Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Une sonde HIFU transoesophagienne a été proposée comme une alternative aux traitements actuels de fibrillation auriculaire. Le présent travail décrit une étude de faisabilité de l'ablation thermique transoesophagienne sur des coeurs battant in vivo chez des primates non humains et ex vivo sur un cœur isolé / Transesophageal HIFU was proposed as an alternative to the current atrial fibrillation treatments. The present work described a feasibility study of transesophageal thermal ablation in the heart on beating hearts in vivo non-human primates and ex vivo on isolated heart

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La voie β-adrénergique (β-AR)/AMPc est cruciale pour l’adaptation de la fonction cardiaque. Dans l’insuffisance cardiaque (IC), cette signalisation est perturbée et une part importante des patients meurt de troubles du rythme. Classiquement, les effets inotrope et lusitrope positifs de l’AMPc sont attribués à la phosphorylation par la protéine kinase AMPc dépendante (PKA) des protéines clés du couplage excitation–contraction (CEC). L’AMPc active aussi le facteur d’échange Epac, impliqué dans l’hypertrophie cardiaque et le contrôle de l’homéostasie calcique. Une cible d’Epac est la CaMKII, une kinase modulée par le Ca2+ et la calmoduline qui phosphoryle aussi les protéines clés du CEC, et dont l’activation est pro-arythmique.Les phosphodiestérases (PDEs) de type 3 et 4 sont majeures pour dégrader l’AMPc et contrôler l’homéostasie calcique et le CEC. Les inhibiteurs de PDE3 sont de puissants cardiotoniques mais leur utilisation est limitée par leurs effets pro-arythmiques. De plus, l’invalidation de gènes codant pour PDE4 conduit à des arythmies ventriculaires. Mon travail a permis d’identifier les perturbations de l’homéostasie calcique responsables de la survenue d’arythmies lorsque l’activité des PDE3 et des PDE4 est diminuée. Mes résultats montrent que les inhibiteurs de PDEs exercent des effets inotropes via PKA, mais suscitent des vagues de Ca2+ pro-arythmiques impliquant la PKA et la CaMKII activée en partie via Epac. Ceci suggère l'utilisation potentielle d'inhibiteurs de CaMKII comme compléments aux inhibiteurs de PDEs pour limiter leurs effets délétères, une hypothèse que j’ai pu vérifier dans un modèle porcin plus proche du patient. / The β-adrenergic pathway (β-AR)/cAMP is crucial for the adaptation of the cardiac function upon stress. In heart failure (HF), this signaling pathway is disrupted and a significant proportion of patients dies of cardiac arrhythmias. Classically, the inotropic and lusitropic effects of cAMP are attributed to the phosphorylation by the cAMP-dependent protein kinase (PKA) of the key proteins of the excitation-contraction coupling (ECC). cAMP also activates the exchange factor Epac, which is involved in cardiac hypertrophy and controls intracellular Ca2+ homeostasis. Epac activates CaMKII, another kinase modulated by Ca2+ and calmodulin which phosphorylates the same key proteins of the ECC, and is involved in arrhythmogenesis.Phosphodiesterases (PDEs) type 3 and 4 are crucial enzyme to degrade cAMP and to control Ca2+ homeostasis, thus ECC. PDE3 inhibitors are potent cardiotonic drugs but their use is limited by their pro-arrhythmic effects. Furthermore, the invalidation of genes encoding PDE4 results in ventricular arrhythmias. My work allowed characterizing the perturbations of Ca2+ homeostasis which lead to arrhythmias when PDE3 and PDE4 activities are decreased. My results show that PDE inhibitors exert inotropic effects via PKA, but evoke pro-arrhythmic Ca2+ waves via both PKA and CaMKII, the latter being activated in part via Epac. Altogether, these results suggest the potential use of CaMKII inhibitors as adjuncts to PDEs inhibitors to limit their deleterious effects, a hypothesis I also tested in a porcine model closer to the patient.

