Les peptides et les protéines font partie intégrante de l'arsenal dont l'évolution a pourvu les êtres vivants. Plusieurs fonctions essentielles d'un organisme, tel le transport ionique, dépendent d'ailleurs de leur implication. Les protéines-canal sont ubiquitaires chez tous les êtres vivants et pourtant, plusieurs questions non résolues sont soulevées quand on pense à leur mécanisme d'action et plus précisément à la relation qui existe entre leur structure et leur activité. Puisque l'étude des protéines-canal s'avère très complexe et laborieuse, plusieurs ont cherché à les étudier indirectement en développant, par exemple, des modèles synthétiques. Ce mémoire présente une catégorie unique de peptides développés par le groupe Voyer et constitués exclusivement de leucines et de 21-couronne-7-L-phénylalanines. La structure du peptide a été conçue spécialement pour qu'il puisse effectuer du transport ionique membranaire et servir de modèle dans l'étude des protéines-canal. Le peptide a été caractérisé de façon exhaustive au cours des vingt dernières années et les études ont bien établi sa conformation et démontré sa capacité à effectuer du transport membranaire sans, toutefois, lever le voile sur le mécanisme par lequel il opère. Afin d'y voir plus clair et d'en apprendre davantage sur leur mécanisme d'action, les travaux qui sont décrits dans les pages suivantes portent sur la caractérisation par dichroïsme circulaire orienté de la structure et de la topologie membranaire des peptides du groupe Voyer.

Dans le cadre d'un programme de recherche sur la mise au point de nanostructures peptidiques ayant une activité membranaire, des membres de l'équipe ont démontré que les peptides synthétiques, neutres et de 14 acides aminés avaient des propriétés cytolytiques comparables à celles des peptides cationiques. Le présent mémoire propose une étude sur le design, le développement et la caractérisation de nanostructures peptidiques à visée antimicrobienne. Diverses approches pour contrer le phénomène de résistance antimicrobienne ont été employées par plusieurs groupes de recherche. L'approche de notre laboratoire est présentée au chapitre 3. Les études de perméabilité membranaire de la banque de peptides synthétisés (chapitre 4) ainsi que les études conformationnelles (chapitre 5) ont permis d'en apprendre davantage sur les déterminants moléculaires responsables de l'activité antimicrobienne. La sélectivité du composé neutre de départ a été améliorée et nous savons que les peptides sélectifs adoptent une conformation de feuillet-P en milieu membranaire.

Les systèmes d’expression végétaux sont utilisés couramment pour la production hétérologue de protéines recombinantes complexes. Des contraintes biochimiques dans le système de sécrétion cellulaire, comme l’abondance de protéases peu spécifiques ou des variations de pH d’un organite à l’autre, compromettent toutefois l’expression de plusieurs protéines d’intérêt. Des approches ont été développées pour améliorer l’environnement intracellulaire dans la plante hôte de manière à accroître la qualité et le rendement des protéines sécrétées. Dans ce projet, nous avons évalué l’impact de l’homéostasie du pH dans le système de sécrétion cellulaire des feuilles du Nicotiana benthamiana sur l’expression et la stabilité des protéines recombinantes. Nous démontrons le potentiel du canal ionique M2 du virus de l’Influenza comme nouvel outil pour augmenter le pH des compartiments acides du système de sécrétion cellulaire, une approche éventuellement utile pour la stabilisation des protéines sensibles aux milieux acides. En lien avec l’influence bien documentée du pH sur l’activité des protéases cellulaires, nous montrons ensuite qu’une modification du pH induite par l’expression du canal M2 influence les profils de dégradation de protéines de fusion sensibles à la protéolyse, des observations qui confirment l’impact du pH sur l’activité protéolytique des cellules végétales et qui suggèrent le potentiel du canal ionique M2 comme protéine accessoire pour augmenter la stabilité et le rendement des protéines recombinantes in planta. Finalement, nous abordons l’impact du canal ionique M2 sur l’expression des protéines endogènes à l’échelle de la