Le cancer de la prostate est le plus fréquent et représente la troisième cause de mortalité par cancer chez l’homme en France. Outre la théorie de la génétique dans le développement des cancers, l’implication des modifications épigénétiques au cours de la carcinogenèse prostatique ne fait plus aucun doute. L’épigénétique est définie comme l’étude des modifications de l’expression des gènes qui sont transmissibles lors de la mitose et/ou la méiose, mais ne découlent pas de modifications dans la séquence de l’ADN (Berger et al., 2009). Autrement dit, les altérations épigénétiques sont capables de moduler le niveau d’expression des gènes en agissant sur la chromatine. Depuis quelques années, l’attention des chercheurs porte de plus en plus sur l’implication des modifications épigénétiques dans la carcinogenèse prostatique. Une activité anormale d’un ou de plusieurs acteurs épigénétiques entraîne des modifications de profil d’expression des gènes pouvant être associées à la carcinogenèse. Dans le cancer de la prostate, on retrouve ainsi une forte activité des ADN méthyltransférases (DNMT1) et une dérégulation des modificateurs d’histones, notamment de l’histone méthyle transférase EZH2, associée à la répression de la transcription de certains gènes (Gillio-Tos et al., 2012; Gravina et al., 2013; Koh et al., 2011; Yu et al., 2007). En plus de ces facteurs épigénétiques, des facteurs environnementaux et plus particulièrement la nutrition intervient dans les processus de carcinogenèse. La thématique du laboratoire a été longtemps axée sur la nutrition et le développement des cancers. En effet, des études sur les effets préventifs des phyto-oestrogènes du soja dans la carcinogenèse prostatique ont largement été abordées (Adjakly et al., 2011). Les phyto-oestrogènes du soja ont montré leur effet déméthylant sur les promoteurs des gènes suppresseurs de tumeurs. L’hypothèse de ces travaux a été établie du fait de la faible incidence du cancer de la prostate retrouvée dans les pays asiatiques où une forte consommation de soja a été remarquée. Les micronutriments contenus dans le soja auraient ainsi la capacité de moduler les modifications épigénétiques dans le cancer de la prostate (Vardi et al., 2010). Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes focalisés sur les modifications des histones notamment la méthylation des histones qui reste peu étudiée dans le cancer de la prostate. Premièrement, nous avons étudié le rôle de la triméthylation de la lysine 27 de l’histone H3 (H3K27me3) dans l’implication et la progression du cancer de la prostate. La deuxième partie a consisté en l’identification de nouveaux marqueurs pronostiques et épigénétiques liés à la méthylation des histones afin d’établir un profil épigénétiques des tumeurs prostatiques. Nous avons également évoqué l’effet des phyto-oestrogènes du soja sur la modulation des modifications épigénétiques dans le cancer de la prostate et leurs rôles protecteurs dans le développement tumoral. / Prostate cancer is the most common and represents the third leading cause of cancer death in men in France. In addition to the theory of genetics in the development of cancers, the involvement of epigenetic changes during prostate carcinogenesis is no longer in doubt. Epigenetics is defined as the study of changes in the expression of genes that are transmissible during mitosis and / or meiosis, but do not result from modifications in the DNA sequence. In other words, epigenetic alterations are able to modulate the level of gene expression by acting on chromatin. In recent years, the attention of researchers has increasingly focused on the involvement of epigenetic modifications in prostatic carcinogenesis. Abnormal activity of one or more epigenetic actors leads to changes in gene expression patterns that may be associated with carcinogenesis. In prostate cancer, there is thus a strong activity of DNA methyltransferases (DNMT1) and a deregulation of histone modifiers, especially histone methyl transferase EZH2, associated with the repression of the transcription of certain genes (Gillio- Tos et al., 2012, Gravina et al., 2013, Koh et al., 2011, Yu et al., 2007). In addition to these epigenetic factors, environmental factors and more particularly nutrition is involved in the processes of carcinogenesis. The work of the laboratory has long focused on nutrition and cancer development. Indeed, studies on the preventive effects of soy phytoestrogens in prostate carcinogenesis have been widely discussed (Adjakly et al., 2011). The soy phytoestrogens showed their demethylating effect on the promoters of tumor suppressor genes. The hypothesis of this work was established because of the low incidence of prostate cancer found in Asian countries where high consumption of soybeans was noticed. The micronutrients contained in soy thus have the ability to modulate epigenetic modifications in prostate cancer (Vardi et al., 2010). In this thesis, we focused on histone modifications including histone methylation, which remains poorly studied in prostate cancer. First, we investigated the role of trimethylation of histone H3 lysine 27 (H3K27me3) in the involvement and progression of prostate cancer. The second part consisted of the identification of new prognostic and epigenetic markers related to histone methylation in order to establish an epigenetic profile of prostate tumors. We also discussed the effect of soy phytoestrogens on the modulation of epigenetic changes in prostate cancer and their protective roles in tumor development.

