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京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第23809号 / 医博第4855号 / 新制||医||1058(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 渡邊 直樹, 教授 浅野 雅秀, 教授 安達 泰治 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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Um die Kontraktion einer Herzmuskelzelle durch den Kalziumeinstrom zu ermöglichen, ist die Kopplung von Erregung und Kontraktion (ECC) von zentraler Bedeutung. Durch das elektrische Signal einer Nachbarzelle wird die Depolarisation des Sarkolemmas verursacht, wodurch sich die L-Typ-Kalziumkanäale (LKK) öffnen und der Amplifizierungsprozess eingeleitet wird. Letzterer ist bekannt als Kalzium induzierte Kalzium Freisetzung (CICR). Durch die LKK wird ein Kalziumeinstrom in die Zelle ermöglicht, welcher zur Öffnung der Ryanodinrezeptoren (RyR) des Sarkoplasmatischen Retikulums (SR) führt. Durch die Kalziumfreisetzung des SR wird dieses im Cytoplasma akkumuliert. Modelle für diese Prozesse werden seit mehreren Jahrzenten entwickelt. Bisher fehlte jedoch die Kombination aus räumlich aufgelösten Kalziumkonzentrationen der dyadischen Spalte mit stochastischen Simulationen der einzelnen Kalziumkanäle und die Kalziumdynamiken in der ganzen Zelle mit einem Elektrophysiologiemodell einer ganzen Herzmuskelzelle. In dieser Arbeit entwickleten wir ein neues Modell, in welchem die Konzentrationsgradienten von einzelnen Kanälen bis zum Ganzzelllevel räumlich aufgelöst werden. Es wurde der quasistatische Ansatz und die Finite-Elemente-Methode zur Integration partieller Differentialgleichungen verwendet. Es wurden Simulationen mit unterschiedlichen RyR Markow-Kette-Modellen, verschiedenen Parametern für die Bestandteile des SR, verschiedenen Konditionen des Natrium-Kalzium-Austauschers und unter Einbindung der Mitochondrien durchgeführt. Ziel war es, das physiologische Verhalten einer Kaninchen-Herzmuskelzelle zu simulieren. In dem neu entwickelten Multiskalenmodell wurden Hochleistungsrechner verwendet, um detaillierte Informationen über die Verteilung, die Regulation und die Relevanz von den im ECC involvierten Komponenten aufzuzeigen. Zukünftig soll das entwickelte Modell Anwendung bei der Untersuchung von Herzkontraktionen und Herzmuskelversagen finden. / Excitation contraction coupling (ECC) is of central importance to enable the contraction of the cardiac myocyte via calcium in ux. The electrical signal of a neighbouring cell causes the membrane depolarization of the sarcolemma and L-type Ca2+ channels (LCCs) open. The amplifcation process is initiated. This process is known as calcium-induced calcium release (CICR). The calcium in ux through the LCCs activates the ryanodine receptors (RyRs) of the sarcoplasmic reticulum (SR). The Ca2+ release of the SR accumulates calcium in the cytoplasm. For many decades models for these processes were developed. However, previous models have not combined the spatially resolved concentration dynamics of the dyadic cleft including the stochastic simulation of individual calcium channels and the whole cell calcium dynamics with a whole cardiac myocyte electrophysiology model. In this study, we developed a novel approach to resolve concentration gradients from single channel to whole cell level by using quasistatic approximation and finite element method for integrating partial differential equations. We ran a series of simulations with different RyR Markov chain models, different parameters for the SR components, sodium-calcium exchanger conditions, and included mitochondria to approximate physiological behaviour of a rabbit ventricular cardiac myocyte. The new multi-scale simulation tool which we developed makes use of high performance computing to reveal detailed information about the distribution, regulation, and importance of components involved in ECC. This tool will find application in investigation of heart contraction and heart failure.