cellule. Nous démontrons qu’une altération du pH dans le système de sécrétion en réponse à l’expression du canal ionique a des effets étendus sur le protéome foliaire, affectant la teneur de protéines retrouvées dans plusieurs compartiments cellulaires incluant les chloroplastes, le cytosol et la vacuole. Nous rapportons aussi l’établissement d’un ‘protéome hybride’ dans les plantes exprimant M2, composé de protéines caractéristiques aussi bien de plantes témoins non infectées que de plantes agroinfectées exprimant activement des protéines de défense. En résumé, nos données mettent en évidence le rôle de l’homéostasie du pH sur le protéome des cellules végétales et l’impact significatif du gradient de pH dans le système de sécrétion cellulaire sur la stabilité et le rendement des protéines recombinantes sensibles à l’acidité ou à la protéolyse. / Plant expression systems are commonly used for the heterologous production of complex recombinant proteins. However, biochemical conditions in the plant cell secretory pathway, such as the presence of poorly-specific proteases or pH variations from one organelle to another, impair the expression of several potentially useful proteins. Approaches have been developed to improve the cellular environment of the host plant in such a way as to increase the quality and yield of secreted recombinant proteins. In this project, we assessed the impact of pH homoeostasis in the leaf cell secretory pathway of wild tobacco Nicotiana benthamiana on the expression and stability of recombinant proteins. We demonstrate the potential of Influenza virus proton channel M2 as a new tool to increase pH in acidic compartments of the cell secretory pathway, eventually useful to stabilize acid-labile recombinant proteins. In line with the well-established influence of pH on cell protease activities, we then show that pH modification induced by the expression of the M2 channel influences the degradation profile of fusion proteins susceptible to proteolysis, thus confirming the impact of pH on protease activities in plant cells and highlighting the potential of M2 as an accessory protein to increase the stability and yield of recombinant proteins in planta. Finally, we describe the impact of the M2 proton channel on the expression of endogenous proteins at the cellular scale. We show that pH alteration in the secretion system upon M2 expression has cell-wide effects on the leaf proteome, affecting the content of proteins found in various cell compartments including the chloroplast, the cytosol and the vacuole. We report the establishment of a ‘hybrid proteome’ in leaf cells expressing the proton channel, composed of protein clusters characteristic of both control, non-infected plants and agroinfected plants actively expressing defense-related proteins. Overall, our data highlight the central role of pH homeostasis on the proteome of plant cells and the strong impact of pH gradient in the cell secretory pathway on the stability and yield of acidic pH-labile and protease-susceptible recombinant proteins.

L’inflammation: Une réponse adaptative du système immunitaire face à une insulte est aujourd’hui reconnue comme une composante essentielle à presque toutes les maladies infectieuses ou autres stimuli néfastes, tels les dommages tissulaires incluant l’infarctus du myocarde et l’insuffisance cardiaque. Dans le contexte des maladies cardiovasculaires, l’inflammation se caractérise principalement par une activation à long terme du système immunitaire, menant à une faible, mais chronique sécrétion de peptides modulateurs, appelés cytokines pro-inflammatoires. En effet, la littérature a montré à plusieurs reprises que les patients souffrant d’arythmies et de défaillance cardiaque présentent des taux élevés de cytokines pro-inflammatoires tels le facteur de nécrose tissulaire alpha (TNFα), l’interleukine 1β (IL-1β) et l’interleukine 6. De plus, ces patients souffrent souvent d’une baisse de la capacité contractile du myocarde. Le but de notre étude était donc de déterminer si un lien de cause à effet existe entre ces phénomènes et plus spécifiquement si le TNFα, l’IL-1β et l’IL-6 peuvent affecter les propriétés électriques et contractiles du cœur en modulant le