Au cours de ces travaux de thèse, la synthèse de différents calix[8]arènes et complexes calixarèniques mono- et bimétalliques a été réalisée, en vue de préparer des nanoparticules par radiolyse. Les différentes étapes de synthèse ont été optimisées et différentes fonctionnalisations ont été testées pour améliorer la solubilité et le greffage des calixarènes à la surface des nanoparticules. Les nanoparticules métalliques obtenues à partir de sels d’argent et/ou d’or et stabilisées par les calix[8]arènes dans l’éthanol sont sphériques, très petites et très homogènes en taille (inférieures à 5 nm). Les analyses HAADF/STEM-EDX réalisées sur les nanoparticules Au-Ag ont permis de mettre en évidence le caractère bimétallique de ces nanoparticules et la présence de très petits agrégats de tailles inférieures à 1 nm. Les nanoparticules d’argent synthétisées ont montré leur efficacité en catalyse de réduction de composés nitrés. Ces résultats montrent l’efficacité des calixarènes pour stabiliser de très petites nanoparticules, tout en permettant une activité catalytique. Des nanoparticules mono- et bimétalliques (Au et Au-Ag) ont également été obtenues à partir des complexes calixarèniques par voie radiolytique. Cette voie de synthèse a permis d’augmenter la quantité de métal dans le milieu sans accroître la taille des nanoparticules formées, qui reste de l’ordre de 3-4 nm. Cette particularité peut être liée à la présence d’échanges rapides entre des clusters formés entre les calixarènes et les complexes métalliques précurseurs, mis en évidence par RMN. Toutefois, cette étude mérite d’être poursuivie. / During this thesis, the synthesis of different calix[8]arenes and mono- and bimetallic calixarenic complexes was performed in order to produce nanoparticles by radiolysis. The different steps of the synthesis were optimized and different functionalizations were tested to improve the solubility and the anchoring at the nanoparticles surface. Metallic nanoparticles were generated from silver and/or gold salts and stabilized by calix[8]arenes in ethanol. The obtained spherical nanoparticles were very small (less than 5 nm) and homogeneous in size. HAADF/STEM-EDS analyses performed on Au-Ag nanoparticles revealed their bimetallic character and the presence of very small aggregates of less than 1 nm. Catalyticefficiency of the silver nanoparticles was tested through nitreous compound reduction.These results show the calixarenes efficiency to stabilize small nanoparticles while allowing the catalytic activity. Mono- and bimetallic nanoparticles (Au and Au-Ag) were also synthesized by radiolysis from the calixarenic complexes. This synthetic pathway allowed the increase of the amount of metal used during the synthesis without increasing the size of the obtained nanoparticles (3-4 nm). This particularity can be related to fast exchange phenomena between clusters formed by the calixarenes and the metallic precursors complexes, that were shown by NMR spectroscopy. However, this NMR study needs to be pursued.

Les métalloenzymes représentent une classe d’enzymes possédant un cation métallique au niveau de leurs sites actifs. Ce sont des catalyseurs naturels particulièrement remarquables capables d’effectuer une large gamme de transformations chimiques de manière très efficace et avec un haut niveau de chimio-, régio- et stéréosélectivité et spécificité. Dans ce contexte, différents modèles synthétiques de métalloenzymes ont été développés, aussi bien pour élucider les mécanismes impliqués dans les sites enzymatiques que pour l’élaboration de nouveaux catalyseurs, dits « biomimétiques », inspirés des systèmes naturels. Dans cette optique, deux stratégies ont été exploitées :la stratégie classique reposant sur le développement de différents ligands tri- ou tetradentates simples qui sont capables de reproduire de manière efficace la première sphère de coordination du métal, et la stratégie supramoléculaire qui consiste en l’association de ligands coordinants à une cavité macrocyclique ce qui permet de reproduire, non seulement la première. L’une des plateformes macrocycliques les plus utilisées dans ce domaine est la famille des calix[6]arènes. En effet, à l’heure actuelle, trois générations de complexes biomimétiques, dits « entonnoirs », ont été développées au départ de ligands calix[6]aréniques possédant trois ou quatre unités coordinantes, généralement azotées, simples ou reliées entre elles de manière covalente. Dans le cadre de ce travail nous avons envisagé le développement d’une série de nouveaux ligands coordinants, calixaréniques, dans le but de remédier aux limitations rencontrées avec les générations