L'estimation des solutions du problème inverse en Électrocardiographie (ECG) représente un intérêt majeur dans le diagnostic et la thérapie d'arythmies cardiaques par cathéter. Ce dernier consiste à fournir des images 3D de la distribution spatiale de l'activité électrique du cœur de manière non-invasive à partir des données anatomiques et électrocardiographiques. D'une part ce problème est rendu difficile à cause de son caractère mal-posé. D'autre part, la validation des méthodes proposées sur données cliniques reste très limitée. Une alternative consiste à évaluer ces méthodes sur des données simulées par un modèle électrique cardiaque. Pour cette application, les modèles existants sont soit trop complexes, soit ne produisent pas un schéma de propagation cardiaque réaliste. Dans un premier temps, nous avons conçu un modèle cœur-torse basse-résolution qui génère des cartographies cardiaques et des ECGs réalistes dans des cas sains et pathologiques. Ce modèle est bâti sur une géométrie coeur-torse simplifiée et implémente le formalisme monodomaine en utilisant la Méthode des Éléments Finis (MEF). Les paramètres ont été identifiés par une approche évolutionnaire et leur influence a été analysée par une méthode de criblage. Dans un second temps, une nouvelle approche pour résoudre le problème inverse a été proposée et comparée aux méthodes classiques dans les cas sains et pathologiques. Cette méthode utilise un a priori spatio-temporel sur l'activité électrique cardiaque ainsi que le principe de contradiction afin de trouver un paramètre de régularisation adéquat. / The estimation of solutions of the inverse problem of Electrocardiography (ECG) represents a major interest in the diagnosis and catheter-based therapy of cardiac arrhythmia. The latter consists in non-invasively providing 3D images of the spatial distribution of cardiac electrical activity based on anatomical and electrocardiographic data. On the one hand, this problem is challenging due to its ill-posed nature. On the other hand, validation of proposed methods on clinical data remains very limited. Another way to proceed is by evaluating these methods performance on data simulated by a cardiac electrical model. For this application, existing models are either too complex or do not produce realistic cardiac patterns. As a first step, we designed a low-resolution heart-torso model that generates realistic cardiac mappings and ECGs in healthy and pathological cases. This model is built upon a simplified heart torso geometry and implements the monodomain formalism by using the Finite Element Method (FEM). Parameters were identified using an evolutionary approach and their influence were analyzed by a screening method. In a second step, a new approach for solving the inverse problem was proposed and compared to classical methods in healthy and pathological cases. This method uses a spatio-temporal a priori on the cardiac electrical activity and the discrepancy principle for finding an adequate regularization parameter.

La modélisation de l'électrophysiologie in silico a été un sujet de recherche important ces dernières décennies. Afin de pouvoir utiliser ces progrès importants dans les applications cliniques, il faut mettre en place des modèles macroscopiques qui peuvent être utilisés pour la planification et le guidage des procédures cliniques.L'objectif de cette thèse est de construire de tels modèles macroscopiques spécifiques à chaque patient pour le diagnostic et la prévision, dans le but d'améliorer la planification et le guidage de l'ablation par radio-fréquence (ARF) des patients souffrant de tachycardie ventriculaire (TV) après infarctus. Dans ce travail, nous avons proposé un cadre pour la personnalisation d'un modèle cardiaque 3D, le modèle de Mitchell-Schaeffer (MS), et nous avons évalué sa puissance prédictive dans plusieurs configurations de stimulation. Ceci a été réalisé sur des données ex vivo de cœurs porcins à l'aide d'images médicales et de données cartographiques optiques de l'épicarde. Ce cadre a ensuite été appliqué à un ensemble de données cliniques provenant d'imagerie hybride XMR et d'une procédure de cartographie électrophysiologique sur un patient souffrant d'insuffisance cardiaque.Ensuite, le modèle 3D MS a également été adapté pour simuler le comportement macroscopique structural de la fibrose près des cicatrices. La simulation d'une étude in silico de stimulation de TV en utilisant le modèle adapté personnalisé MS a été réalisée pour quantifier le risque de TV en termes de cartes d'inductibilité, de réentrées des modèles et de cartes de points de sortie. Une approche de modélisation pour l'ablation par RF fondée sur l'état de l'art a été proposée. Enfin, l'étude in silico de stimulation de TV a été appliquée aux données in vivo personnalisées des patients, qui ont suivi ce protocole. Ceci a permis une validation de la prévision in silico de TV post-infarctus par comparaison avec la TV clinique induite. Ler ôle de l'hétérogénéité spatiale des propriétés des tissus cardiaques estimés dans la genèse de TV ischémique a été évalué, ainsi que les caractéristiques des points de sortie, qui sont les candidats potentiels à l'ablation par RF.