courant Ca2+ de type L (ICaL) un courant ionique qui joue un rôle primordial au niveau de la phase plateau du potentiel d’action ainsi qu’au niveau du couplage excitation-contraction. Les possibles méchansimes par lesquels ces cytokines exercent leurs effets seront aussi explorés. Pour ce faire, des cardiomyocytes ventriculaires de souris nouveau-nées ont été mis en culture et traités 24 heures avec des concentrations pathophysiologiques (30 pg/mL) de TNFα, IL-1β ou IL-6. Des enregistrements de ICaL réalisés par la technique du patch-clamp en configuration cellule entière ont été obtenus par la suite et les résultats montrent que le TNFα n’affecte pas ICaL, même à des concentrations plus élevées (1 ng/mL). En revanche, l’IL-1β réduisait de près de 40% la densité d’ICaL. Afin d’examiner si le TNFα et l’IL-1β pouvaient avoir un effet synergique, les cardiomyocytes ont été traité avec un combinaison des deux cytokines. Toutefois aucun effet synergique sur ICaL n’a été constaté. En outre, l’IL-6 réduisait ICaL significativement, cependant la réduction de 20% était moindre que celle induite par IL-1β. Afin d’élucider les mécanismes sous-jacents à la réduction de ICaL après un traitement avec IL-1β, l’expression d’ARNm de CaV1.2, sous-unité α codante pour ICaL, a été mesurée par qPCR et les résultats obtenus montrent aucun changement du niveau d’expression. Plusieurs études ont montré que l’inflammation et le stress oxydatif vont de pair. En effet, l’imagerie confocale nous a permis de constater une augmentation accrue du stress oxydatif induit par IL-1β et malgré un traitement aux antioxydants, la diminution de ICaL n’a pas été prévenue. Cette étude montre qu’IL-1β et IL-6 réduisent ICaL de façon importante et ce indépendamment d’une régulation transcriptionelle ou du stress oxydatif. De nouvelles données préliminaires suggèrent que ICaL serait réduit suite à l’activation des protéines kinase C mais des études additionelles seront nécessaires afin d’étudier cette avenue. Nos résultats pourraient contribuer à expliquer les troubles du rythme et de contractilité observés chez les patients souffrant de défaillance cardiaque. / Cytokines are immune system modulators that are secreted in response to an insult. Even though on the short term they play a crucial role in the healing process, the prolonged secretion of pro-inflammatory cytokines, locally or systemically, has many deleterious effects. For almost 20 years reports of alteration in serum cytokine levels have been emerging in patients with various heart failure aetiologies, however it is only recently that the role of inflammation in heart pathologies is being more and more studied. Indeed, several studies have shown that patients suffering from heart failure or arrhythmias have high levels of cytokines. Three particularly of these cytokines in particular are highly present and together they play a central role in the inflammatory response. Tumour Necrosis Factor alpha (TNFα), interleukin 1 beta (IL-1β) and interleukin 6 (IL-6) are secreted chronically by immune cells or the cardiomyocytes themselves and can possibly, as shown by animal studies, induce cardiac remodelling, hypertrophy, apoptosis, fibrosis and generation of highly reactive oxidative species (ROS) among other effects. Furthermore, accumulating evidence suggests that these pro-inflammatory cytokines are not only important mediators of cardiac remodelling that can contribute to worsening of heart failure but they have also been linked to cardiac arrhythmias and prolongation of action potential. Overall, the findings suggests a strong role for pro-inflammatory cytokines in affecting cardiac function and inducing electrical remodelling, thus we hypothesised that high levels of pro-inflammatory cytokines can affect the electrical and subsequently the contractile properties of the heart. Thus, the aim of this project was to help establish the effects of the above mentioned cytokines on the electrical and contractile properties of cardiac myocytes while exploring the mechanisms by which these cytokines mediate their effect. Using cultured intact mouse neonatal ventricular cardiomyocytes which were treated chronically with various cytokines, at a pathophysiological