précédentes. Dans ce contexte, trois nouvelles stratégies ont été exploités :(1) le développement d’un nouveau ligand de chiralité inhérente, le 1,2,4-tris-triazole-calix[6]arène, reposant sur la fonctionnalisation sélective de la plateforme calix[6]arénique utilisant des groupement triflate, (2) la conception d’un nouveau ligand calix[6]arène azacryptand, l’hexaméthoxy-calix[6]arène tren, via la fonctionnalisation sélective du grand col de la plateforme, et (3) le développement d’une nouvelle famille de ligands azacryptand, l’hexahomotrioxacalix[3]arène tren et l’hexahomotrioxacalix[3]arène tmpa, par fonctionnalisation de la plateforme hexahomotrioxacalix[3]arénique. La synthèse et la caractérisation de ces différentes cibles ont été réalisées avec succès, et l’étude des propriétés hôte-invité des complexes métalliques correspondants a permis de mettre en évidence, dans la majorité des cas, un haut niveau de biomimétisme ainsi que des propriétés de complexation uniques et originales. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Dans le but de synthétiser des matériaux capables de complexer sélectivement des ions métalliques et des molécules biologiques, de nouveaux récepteurs calixaréniques ont été synthétisés. Après une étude bibliographique présentant les travaux réalisés dans la littérature dans le domaine de la synthèse des calixarènes, des calixarènes porteurs de groupes organosiloxanes greffés sur une silice mésoporeuse de type SBA15 ont été synthétisés dans la deuxième partie. Les études des propriétés extractantes du matériau porteur d'un seul bras organosiloxane greffé, vis-à-vis des ions métalliques Cu2+, Zn2+, Bi3+, Co2+, Cd2+, Ni2+ et Pb2+, ont révélé une haute affinité vis-à-vis de tous les cations avec une meilleures sélectivité envers les ions Pb2+. La troisième partie de cette thèse concerne la synthèse et l'étude de complexation, par spectroscopie UV-visible en solution, de nouveaux ligands thiacalixaréniques triamides vis-à-vis des métaux lourds et des métaux de transition. Les résultats de cette étude ont montré que la protection du groupement hydroxyle résiduel par une chaine n-propyle ou un groupe ester ne modifie pratiquement pas la nature des complexes à l'exception des sels de mercure (I) et (II). Ainsi, le ligand triamide est le seul à complexer le mercure (I) mais ce récepteur ne présente aucune affinité vis-à-vis de l'ion mercure (II). L'introduction des groupements n-propyle, ester ou d'un quatrième groupement amide améliore l'affinité de ces ligands vis-à-vis de l'ion mercure (II). Enfin, la quatrième partie s'intéresse à la synthèse de copolymères calixaréniques en vue de complexer des molécules biologiques. Deux stratégies de synthèse ont été décrites.et différentes voies réactionnelles ont été mises en œuvre

Ce travail s’inscrit dans le cadre de la chimie supramoléculaire, domaine qui traite des systèmes comportant deux ou plusieurs entités moléculaires, organisées et maintenues ensemble par des interactions intermoléculaires non covalentes. Ces interactions sont très répandues dans les systèmes naturels et de nombreux récepteurs moléculaires synthétiques ont été développés afin d’améliorer la compréhension des différents processus de reconnaissance hôte-invité. Parmi ces récepteurs, les calix[6]arènes sont des candidats de choix car ils possèdent une cavité hydrophobe idéale pour l’inclusion de petites molécules organiques. De plus, de nombreuses méthodes de synthèse ont été mises au point pour les modifier chimiquement. Un certain nombre de travaux publiés dans la littérature ont porté sur la synthèse de récepteurs multitopiques à base de deux sous-unités calixaréniques reliées entre elles :les bis-calixarènes. L’objectif consiste à obtenir des tubes possédant des propriétés de complexation inédites. Parmi les composés préalablement étudiés au sein du Laboratoire de Chimie Organique, le bis-calix[6]tris-amide est le premier exemple de récepteur multitopique, car il permet l’inclusion d'un ammonium et de son contre-ion selon un processus de reconnaissance de paires d'ions associés, mais également l'inclusion d'un second ammonium pour obtenir des complexes cascade, dans un solvant apolaire (CDCl3). Cependant, ces propriétés de reconnaissance sont particulièrement limitées dans un solvant protique (CD3OD), restreignant de ce fait leur applicabilité.L’objectif de nos travaux a été de synthétiser et d’étudier les propriétés hôte-invité de nouveaux dérivés bis-calix[6]aréniques, modifiés à diverses positions, afin de moduler et renforcer les propriétés de reconnaissance, notamment en milieu protique. Pour ce faire, cinq nouveaux récepteurs ont été