atual, analisamos 15 genes KIR e os alelos do sistema HLA-Cw06 em 79 pacientes caucasóides brasileiros com PV e em 110 controles saudáveis, usando a técnica de PCR com oligonucleotídeos de seqüência específica (PCR-SSO) e também pela técnica de PCR com primers específicos (PCR-SSP). Observamos um aumento significativo do gene ativador KIR2DS1 no grupo de pacientes com PV (KIR2DS1, 46 de 79 casos ou 58,2%; comparativamente a 40 dos 110 controles ou 36,4% - p<0,0062). Além disso, uma associação entre o gene KIR2DS1 e o alelo Cw0602 foi documentada em 26,5% dos pacientes com PV, enquanto somente 5,4% dos controles apresentaram essa combinação (p<0,001). Esses resultados sugerem que o gene ativador KIR2DS1 possa conferir susceptibilidade para PV na população estudada. / Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease, whose pathogenesis and genetic background remains unclear. Considering that previous studies have suggested an association of Psoriasis Vulgaris (PV) and killer immunoglobulin-like receptors (KIRs), we typed 15 KIR genes and HLA-Cw in 79 Brazilian Caucasoid patients with PV and 110 healthy controls, by PCR using sequence specific oligonucleotides (PCR-SSO) and PCR with specific primers (PCR-SSP). We observed a significant increase in the frequency of the activating KIR2DS1 gene in the PV group (KIR2DS1, 46 of 79 cases (58.2%) versus 40 of 110 controls (36.4%) p<0.0062). Furthermore, an association of KIR2DS1 with Cw 0602+ in 26.5% of PV patients was documented, while it was shown in only 5.4% of controls (p < 0.001). These results suggest that activating KIR2DS1 gene may confer susceptibility to PV in this population.

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) afeta aproximadamente de 8% a 12% das crianças em idade escolar, sendo os meninos mais afetados, em comparação às meninas. Os sintomas do TDAH reconhecidos dividem-se em dois grupos: desatenção e hiperatividade/impulsividade. A contribuição de fatores genéticos na etiologia do TDAH é fortemente sugerida pelos estudos genéticos clássicos. Atualmente, muitos genes são considerados como possíveis genes de suscetibilidade para este transtorno, principalmente genes do sistema dopaminérgico que são alvos diretos dos agentes farmacológicos. Porém, evidencia-se a grande importância do estudo de genes do sistema serotoninérgico pela extensa relação que este possui com o sistema dopaminérgico. Além disso, existem também boas razões para relacionar o sistema serotoninérgico com o TDAH, dentre as quais podemos citar a evidencia de alterações da serotonina que causam problemas comportamentais em humanos. No presente estudo foram analisados dois genes do sistema serotoninérgico (SLC6A4 e HTR2A). No gene SLC6A4 o polimorfismo estudado localiza-se no promotor, sendo uma inserção/deleção de 44pb. Já no segundo gene foram analisados dois polimorfismos. Um dos polimorfismos investigados também se localiza na região promotora do gene (-1438A>G). O outro polimorfismo investigado é uma troca de aminoácido His452Tyr localizado na região terminal da proteína receptora. A amostra foi composta por 243 crianças em idade escolar com TDAH e seus pais biológicos. O diagnóstico de TDAH está de acordo com os critérios do DSM-IV e foi inferido através do questionário semi-estruturado (K-SADS-E) bem como de avaliações clínicas com os pacientes e seus pais biológicos. A análise de risco relativo de haplótipos revelou uma ausência de associação entre o polimorfismo do gene SLC6A4 e o polimorfismo -1438 A>G no gene HTR2A (-1438 A>G) e a doença (p=0,404 para SLC6A4 e; p=0,886 para HTR2A; -1438 A>G). Entretanto, foi evidenciada associação com o polimorfismo His452Tyr no gene HTR2A e a doença. O alelo 452His foi mais freqüentemente associado ao TDAH em meninos (p=0,04). Portanto, nossos resultados sugerem uma associação do gene HTR2A (His452Tyr) dependente de gênero. Esse resultado salienta a importância do uso de amostras mais homogêneas ou o uso de fenótipos mais refinados para