concentration (30 pg/mL), the specific objective of this study was to measure the direct effect of chronic cytokine treatment on the L-type calcium current (ICaL), an important ionic current responsible for the plateau phase of the action potential and in the excitation contraction coupling (ECC) and the current l and subsequently, determine via which pathways cytokines are able to affect the calcium current. Patch-clamp experiments in the whole-cell voltage-clamp configuration were used to measure L-type calcium current and showed that ICaL was not affected by TNFα. Furthermore, no effect at a significantly higher concentration of TNFα (1 ng/mL) could be observed. In contrast, chronic treatment of cardiomyocytes with IL-1β depressed ICaL by up to 40 %. Furthermore, when combining TNFα with IL-1β, two cytokines often reported to act synergistically, no further reduction in ICaL current density compared to IL-1β treatment alone was observed, showing the specificity of IL-1β response. Expression studies using qPCR to quantify the mRNA of CaV1.2, the underlying alpha subunit channel which encodes for ICaL, were conducted in order to determine if the reduction in current is due to a cytokine mediated change in gene expression. We found that none of the cytokines significantly affected levels of CaV1.2 mRNA. A key component of the inflammatory response is the induction of oxidative stress. Indeed, when challenged with cytokines cardiomyocytes exhibited significant increases in ROS level. In an attempt to reverse the depression of ICaL in response to IL-1β, we treated myocytes concurrently with antioxidants and IL-1β. While we observed a significant decrease in intracellular ROS levels, antioxidant therapy failed to restore current density, indicating thus, that ROS produced in response to cytokines does not regulate ion channels. New preliminary data suggests a role for members of the protein kinase C family in regulating the properties of CaV1.2 in response to cytokines. Nonetheless, exploring this avenue will require substantial experimentation and will be the subject of future work. Overall our experiments will help provide a better understanding of the role of cytokines in regulating the electric and contractile properties of cardiomyocytes in the setting of inflammatory cardiomyopathies.

L'ozone troposphérique est un polluant secondaire majeur. Outre son rôle de gaz à effet de serre direct, l'ozone fait partie des polluants atmosphériques les plus toxiques et la pollution qu'elle engendre, affecte aussi bien la santé humaine que la productivité végétale. Les travaux présentés dans cette thèse porte sur l'étude du rôle des canaux ioniques de la membrane plasmique en réponse à une forte exposition à l'ozone ainsi que leurs interactions avec les évènements de signalisation mis en place lors du processus de PCD induit par ce stress sur des cellules en culture d'A. thaliana. Nous avons montré que cette mort cellulaire génétiquement contrôlée est caractérisée par une plasmolyse semblable à " l'Apoptosis Volume Decrease " (AVD) décrit en animal. Ce processus est promu par des cascades de signalisation où, dans un premier temps, les canaux anioniques sont très précocement activés potentiellement par l'acide oxalique issu de la dégradation de l'ascorbate par l'O3. Les données suggèrent une interconnexion entre les courants anioniques, l'influx cacique et une génération de ROS dépendante de la NADPH oxydase. Dans un deuxième temps, des canaux K+ rectifiants sortants sont activés de manière retardée et participent à la PCD. Cette activation retardée pourrait être due à une régulation post-transcriptionnelle des canaux GORK induite par l'O2*-. Enfin, nous avons également mis en évidence des activités enzymatiques de type caspase, au niveau cytoplasmique et nucléaire. Ces activités enzymatiques semblent être corrélées à la baisse de la teneur vacuolaire en ions K+, mais des données complémentaires sont nécessaires afin de comprendre les mécanismes sous-jacents. Ce travail souligne l'importance et la complexité de la régulation des canaux anioniques et potassiques et ce, dans les processus de signalisation et la mécanistique menant à la mort cellulaire programmée chez les plantes.