développés. Tout d’abord, le remplacement des trois liens amide par trois liens urée ou thiourée a permis d'améliorer la reconnaissance d’une grande variété de paires et triades d’ions organiques, grâce à un remarquable phénomène d’adaptation induite et avec une sélectivité importante pour les ammoniums linéaires associés à un anion dichargé. Les processus de complexation sont hautement coopératifs et sont en grande partie dirigés par l’interaction ionique. L'étude approfondie de ces récepteurs a permis de mieux comprendre le mode d'insertion des ammoniums qui s’insèrent très probablement dans les cavités en passant par les petits cols calixaréniques, le méthyle terminal en premier. Ces deux récepteurs sont également aptes à complexer des ammoniums quaternaires fonctionnalisés et des zwittérions de type bétaïne :l’ammonium est alors reconnu au sein d’une des deux cavités aromatiques tandis que le second groupe fonctionnel interagit avec le site tris-(thio)urée. La reconnaissance sélective de lipides de type phosphatidylcholine a également été mise en évidence. Il est très intéressant de noter que ces récepteurs constituent un très bel exemple de biomimétisme, avec un mode de reconnaissance très proche de celui des transporteurs naturels de ces molécules. D’autre part, le bis-calix[6]tris-thiourée peut également servir de détecteur capable de discriminer divers anions en présence d'un petit ammonium primaire dans le chloroforme.En présence de deux sites tris-urée sur chaque bras reliant les deux sous-unités calixaréniques, la formation de complexe quaternaire avec des bis-anions de type disulfate ou dicarboxylate a été observée tandis qu’en supprimant les groupes méthyle des petits cols calixaréniques via une réaction de déméthylation sélective, le bis-calixarène hexa-déméthylé possède une meilleure affinité pour les triades d’ions d’ammoniums secondaires et quaternaires, grâce à la plus grande flexibilité de ce récepteur par rapport à son équivalent hexa-méthylé. Enfin, l’introduction de bras fonctionnalisé sur le bis-calix[6]arène tris-urée a permis de former sélectivement des complexes quaternaires de type [1+1+1+1] en incluant deux ammoniums différents. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Ce travail s'inscrit dans le cadre de la chimie supramoléculaire, domaine s'intéressant à l'étude d'édifices moléculaires liés par des interactions non-covalentes, fréquemment rencontrés dans le monde du vivant. Afin de mieux comprendre les phénomènes de complexation, de nombreux récepteurs moléculaires synthétiques ont été développés depuis ces cinquante dernières années. Dans le cadre de la reconnaissance moléculaire, les calix[6]arènes s'avèrent être des plateformes idéales puisqu'ils sont aisément fonctionnalisables et possèdent une cavité hydrophobe propice à l'inclusion de petites molécules organiques. D'ailleurs de nombreux récepteurs calix[6]aréniques ont déjà été développés et ont été étudiés pour leur aptitude à complexer des molécules neutres, des anions, des paires d'ions ou des ions métalliques. Cependant, ils souffrent de certaines limitations puisqu'ils ne sont pas hydrosolubles et sont difficilement post-fonctionnalisables limitant de ce fait leur applicabilité. Nous nous sommes donc intéressés à la synthèse de récepteurs calix[6]aréniques fonctionnalisés ainsi qu'à l'étude de leurs propriétés réceptrices vis-à-vis d'entités chargées ou de molécules neutres. Les études de ces systèmes ont été réalisées essentiellement par spectroscopie de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN).<p>Dans le cadre de ce travail, des récepteurs ditopiques mono- et trisfonctionnalisés de type calix[6]cryptamide ont tout d'abord été développés. Ces récepteurs présentent un motif trenamide qui constitue un second site de reconnaissance, distinct mais proche du premier formé par la cavité calix[6]arénique. Ces récepteurs se sont révélés capables de complexer les molécules neutres polaires ainsi que des entités chargées avec une grande sélectivité en milieu aprotique mais également en présence d'un solvant protique. Le chapeau trenamide étant relativement contraint et bien préorganisé, il assure un fort effet chélate et permet une sélectivité de taille pour l'anion fluorure. La proximité des deux sites de reconnaissance ainsi que la sélectivité pour l'anion fluorure permettent à ces récepteurs de reconnaître des ammoniums sous forme de paires d'ions de contact uniquement avec le fluorure comme partenaire anionique. Les résultats obtenus ont démontré que l'introduction de fonctionnalisations soit au niveau du chapeau trenamide, à proximité du site de reconnaissance, soit au niveau du petit col du calix[6]arène n'inhibait pas les propriétés de complexation de ces récepteurs. Les premiers essais d'introduction de groupes hydrosolubilisants ont alors été réalisés et se sont révélés très prometteurs. En effet, l'introduction de groupements PEG sur un calix[6]cryptamide trisfonctionnalisé a permis de démontrer l'aptitude de ce récepteur à complexer des molécules neutres en milieu aqueux (CD3OD/D2O).