La prise illicite de drogues opiacées est un problème majeur de santé publique dans le monde. L’apparition du syndrome de sevrage aux opiacés (SAO) suite à l’arrêt de prise d’opiacés est considérée comme élément clef dans la vulnérabilité associée à la rechute de prise d’opiacés. En effet le syndrome de SAO est caractérisé par des altérations comportementales et neurobiologiques en réponse au stress qui sont déterminantes dans le phénomène de dépendance aux opiacés. Le système corticotropin-releasing factor (CRF) est un coordinateur central des circuits de réponse au stress par l’intermédiaire de ses deux récepteurs le: CRF1 et CRF2. L’objectif de cette thèse est de déterminer le rôle du récepteur CRF2 dans l’apparition des états affectifs négatifs et des désordres motivationnels impliqués dans la rechute de la consommation de drogues opioïdes lors du SAO.Nous avons démontré par une série d’expériences conduite chez des souris invalidées au récepteur CRF2 (CRF2-/-), que la délétion génétique du récepteur CRF2-/- éliminait les états dysphoriques ainsi que les altérations moléculaires induites par le SAO sans détériorer les réponses neuroendocriniennes qui sont primordiales lors des adaptations aux stress associées au sevrage. De surcroît, nous avons trouvé que les souris CRF2-/- entrainées dans une procédure de tâche opérante dirigée vers l’obtention d’une nourriture palatable, montraient une diminution des troubles motivationnels induits par le SAO. Plusieurs rapports montrent que chez l’Homme, les évènements stressants apparaissant lors d’une période de sevrage provoquent une rechute de la consommation d’alcool ou de drogues. Nous avons développé un modèle murin qui montrait un rétablissement de recherche de nourriture palatable suite à une procédure de stress appliquée pendant une période de SAO. Par ailleurs, nous avons observé un dimorphisme sexuel du rôle du récepteur CRF2 dans le rétablissement de recherche de nourriture palatable, suite au stress, longtemps après un SAO.Les résultats de ce travail de thèse nous permettent de mettre en avant le récepteur CRF2 comme possible cible thérapeutique dans le traitement de la dépendance aux opiacés. / Opiate illicit use represents one of the most severe sanitary problems throughout the world. Among humans, the emergence of the opiate withdrawal (OW) syndrome after cessation of opiate intake is considered as one of the key motivational elements that lead to the vulnerability to opiates relapse. Therefore, the OW is characterized by a various alterations of the behavioral and neurobiological homeostasis responses to stress which are determinants in opiate dependence. The Corticotropin-releasing factor (CRF) system is the major coordinator of stress-responsive circuitry. Through its two receptors CRF1 and CRF2, the CRF system has recently emerged as major contributor in the development of components of the OW syndrome. The aim of this thesis is to determine the role of CRF2 receptor in the negative affective states and motivational disorders implicated in opiate relapse during OW.Behavioral and biological experiments were conducted in CRF2 receptor-deficient mice (CRF2-/-). We reported that genetic deletion of the CRF2 receptor eliminates dysphoria and molecular alterations elicited by OW without impairing brain, neuroendocrine and autonomic stress-coping responses to withdrawal. Using behavioral approaches of operant responding to highly palatable food (HPF) we found that CRF2-/- reduces motivational disorders induced by intermittent morphine injections and withdrawal. Finally, we described a mouse model of stress-induced food reinstatement seeking behavior during prolonged OW. Furthermore, we reported a gender dimorphism in the role of the CRF2 receptor in the stress-induced reinstatement of HPF seeking behavior long-lasing after opiate treatment.These findings underscore the importance of CRF2 receptor as possible effective treatment of the critical problem of opiate dependence.

Les travaux de cette thèse visent à étudier le role du système corticotropin-releasing factor (CRF) dans les dysfonctions cognitives, les altérations du comportement social et la vulnérabilité au stress associées à l’addiction aux drogues. Les effets de la délétion génétique du récepteur CRF1 ou CRF2 sont examinés dans les tests de reconnaissance d’objet et de préférence sociale après une exposition chronique et pendant le sevrage à la cocaine. Le rôle du récepteur CRF2 dans la vulnérabilité au stress qui pourrait précipiter l’apparition de déficits cognitifs et sociaux pendant le sevrage prolongé à la cocaine est également étudié. / Stimulant-related disorders are characterized by emotional-like, cognitive and social dysfunction that may contribute to the maintenance of the disease. In addition, stimulant use and withdrawal may alter brain stress systems. The corticotropin-releasing factor (CRF) system is a major stress coordinator hypothesized to contribute to substance-related disorders. CRF signalling is mediated by two receptor types, named CRF1 and CRF2. The specific role of each of the CRF receptors in negative affective-like, cognitive and social dysfunction associated with stimulant administration and withdrawal remains largely unknown. The present study demonstrates that the CRF1 receptor-deficiency increases the anxiety-like behaviour induced by intermittent administration of escalating doses of cocaine (5-20 mg/kg, i.p.), as assessed by the elevated plus maze. In addition, the same cocaine regimen induces novel object recognition (NOR) and sociability deficits, which are unaffected by CRF2 receptor-deficiency. However, CRF2 receptor-deficiency effectively shortens the duration of the NOR and sociability deficit induced by cocaine withdrawal. Furthermore, following the apparent recovery of NOR and sociability performances during relative long-term (42 days) cocaine withdrawal, CRF2 receptor-deficiency eliminates the stress-induced re-emergence of NOR and sociability deficit. Stressed cocaine-withdrawn mice show a genotype-independent higher c-fos mRNA expression in the perirhinal cortex, a brain region mediating NOR performance, than stressed drug-naïve mice. However, neither genotype nor drug withdrawal affects the expression of tyrosine hydroxylase in the ventral tegmentale area and the locus coeruleus, CRF in the amygdala and the paraventricular nucleus of the hypothalamus and dynorphin in the nucleus accumbens shell. The latter results suggest that stress vulnerability during long-term cocaine withdrawal is not due to alterations in stress-coping mechanisms. The present study provides initial evidence of a critical role for the CRF system in cognitive and sociability deficits and vulnerability induced by stimulant administration and withdrawal, suggesting new therapeutic strategies for substance-related disorders.