Les hormones corticostéroïdes (minéralocorticoïdes et glucocorticoïdes) jouent un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle. Les récepteurs aux minéralocorticoïdes (RM) et aux glucocorticoïdes (RG) sont des facteurs de transcription contrôlant la réabsorption du sodium et l'excrétion de potassium dans le rein. Cependant, in vivo, les études fonctionnelles des rôles respectifs du RM et du RG sont limitées en raison notamment de la co-expression de ces deux récepteurs au niveau du rein, du coeur et des vaisseaux, ainsi que de leur affinité comparable pour différents ligands. L'objectif de ma thèse est d'étudier in vivo les rôles respectifs des récepteurs RG et RM dans le rein et dans l'endothélium vasculaire. Nous avons donc généré des modèles transgéniques murins conditionnels permettant de surexprimer soit le RM soit le RG de façon tissu-spécifique. Nous montrons pour la première fois in vivo que la surexpression du RG spécifiquement dans le canal collecteur rénal (CD) conduit à des effets spécifiques du RG dans la régulation de l'homéostasie sodique avec une modification de l'expression de différents canaux ioniques et/ou de leurs régulateurs. Nos résultats mettent en évidence des mécanismes de compensation se produisant dans les tubules distaux et connecteurs en amont, limitant les effets fonctionnels de la surexpression du RG dans le CD. D'autre part, la surexpression conditionnelle du RM dans l'endothélium induit une hypertension artérielle modérée, une augmentation de la contractilité vasculaire associée à des modifications d'expression des canaux potassiques calcium-dépendants, sans modification des paramètres structuraux vasculaires. Ces résultats démontrent un rôle extra-rénal de l'aldostérone dans le contrôle de la pression artérielle.

Reproduction de : Habilitation à diriger des recherches : Sciences naturelles : Lille 1 : 2005. / Synthèse des travaux en français. Articles en anglais non reproduits dans la version électronique. N° d'ordre (Lille 1) : 491. Curriculum vitae. Titre provenant de la page de titre du document numérisé. Bibliogr. p. 99-111. Liste des publications et des communications.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé : Lille 1 : 2006. / N° d'ordre (Lille 1) : 3910. Articles en anglais reproduits dans le texte et en annexe. Résumés en français et en anglais. Titre provenant de la page de titre du document numérisé. Bibliogr. p. 242-290.

L’inflammation: Une réponse adaptative du système immunitaire face à une insulte est aujourd’hui reconnue comme une composante essentielle à presque toutes les maladies infectieuses ou autres stimuli néfastes, tels les dommages tissulaires incluant l’infarctus du myocarde et l’insuffisance cardiaque. Dans le contexte des maladies cardiovasculaires, l’inflammation se caractérise principalement par une activation à long terme du système immunitaire, menant à une faible, mais chronique sécrétion de peptides modulateurs, appelés cytokines pro-inflammatoires. En effet, la littérature a montré à plusieurs reprises que les patients souffrant d’arythmies et de défaillance cardiaque présentent des taux élevés de cytokines pro-inflammatoires tels le facteur de nécrose tissulaire alpha (TNFα), l’interleukine 1β (IL-1β) et l’interleukine 6. De plus, ces patients souffrent souvent d’une baisse de la capacité contractile du myocarde. Le but de notre étude était donc de déterminer si un lien de cause à effet existe entre ces phénomènes et plus spécifiquement si le TNFα, l’IL-1β et l’IL-6 peuvent affecter les propriétés électriques et contractiles du cœur en modulant le courant Ca2+ de type L (ICaL) un courant ionique qui joue un rôle primordial au niveau de la phase plateau du potentiel d’action ainsi qu’au niveau du couplage excitation-contraction. Les possibles méchansimes par lesquels ces cytokines exercent leurs effets seront aussi explorés. Pour ce faire, des cardiomyocytes ventriculaires de souris nouveau-nées ont été mis en culture et traités 24 heures avec des concentrations pathophysiologiques (30 pg/mL) de TNFα, IL-1β ou IL-6. Des enregistrements de ICaL réalisés par la technique du patch-clamp en configuration cellule entière ont été obtenus par la suite et les résultats montrent que le TNFα