<p>Dans un second temps, des récepteurs mono- et trisfonctionnalisés de type calix[6]tren ont été développés. Les études préliminaires réalisées ont permis de mettre en évidence que, comme le calix[6]tren non fonctionnalisé, ces récepteurs étaient capable de complexer de petites molécules organiques lorsqu'ils sont polarisés, soit sous leur forme per-protonnée soit sous la forme d'un complexe métallique (Zn2+ ou Cun+). <p><p>L'ensemble de ces travaux a ainsi permis de valider la stratégie de synthèse visant à introduire des bras fonctionnels sur des récepteurs ditopiques calix[6]aréniques et de démontrer que ces nouveaux récepteurs fonctionnalisés conservaient des propriétés de reconnaissance. Ces travaux permettent donc d'envisager de multiples applications pour ce type de récepteurs.<p>This work falls within the field of supramolecular chemistry, a field concerned with the study of molecular structures linked by non-covalent interactions. Such weak interactions are frequently encountered in the living world and in particular in molecular recognition processes. In order to better understand and exploit these recognition processes, many synthetic molecular receptors have been developed over the last fifty years. In this regard, calix[6]arenes have proved to be ideal platforms because they can be easily functionalized and they possess a hydrophobic cavity suitable for the inclusion of small organic molecules. Hence, many calix[6]arene based receptors have been studied for their ability to complex neutral molecules, anions, ion pairs or metal ions. However, most of these receptors suffer from major limitations that limit their applicability: they are not water soluble and hardly post-functionalizable. In the frame of this thesis, we were therefore interested in the synthesis of functionalized calix[6]arene based receptors and in the study of their host-guest properties toward charged species or neutral molecules. Studies of these host-guest systems have been carried out mainly by Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (NMR).<p><p>First, mono- and trisfunctionalized ditopic receptors based on a calix[6]cryptamide skeleton were synthesized. These receptors possess two binding sites in close proximity: a trenamide subunit and the calix[6]arene cavity. They have proved to be capable of complexing neutral polar molecules as well as charged species with high selectivity in aprotic solvents but also in a protic environment. The trenamide cap being relatively constrained and well pre-organized, it provides a strong chelate effect and allows a selectivity of size for the fluoride anion. Remarkably, the proximity of the two recognition sites allow these receptors to recognize ammonium ions in the form of contact ion pairs but only with a fluoride anion as the partner. The results have shown that the introduction of functionalizations at the trenamide cap or at the narrow rim of the calix[6]arene do not inhibit the complexation properties of these receptors. First attempts in order to introduce water-solubilizing groups have been undertaken and promising results have been obtained. Indeed, the introduction of PEG groups on a trisfunctionalized calix[6]cryptamide has led to a receptor able to complex neutral molecules in an aqueous environment (CD3OD/D2O).<p><p>In a second step, mono- and trisfunctionalized receptors derived from calix[6]tren have been synthesized. Preliminary studies have highlighted that, similarly to the parent calix[6]tren, these receptors are able to complex small organic molecules when they are polarized either in their per-protonated form or in the form of a metal complex (Zn2+ or Cun+).