estudos de associação com doenças complexas, especialmente com o TDAH. / Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) affects approximately 5% of school age children. Boys are more affected than girls. The ADHD symptoms are divided in two groups: inattention and hyperactivity/impulsivity. Genetic factors contribution to the etiology of the ADHD is strongly supported by classic genetics studies. At present, many genes are considered as possible susceptibility genes for this disorder, mainly from the dopaminergic system because they are direct targets for pharmacologic agents. However, the importance of studying the serotoninergic genes becomes evident since it has an extensive relation with the dopaminergic system. Moreover, there are also good reasons for relating the serotoninergic system with ADHD. We could cite, for example, the evidence of serotonin modifications, which cause behavior disorders in humans. In the present study two genes of the serotoninergic system were analyzed (SLC6A4 and HTR2A). The SLC6A4 gene polymorphism studied is located in the promoter region and is defined by an insertion/deletion of 44bp. Two polymorphisms were analyzed in the second gene. One was also mapped in the promoter region, -1438 A>G. The second is a His452Tyr substitution mapped in the terminal region of the protein receptor. The present work investigated a sample of 243 ADHD school age children, as well as their biological parents. The ADHD diagnosis followed the DSM-IV classification, inferred by a semi-structured questionnaire (K-AADS-D) as well as clinical evaluations of the patients and their biological parents. The relative haplotype risk analyses revealed a lack of association between the SLC6A4 gene and the -1438A>G polymorphisms of the HTR2A (-1438 A>G) gene and the disease (p=0.404 for SLC6A4; p=0.886 for HTR2A; -1438 A>G). An association between the His452Tyr polymorphism at the HTR2A gene and ADHD was observed. The 452His allele was more frequently associated with ADHD in boys (p=0.04). Therefore, our results suggest that an association with HTR2A (His452Tyr) gene depends on gender. This result stresses the importance of homogeneous samples or refined phenotypes use for associations studies in complex diseases, such as ADHD.

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) está entre as doenças psiquiátricas mais comuns na infância e adolescência, afetando 5,3% de crianças em todo mundo. O TDAH é uma doença bastante heterogênea caracterizada por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade, determinando prejuízo significativo na qualidade de vida dos pacientes. A partir destes sintomas três tipos clínicos são reconhecidos: predominantemente desatento, predominantemente hiperativo-impulsivo e combinado (combinação dos sintomas de ambos os grupos). Embora sua etiologia ainda não esteja totalmente esclarecida, existem fortes evidências mostrando que os genes desempenham um papel importante na doença. O transportador de dopamina (DAT) é uma proteína plasmática de membrana que controla a neurotransmissão dopaminérgica através da recaptação da dopamina liberada pelos neurônios pré-sinapticos. O DAT também é o principal sítio de ação do metilfenidato, que é o estimulante mais usado no tratamento do TDAH. O metilfenidato bloqueia a ação do DAT aumentando as concentrações sinápticas de dopamina. Esta evidência justifica o gene transportador de dopamina (DAT1 ou SLC6A3) como um candidato central no TDAH. A grande maioria dos estudos de associação com este gene concentram-se na região 3’ não traduzida do gene (3’ UTR), principalmente com um polimorfismo de número variável de repetições em tandem (VNTR), mas os resultados são bastante controversos. Embora a explicação mais utilizada para explicar os resultados divergentes é que o polimorfismo está em desequilíbrio de ligação (DL) com outro sítio funcional, somente dois estudos em populações européias analisaram o gene como um todo. No presente estudo nós analisamos 