n’affecte pas ICaL, même à des concentrations plus élevées (1 ng/mL). En revanche, l’IL-1β réduisait de près de 40% la densité d’ICaL. Afin d’examiner si le TNFα et l’IL-1β pouvaient avoir un effet synergique, les cardiomyocytes ont été traité avec un combinaison des deux cytokines. Toutefois aucun effet synergique sur ICaL n’a été constaté. En outre, l’IL-6 réduisait ICaL significativement, cependant la réduction de 20% était moindre que celle induite par IL-1β. Afin d’élucider les mécanismes sous-jacents à la réduction de ICaL après un traitement avec IL-1β, l’expression d’ARNm de CaV1.2, sous-unité α codante pour ICaL, a été mesurée par qPCR et les résultats obtenus montrent aucun changement du niveau d’expression. Plusieurs études ont montré que l’inflammation et le stress oxydatif vont de pair. En effet, l’imagerie confocale nous a permis de constater une augmentation accrue du stress oxydatif induit par IL-1β et malgré un traitement aux antioxydants, la diminution de ICaL n’a pas été prévenue. Cette étude montre qu’IL-1β et IL-6 réduisent ICaL de façon importante et ce indépendamment d’une régulation transcriptionelle ou du stress oxydatif. De nouvelles données préliminaires suggèrent que ICaL serait réduit suite à l’activation des protéines kinase C mais des études additionelles seront nécessaires afin d’étudier cette avenue. Nos résultats pourraient contribuer à expliquer les troubles du rythme et de contractilité observés chez les patients souffrant de défaillance cardiaque. / Cytokines are immune system modulators that are secreted in response to an insult. Even though on the short term they play a crucial role in the healing process, the prolonged secretion of pro-inflammatory cytokines, locally or systemically, has many deleterious effects. For almost 20 years reports of alteration in serum cytokine levels have been emerging in patients with various heart failure aetiologies, however it is only recently that the role of inflammation in heart pathologies is being more and more studied. Indeed, several studies have shown that patients suffering from heart failure or arrhythmias have high levels of cytokines. Three particularly of these cytokines in particular are highly present and together they play a central role in the inflammatory response. Tumour Necrosis Factor alpha (TNFα), interleukin 1 beta (IL-1β) and interleukin 6 (IL-6) are secreted chronically by immune cells or the cardiomyocytes themselves and can possibly, as shown by animal studies, induce cardiac remodelling, hypertrophy, apoptosis, fibrosis and generation of highly reactive oxidative species (ROS) among other effects. Furthermore, accumulating evidence suggests that these pro-inflammatory cytokines are not only important mediators of cardiac remodelling that can contribute to worsening of heart failure but they have also been linked to cardiac arrhythmias and prolongation of action potential. Overall, the findings suggests a strong role for pro-inflammatory cytokines in affecting cardiac function and inducing electrical remodelling, thus we hypothesised that high levels of pro-inflammatory cytokines can affect the electrical and subsequently the contractile properties of the heart. Thus, the aim of this project was to help establish the effects of the above mentioned cytokines on the electrical and contractile properties of cardiac myocytes while exploring the mechanisms by which these cytokines mediate their effect. Using cultured intact mouse neonatal ventricular cardiomyocytes which were treated chronically with various cytokines, at a pathophysiological concentration (30 pg/mL), the specific objective of this study was to measure the direct effect of chronic cytokine treatment on the L-type calcium current (ICaL), an important ionic current responsible for the plateau phase of the action potential and in the excitation contraction coupling (ECC) and the current l and subsequently, determine via which pathways cytokines are able to affect the calcium current. Patch-clamp experiments in the whole-cell voltage-clamp configuration were used to measure L-type calcium current and showed that ICaL was not affected by TNFα. Furthermore, no effect at a significantly higher concentration of TNFα (1 