<p><p>All this work validates the synthetic strategy that consists of introducing functional arms on ditopic calix[6]arene based receptors and opens new perspectives for the elaboration and study of molecular receptors in an aqueous environment. <p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L'objet de ce travail repose sur la recherche, le développement de nouveaux composés antibactériens, devant, selon le concept initial, interagir avec la paroi bactérienne. Ces derniers sont de nature polycationique, intégrant sur une structure calixarènique tridimensionnelle ou aromatique plan, des fonctions guanidiniums en nombre variable. Certains ont été développés en tant que prodrogues hydrosolubles, capables de libérer in vivo un principe actif (acide nalidixique). Le chapitre I porte sur introduction, l'étude bibliographique des calixarènes et leurs applications en biologie. Dans chapitre II, nous présentons les résultats (synthèse et caractérisation) obtenus pour les parents partiellement substitués du tétra-para-(guanidinoéthyl)calix[4]arène. Le but de ces synthèses est d'appréhender le rôle, l'importance du nombre et le positionnement des fonctions guanidines sur le calixarène. Nous abordons au chapitre III, les différentes étapes de synthèse, de caractérisation et l'évaluation par CLHP de nouvelles prodrogues hydrosolubles. Le comportement de prodrogue potentiel est ainsi démontré pour l'un d'entre eux. Dans le quatrième chapitre sont décrites les synthèses et caractérisations de nouvelles structures poly-ioniques, intégrant un motif central de type benzène, porteur d'un nombre variable de motifs latéraux para-(guanidinoéthyl)phényléther, et conçues comme une alternative aux calixarènes précédemment développés. Le chapitre V est dédié aux résultats des évaluations biologiques de l'ensemble de ces composés. Nous montrons que plusieurs des dérivés préparés, prodrogues ou non, présentent une activité anti-bactérienne très intéressante / The main objective of this work is based on the search and the development of new antibacterial compounds able to interact with a bacterial wall. The proposed compounds are of polycationic nature, elaborated on calixarene structure or an aromatic platform and containing guanidinium functions in various number and position. Some of them were developed as water-soluble prodrugs of the quinolone: nalidixic acid. The chapter I talk about introduction and a bibliographical study on calixarenes and their applications in biology. The chapter II presents the results obtained for the synthesis, the characterization of the partially substituted analogues of the tétra-para (guanidinoéthyl) calix[4]arene. The objective of this part is to understand the role and the importance of the number and the positioning of the guanidines functions on the calixarene core. In chapter III, are presented the various steps leading to the synthesis, the characterization and the evaluation by HPLC ways of new water-soluble prodrugs. The work is centered on a set of ionic derivatives of calix[4]arenes carriers of nalidixic acid. The prodrug behavior was demonstrated for one of them. The chapter IV presents the syntheses and characterizations of star-like poly-ionic structures are described, based on a benzene core, including a variable number of para (guanidinoéthyl) phényléther subunits. The chapter V is dedicated to the results of the biological evaluations of all the structure synthetized. For some compounds, viability and cellular toxicity were evaluated on eukaryotic cells. We show that many of the new prepared derivatives, prodrugs or not, present very interesting anti-bacterial activities

Trois inquiétudes, actuellement, dans le monde de la microbiologie médicale : la fréquence des infections nosocomiales, d'origine bactérienne dans plus de 60% des cas, la multiplication et la dissémination des résistances bactériennes, mais aussi la pénurie annoncée en molécules antibiotiques et antiseptiques. Il est indispensable de trouver de nouvelles molécules antibactériennes, avec un mécanisme d'action innovant. Nous présentons dans cette étude, l'évaluation d'une molécule innovante, calixarène purement synthétique, le para-guanidinoéthylcalix[4]arène (Cx1). Dans une 1ère partie de ce travail, nous avons montré que cette molécule se caractérise par : (i) une activité antibactérienne à large spectre, conservée sur des isolats cliniques tels que les SARM, les ERG ou les EBLSE ; (ii) une activité rapidement bactéricide, concentration-dépendante ; et (iii) une absence de cytotoxicité in vitro. Des interactions de type synergie sont obtenues avec de nombreux antibiotiques (ß-lactamines, fluoroquinolones, rifampicine, acide fusidique, tigécycline…) ; aucun antagonisme n'a été observé. Dans une 2ème partie, nous avons souligné l'absence de sélection de mutants résistants in vitro, après 30 passages, pour S. aureus et P. aeruginosa. Pour E. coli, des mutants résistants stables sont sélectionnés au delà de 15 ou 20 passages, avec un effet inoculum. Enfin, dans une 3ème partie, nous avons recherché la ou les cible(s) du Cx1 par diverses techniques, innovantes (microélectrophorèse, microscopie à force atomique) ou plus classiques (cytométrie en flux, liaison au