16 polimorfismos ao longo do gene DAT1 no intuito de entender a estrutura do DL do gene e verificar se existe alguma transmissão preferencial das variantes estudadas (e haplótipos derivados) dos pais para os filhos afetados. A amostra foi composta de 243 famílias com pelo menos 1 filho afetado. Nós encontramos um padrão segmentado de DL com três blocos haplotípicos. Esta estrutura foi bastante similar aos resultados prévios descritos em populações européias. Na amostra total foi observada uma transmissão preferencial do haplótipo (A/C/C/C/A) derivado de 5 SNPs da região promotora (rs2550948, rs11564750, rs261759, rs2652511, rs2975223) dos pais para os filhos afetados (p=0,025). Esta associação haplotípica se mostrou mais forte quando a análise foi restrita ao subtipo clínico combinado (p=0,003). Não detectamos nenhuma outra associação com as demais variantes analisadas, incluindo o VNTR da região 3’. Em primeiro lugar nossos resultados sugerem um papel importante da região promotora do gene DAT1 na suscetibilidade genética ao TDAH na nossa população. Em segundo lugar, eles também sugerem fortemente que a questão da heterogeneidade alélica deve ser considerada em doenças complexas como o TDAH, pois a estrutura do DL parece não explicar as inconsistências em relação a este gene. / Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most prevalent mental health disorders in childhood and adolescence, affecting 5.3% of children worldwide. ADHD is a very heterogeneous disorder characterized by symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity determining significant impairment across the life cycle. These symptoms define three clinical subtypes: mainly inattentive, mainly hyperactive-impulsive, or both combined. Although its etiology remains unclear, there is strong evidence supporting the role of genes in the disorder. The dopamine transporter (DAT) is a plasma membrane protein that controls dopaminergic neurotransmission by reuptake of released dopamine into presynaptic neurons. DAT is also the main target for methylphenidate (MPH), the most used stimulant for ADHD treatment. MPH blocks the action of DAT, increasing synaptic dopamine concentrations. This evidence justifies the dopamine transporter gene (DAT1 or SLC6A3) as a central candidate gene for ADHD. Most association studies of the DAT1 gene in ADHD are focused in the 3'- untranslated region of the gene (3'UTR) assessing mainly a variable number of tandem repeat (VNTR) polymorphism, but these investigations have reported discordant results. However, the most common explanation for these inconsistent results is variable linkage disequilibrium with an adjacent functional variant, only two studies in European populations have reported LD structure across the gene. In this study, we screened 16 polymorphisms across the DAT1 gene to understand LD structure in a Brazilian sample of families with ADHD probands and to verify if there were evidence for a biased transmission of alleles and haplotypes from parents to their affected children. The sample included 243 families with at least one affected child. We found a segmental pattern of LD with three haplotype blocks. Moreover, the LD structure observed here was very similar to those previous described for European populations. The promoter haplotype A/C/C/C/A derived from five SNPs (rs2550948, rs11564750, rs261759, rs2652511, rs2975223) in the 5' region was significantly more transmitted to ADHD probands (p=0.025). This association was strengthened when the analyses were restricted to patients with the combined type only (p=0.003). We observe no preferential transmission of any allele/haplotype at the 3' region of the gene, including the 3' VNTR. First, these results suggest a role for the promoter region in ADHD susceptibility in our Brazilian population. Second, allele heterogeneity should be highly considered in complex diseases like ADHD, because LD structure could not explain the inconsistencies about this gene in ADHD.