ng/mL) could be observed. In contrast, chronic treatment of cardiomyocytes with IL-1β depressed ICaL by up to 40 %. Furthermore, when combining TNFα with IL-1β, two cytokines often reported to act synergistically, no further reduction in ICaL current density compared to IL-1β treatment alone was observed, showing the specificity of IL-1β response. Expression studies using qPCR to quantify the mRNA of CaV1.2, the underlying alpha subunit channel which encodes for ICaL, were conducted in order to determine if the reduction in current is due to a cytokine mediated change in gene expression. We found that none of the cytokines significantly affected levels of CaV1.2 mRNA. A key component of the inflammatory response is the induction of oxidative stress. Indeed, when challenged with cytokines cardiomyocytes exhibited significant increases in ROS level. In an attempt to reverse the depression of ICaL in response to IL-1β, we treated myocytes concurrently with antioxidants and IL-1β. While we observed a significant decrease in intracellular ROS levels, antioxidant therapy failed to restore current density, indicating thus, that ROS produced in response to cytokines does not regulate ion channels. New preliminary data suggests a role for members of the protein kinase C family in regulating the properties of CaV1.2 in response to cytokines. Nonetheless, exploring this avenue will require substantial experimentation and will be the subject of future work. Overall our experiments will help provide a better understanding of the role of cytokines in regulating the electric and contractile properties of cardiomyocytes in the setting of inflammatory cardiomyopathies.

Le récepteur sigma-1 est une protéine chaperonne active dans des tissus lésés. Le récepteur sigma-1 est principalement exprimé dans le cerveau et joue un rôle neuroprotecteur dans l’ischémie ou les maladies neurodégénératives. Le récepteur sigma-1 est également exprimé dans des lignées cellulaires cancéreuses et des travaux récents suggèrent sa participation dans la prolifération et l’apoptose. Cependant, son rôle dans la carcinogenèse reste à découvrir. Les canaux ioniques sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques (rythme cardiaque, influx nerveux, …). Ces protéines membranaires émergent actuellement comme une nouvelle famille de cibles thérapeutiques dans les cancers. Au cours de ma thèse, j’ai montré que le récepteur sigma-1 régule l’activité du canal potassique voltage-dépendent hERG et du canal sodique voltage-dépendent Nav1.5 respectivement dans des cellules leucémiques et des cellules issues de cancer du sein. J’ai également montré que le récepteur sigma-1, à travers son action sur l’adressage du canal hERG, augmente l’invasivité des cellules leucémiques en favorisant leur interaction avec le microenvironnement tumoral. Ces résultats mettent en évidence le rôle du récepteur sigma-1 sur la plasticité électrique des cellules cancéreuses et suggèrent l’intérêt de cette protéine chaperonne comme cible thérapeutique potentielle pour limiter la progression tumorale. / The sigma-1 receptor is a chaperone protein active in damaged tissues. The sigma-1 receptor is mainly expressed into brain and have a neuroprotective role in ischemia and neurodegenerative diseases. The sigma-1 receptor is also expressed into cancer cell lines and recent investigations suggest its involvement into proliferation and apoptosis. However, its role in carcinogenesis remains to delineating. Ion channels are involved in numerous physiological processes (heart beating, nervous influx, …). These membrane proteins currently emerge as a new class of therapeutic targets in cancer. During my thesis, I observed that the sigma-1 receptor regulates voltage-dependent potassium channel hERG and voltage-dependent sodium channel Nav1.5 activities respectively into leukemic and breast cancer cell lines. I also demonstrated that the sigma-1 receptor, through its action on hERG channel, increases leukemia invasiveness by promoting interaction with tumor microenvironment. These results highlight the role of the sigma-1 receptor on cancer cell electrical plasticity and suggest this chaperone protein as a potential therapeutic target to limit tumor progression.