LPS/LTA). L'ensemble des données recueillies converge vers l'existence d'une cible ou plusieurs cibles pariétales (liaison au LPS et au LTA, à d'autres structures ?). L'activité du Cx1 résulte en une modification des propriétés pariétales (densité de charge de surface, souplesse hydrodynamique, perméabilité membranaire) et en une augmentation de la rigidité bactérienne (pression osmotique). En conclusion, le Cx1 possède un potentiel intéressant en terme de nouvel antibactérien, mais de nombreuses inconnues demeurent encore concernant son mécanisme d'action. Cela laisse ouverte la porte à de nombreuses voies de recherche afin de mieux appréhender les cibles de cette molécule, et d'en optimiser les propriétés. / The progressive reduction of the therapeutic effectiveness of the available antibiotics and antiseptics as a result of the spread of antimicrobial resistance underlines the urgency of the development of new classes of drugs for the treatment of infectious diseases. The major challenge is to find drugs that act against multiple multidrug-resistant strains, with a real new mechanism of action. The work presented here is an evaluation of the potential of the para-guanidinoethylcalix[4]arene (Cx1), as a new innovative antibacterial. In the first part of this work, we have demonstrated that Cx1 possess: (i) a broad-spectrum with an activity conserved against multidrug-resistant isolates such as MRSA, VRE or ESBL-producing Enterobacteriaceae; (ii) a rapid bactericidal and concentration-dependant activity; and (iii) an absence of cytotoxicity in vitro. Checkerboard studies have underlined a large number of synergies with numerous antibiotics (ß-lactamins, fluoroquinolones, rifampicin, fusidic acid, tigecycline…) ; no antagonism have been observed. In the second part, we have showed that Cx1 was not able to select resistant mutants with S. aureus and P. aeruginosa. For E. coli, we have observed resistant mutants beyond 15 or 20 passages, with inoculums effect. In the last part of this work, we have used various techniques in order to elucidate mechanism of action of Cx1: innovative techniques (microelectrophoresis, atomic force microscopy),and other more classical (flow cytometry, LPS/LTA sequestration). All data obtained conduct us to confirm our first hypothesis: Cx1 possess one or many targets on bacterial cell wall, and its activity was translated by wall changes (surface charge density, hydrodynamic properties, membrane permeability), and increase of bacterial rigidity (increase of turgor pressure). In conclusion, Cx1 appears as a good candidate as new antibacterial or adjuvant in anti-infectious therapy, but its real mechanism of action remains unknown. Numerous research ways remain to be investigated in order to better understand of targets of Cx1, and to optimize its antibacterial properties.

Le travail présenté dans ce manuscrit inclut la synthèse organique des différents types de calixarènes, l'étude de leurs propriétés optiques, des simulations théoriques pour déterminer leurs conformations favorables et leurs utilisations pour stabiliser des nanoparticules. Des nanoparticules d’argent, d’or, de platine et des nanoparticules bimétalliques (Ag-Au) ont été synthétisées en utilisant par réduction radiolytique ainsi que la synthèse la photochimique. Ces nanoparticules sont stabilisées en utilisant des calixarènes et divers polymères. Les nanomatériaux ont été caractérisés par spectroscopie d’absorption UV-Visible et spectroscopie de fluorescence et par des observations en microscopie électronique en transmission. Comme les nanoparticules métalliques sont connues pour leurs applications dans divers domaines, des propriétés antibactériennes de nanoparticules d'argent et des propriétés électrocatalytiques des nanoparticules d'or ont été testées. / The work presented in this manuscript includes the organic synthesis of different types of calixarenes, the study of their optical properties, computational studies for determination of their favourable conformations and their use in the stabilisation of nanoparticles. Silver, gold, platinum and bimetallic (Ag-Au) nanoparticles were synthesised using radiolytic reduction as well as photochemical method. These nanoparticles were stabilised by calixarenes and also other ligands which included several polymers. The nanomaterials were characterised using UV-Visible absorption and fluorescence spectroscopy and transmission electron microscopy (TEM) measurements. As metal nanoparticles are known for their applications in various fields, the antibacterial properties of silver nanoparticles and the electrocatalytic properties of gold nanoparticles were tested.