O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) está entre os transtornos mentais mais comuns na infância e na adolescência, afetando em torno de 5% das crianças em idade escolar no mundo. Esta patologia caracteriza-se por sintomas de desatenção, de hiperatividade e de impulsividade, causando significantes problemas sociais, educacionais e psicológicos. Embora sua etiologia ainda não esteja totalmente esclarecida, existem fortes evidências mostrando que fatores genéticos desempenham um papel importante na doença. Muitos genes são considerados como possíveis genes de suscetibilidade para este transtorno, principalmente aqueles do sistema dopaminérgico, que são alvos diretos dos agentes farmacológicos. Embora menos investigados, os genes do sistema serotoninérgico são potencialmente importantes na suscetibilidade ao TDAH devido à extensa relação que possui com o sistema dopaminérgico.Várias investigações sugerem que genes serotoninérgicos estão envolvidos em comportamentos impulsivos e hiperativos, que ocorrem no TDAH. No presente estudo foram analisados cinco genes do sistema serotoninérgico (HTR1B, 5HTT, HTR2A, TPH-2 e MAOA), dois genes do sistema dopaminérgico (DAT e DRD4) e um gene do sistema noradrenérgico (DBH). No gene HTR1B foram investigados três polimorfismos em uma amostra composta por 343 crianças com TDAH e seus pais biológicos. Destas, 143 eram exclusivamente do subtipo desatento. Na amostra total o haplótipo -261T/-161T/861G foi preferencialmente transmitido dos pais para as crianças com TDAH (p=0.014), nenhuma associação específica foi observada quando a análise foi restrita ao subtipo desatento de TDAH. Os resultados deste estudo sugerem um papel do gene HTR1B na neurobiologia do transtorno em crianças. Os genes 5HTT, HTR2A, TPH-2, DAT, DRD4 e DBH foram analisados em uma amostra composta de 128 pacientes do subtipo desatento. Nenhuma associação significante foi observada neste estudo. Esses resultados sugerem que estratificar as amostras de TDAH por subtipos clínicos da doença parecem não contribuir significantemente para a identificação de novos genes de suscetibilidade. Uma abordagem farmacogenética foi realizada utilizando o gene MAOA como marcador. Um polimorfismo na região promotora associado à atividade transcricional do gene (uVNTR) foi investigado em 85 meninos afetados com TDAH em uso de metilfenidato. Evidenciou-se uma interação significante entre o alelo de alta atividade do gene e melhora dos sintomas de oposição após três meses de tratamento com metilfenidato (p=0,009). Esses resultados demonstram que a melhora de sintomas observada, após os três meses de tratamento, é influenciada pelo genótipo do paciente. Os resultados obtidos no presente trabalho sugerem que futuramente esses estudos poderão auxiliar no diagnóstico, aprimoramento e desenvolvimento de fármacos e conseqüentemente na melhoria de vida dos pacientes afetados pelo transtorno. / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is among the most common childhood and adolescence psychiatric disorder, affecting around 5% of school-age children worldwide. This disease is characterized by inattentive, impulsive and hyperactive behavior, causing significant social, educational and psychological difficulties. Although its etiology remains unclear, there is strong evidence supporting the role of genes in the disorder. Many genes are considered as susceptibility genes for this disease, especially those from the dopaminergic system, that are the main targets for pharmacological agents. Although less investigated, serotonergic genes are potentially important on ADHD susceptibility due to their extensive relation with the dopaminergic system. Many investigations suggest that serotoninergic genes are involved in ADHD impulsive and hyperactive behaviors. In the current study five genes from the serotoninergic system (HTR1B, 5HTT, HTR2A, TPH-2 e MAOA), two genes from dopaminergic system (DAT e DRD4) and one gene from the noradrenergic system (DBH) have been investigated. Three polymorphisms HTR1B gene have been investigated in a samples of 343 children diagnosed with ADHD and their biological parents. From these, 143 presented the inattentive subtype. In the total sample haplotype -261T/-161T/861G has been preferentially transmitted from the parents to the children with ADHD (p=0.014), no specific association has been observed when the analysis has been restricted to the inattentive subtype The results from this study suggest a role for HTR1B gene at the neurobiology disorder in children. The 5HTT, HTR2A, TPH-2, DAT, DRD4 and DBH genes have been studied in a sample composed by 128 patients with the inattentive subtype. No significant association has been observed at this study. These results suggest that the sample stratification by clinical disease subtype does not seem to significantly contribute to the identification of new susceptibility genes. A pharmacogenetic approach has been performed using the MAOA gene as a marker. A polymorphism at the promoter region associated with gene transcriptional activity (uVNTR) has been investigated in 85 boys affected with ADHD and submitted to treatment with Methylphenidate. A significant interaction between the gene high activity allele and an improvement on the opposition symptoms has been evidenced after three months of treatment with Methylphenidate (p=0.009). These results demonstrate that the improvement observed on the symptoms after three months of treatment is influenced by the patient genotype. The results obtained suggest that this study could assist in the diagnosis, improvement and development of drugs in the future, improving life quality from patients affected by the disorder.