Notre recherche se divise en deux parties distinctes. La première est issue d’une collaboration avec le Laboratoire de Chimie Organique et Photochimie de l’ULB des Pr. A. Kirsch-De Mesmaeker et C. Moucheron. Les travaux de ce groupe consistent à utiliser des complexes de Ru(II) polyazaaromatiques comme drogues photoactivables ou comme agents de diagnostic dans des systèmes biologiques. Cependant à cause de leur grande hydrophilie, ces complexes de Ru(II) ne peuvent pas pénétrer les membranes cellulaires, ce qui complique leur utilisation comme drogues photoactivables. <p>Afin d’améliorer cette pénétration cellulaire, deux stratégies ont été développées dans le cadre de cette collaboration. La première consistait en la synthèse et l’étude de deux nouveaux complexes de Ru(II) possédant des N,N-ligands facilement fonctionnalisables :[Ru(TAP)2btz]2+ et [Ru(TAP)2pytz]²+. Les études électrochimiques et photophysiques ont montré que l’état ³MLCT de ces complexes était un excellent agent oxydant. Ces complexes pourraient donc photo-réagir avec une guanine pour former un photo-adduit. Néanmoins, une étude photophysique plus détaillée a montré que l’état excité du complexe [Ru(TAP)2pytz]²+ possédait une durée de vie plus longue que celui du [Ru(TAP)2btz]2+. Par ailleurs, le [Ru(TAP)2pytz]²+ est plus photostable dans l’eau que le [Ru(TAP)2btz]2+. Seul, le complexe de Ru(II) constitué de deux ligands TAP et d’un ligand pytz facilement fonctionnalisable pourrait donc être utilisé pour photo-réagir avec des biomolécules dans l’eau.<p>La deuxième stratégie concernait la synthèse et l’étude de complexes de Ru(II) à partir de ligands dérivés de calix[4 ou 6]arènes. Des stratégies de synthèses originales ont été mises au point pour greffer une unité phen ou pytz sur des calix[4 ou 6]arènes mono-fonctionnalisés. Par la suite, des antennes de reconnaissance cellulaire (sucres) ont été introduites sur les positions phénoliques restantes des calixarènes dans le but d’effectuer une vectorisation ciblée. Pour cela, l’alkylation des positions phénoliques par des groupes azido a été mise au point. Ces groupes azido ont alors été mis en réaction avec des sucres possédant une fonction alcyne afin d’obtenir des ligands multivalents. Après, une réaction de complexation avec les précurseurs métalliques de Ru(II), ces différents ligands ont conduit aux nouveaux complexes calix[4 ou 6]arène-Ru(II) désirés.<p>Les propriétés électrochimiques et photophysiques des différents complexes de Ru(II) ont ensuite été étudiées. L’état ³MLCT des différents complexes est un excellent agent oxydant. Cependant, l’étude des propriétés photophysiques a montré que seul le complexe [(TAP)2Rupytz’(diN3C6)2+ était un candidat potentiel pour photo-réagir avec des biomolécules. En effet, un quenching des durées de vie a été observé pour les complexes de Ru(II) possédant des groupes phénol. Il est probablement provoqué par un transfert d’électron intramoléculaire du phénol vers l’état excité du complexe. Un quenching de luminescence a également été observé avec le complexe [(TAP)2Ruphen’(trisN3C4)2+ qui est probablement dû à un TE intramoléculaire du complexe excité vers le groupe azido. Le complexe multivalent n’a pas pu être étudié dans le cadre de ce travail mais il devrait être intéressant pour photo-réagir avec une biomolécule. <p>La seconde partie de ce travail est le fruit d’une collaboration avec le Laboratoire de Matière Condensée et de Systèmes Electroactifs (équipe des Dr. P. Hapiot et C. Lagrost, UMR 6510, Université de RENNES 1) et avec le Pr. O. Reinaud (Laboratoire de Chimie et Biochimie pharmacologiques et toxicologiques, UMR 8610, Université Paris Descartes). <p>Our research is divided into two distinct parts. The first part was developed in collaboration with the Laboratory of Organic Chemistry and Photochemistry of the Professors Andrée De Mesmaeker and Cécile Moucheron (ULB). The research topic of this group consists in using polyazaaromatic Ru(II) complexes as potential drugs in anti-cancer therapy or as diagnostic agents in biological systems. However, because of their high hydrophilicity, these Ru(II) complexes can not penetrate cell membranes which prevents their use as photoreactive drugs.<p>In order to enhance the cellular uptake, two strategies have been developed in the frame of this collaboration. The first one has consisted in the synthesis and study of two new Ru(II) complexes from N,N-ligands that can be readily functionalized: [Ru(TAP)2btz]2+ and [Ru(TAP)2pytz]²+. The photophysical and electrochemical studies have shown that both complexes behave as excellent oxidizing agents in their ³MLCT state. Thus, these complexes could photo-react with a guanine to form a photo-adduct. However, a more detailed examination of the photophysical parameters has shown that the excited state lifetimes of the complex [Ru(TAP)2pytz]²+ is longer than that of [Ru(TAP)2btz]2+. Moreover, the [Ru(TAP)2pytz]²+ is more photostable in water than the [Ru(TAP)2btz]2+. So, the Ru(II) complex obtained by the combination of two TAP ligands and one functionalized pytz ligand is an attractive photoreagent for biomolecules.<p>The second strategy has involved the synthesis and study of Ru(II) complexes from ligands based on calix[4 or 6]arenes. Original strategies have been developed to graft one phen or pytz unit on mono-functionalized calix[4 or 6]arenes. Subsequently, cellular recognition subunits (sugars) were introduced on the phenolic positions of calixarenes in order to perform a targeted vectorization. For this, the alkylation of phenolic positions by azido groups has been developed. These azido groups were then reacted with alkyne-glycoside to obtain multivalent ligands. After a complexation reaction with Ru(II) precursors, these ligands have led to new calix [4 or 6] arene-Ru(II) complexes. <p>Then, the photophysical and electrochemical properties of the different Ru(II) complexes were studied. The various complexes are sufficiently oxydizing in their ³MLCT. However, the study of their photophysical properties has shown that only the complex [(TAP)2Rupytz'(diN3C6)2+ could be a potential candidate to photo-react with biomolecules. Indeed, a quenching of lifetimes has been observed for the Ru(II) complexes with phenolic groups. It is probably due to an intramolecular electron transfer from the phenolic groups to the excited state of the complex. A luminescence quenching was also observed with the complex [(TAP)2Ruphen'(trisN3C4)]2+ probably because of an intramolecular electron transfer from the excited complex to the azido group. The multivalent complex has not been studied but it should be a valuable candidate to photo-react with a biomolecule. <p>The second part of this work is the result of a collaboration with the Laboratory of Condensed Matter and Electroactive Systems (Doctors Philippe Hapiot and Corinne Lagrost team, UMR 6510, Université de Rennes 1) and With the Professor Olivia Reinaud (Laboratory of Chimie et Biochimie pharmacologiques et toxicologiques, UMR 8610, Université Paris Descartes). / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les travaux de thèse ont porté sur l'étude de la complexation de métaux lourds par des molécules supramoléculaires qui offrent un moyen facile de détection de ces polluants qui présentent un caractère de toxicité élevé (mercure, plomb, cadmium…..) et sont des polluants des eaux courants. Le durcissement des réglementations concernant les seuils admissibles de polluants nécessite la mise au point de moyens de détection sensibles et de mise en œuvre facile associée à un coût réduit. L’étude est basée sur une famille de calixarènes modifiés par un groupe azoïque qui permet une détection visuelle directe de la présence de métaux lourds par un changement de couleur. Une première étape a porté sur la caractérisation des changements de propriétés optiques (couleur: absorption optique, mais aussi fluorescence) induite par l'ajout des cations métalliques à une solution des calixarènes qui a permis de valider la pertinence du protocole expérimental. Une deuxième étape a porté sur la réalisation des couches minces de calixarènes sur un support pour la réalisation de capteurs optiques. La possibilité de détection en phase dense a pu être démontrée. La détection par fluorescence des sondes calixarènes s'est avérée particulièrement intéressante pour le développement de capteurs chimiques parce que d'une part le signal est bien isolé et d'autres part en raison de la grande sensibilité de cette réponse. La troisième étape a porté sur la réalisation et l'optimisation d’un capteur chimique à réponse optique. Deux types de récepteurs calixarènes aptes à détecter des polluants, révélés par un changement de couleur caractéristique lors d’une simple immersion dans une eau à analyser, ont ainsi pu être sélectionnés / The thesis focused on the study of the complexation of heavy metals by supramolecular that provide an easy way of detecting these pollutants of a high toxicity (mercury, lead, cadmium ...). The tightening of regulations on allowable levels of pollutants requires the development of sensitive detection means and easy implementation associated with a reduced cost. The study is based on a family of calixarenes modified with an azo group which allows direct visual detection of the presence of heavy metals by a color change. The first phase focused on the characterization of changes in optical properties (color: optical absorption, but also fluorescence) induced by the addition of metal cations to a solution of calixarenes which validate the relevance of the experimental protocol. A second stage involved the realization of thin film on a support of calixarenes for producing optical sensors. The possibility of detecting dense phase has been demonstrated. Fluorescence detection probes calixarenes was particularly interesting for the development of chemical sensors because on the one hand the signal is isolated and on the other hand due to the high sensitivity of this response. The third stage involved the implementation and optimization of a chemical sensor optical response. Two types of receptors calixarenes able to detect pollutants, revealed by a characteristic color change in a simple immersion in a water sample, were able to be selected