Les métalloprotéinases matricielles (MMPs) jouent un rôle crucial dans le développement malin des tumeurs. Elles dégradent la matrice extracellulaire (MEC) permettant ainsi la migration des cellules cancéreuses vers d'autres foyers. Ce processus d'invasion tumorale est appelé "processus métastasique". La MMP-9, appelée aussi gélatinase B, est fortement exprimée lors de ce processus. Son expression peut être régulée à différents niveaux via des voies de signalisation intracellulaires, notamment au niveau de l'expression du gène, mais aussi lors de la transcription, la stabilité de son ARNm, la traduction ou la sécrétion de la protéine. Des agents anti-tumoraux sont en cours de développement ciblant les différentes étapes du développement cancéreux. Le PCK3145, un peptide synthétique, dérivé de la PSP94, dirigé contre le cancer de la prostate avancé et métastasé est au stade d'essais cliniques en phase II. Ce peptide réduit chez la souris immunodéficiente la croissance des xénogreffes de tumeurs prostatiques humaines en diminuant les concentrations plasmatiques de la MMP-9. Nos travaux visent à élucider in vitro les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation des fonctions de la MMP-9 via l'effet anti-métastasique du PCK3145. Dans un premier temps, nous avons étudié l'interaction de la MMP-9 avec la surface de la cellule cancéreuse. Nous démontrons que le PCK3145 inhibe la sécrétion de la MMP-9 et déclenche le processus de clivage de CD44 de la surface cellulaire via une cascade de signalisation intracellulaire impliquant la GTPase RhoA. Dans un second lieu, nous avons étudié le mécanisme d'action du PCK3145 menant à l'inhibition de la sécrétion de la MMP-9. Nous démontrons que cette inhibition requiert le récepteur de la laminine à 67 kDa et est dépendante de l'activation de la voie des MAPKinases. Le PCK3145 entraine la diminution de la sécrétion de la MMP-9 via HuR, une protéine intracytoplasmique qui stabilise l'ARNm de la MMP-9 en se liant à sa séquence riche en AU. Les propriétés anti-métastasiques du PCK3145 peuvent être dirigées contre d'autres types de tumeurs, autres que le cancer de la prostate, liés à l'augmentation de la MMP-9 et à la dégradation de la MEC lors d'un processus métastasique. Par ailleurs, l'identification du mode d'action du PCK3145 via le récepteur de la laminine à 67 kDa permet de cibler des cancers dont le taux de ce récepteur est particulièrement élevé telle que la leucémie. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Cancer de la prostate, Métastase, Migration, Adhésion, MMP-9, HuR, ERK1/2, RhoA, CD44.

La prolifération, la migration et l’invasion sont des processus cellulaires biologiques fondamentaux qui sont régulés par une multitude de signaux extracellulaires. L’intégration de ces stimuli au niveau de différentes voies de signalisation intracellulaires permet d’adapter les capacités des cellules à exercer ces fonctions aux conditions du milieu extérieur. Outre des évènements génétiques tels que les mutations ou les translocations chromosomiques, des dérégulations des capacités de prolifération, de migration et d’invasion des cellules sont retrouvées lors de la mise en place d’un processus tumoral. La protéine nucléophosmine (NPM1) est un acteur important dans le contrôle de la balance prolifération/apoptose. Initialement décrite pour son rôle dans la biogénèse des ribosomes, NPM1 participe à de multiples processus cellulaires comme la duplication des centrosomes, la progression du cycle cellulaire et la transcription génique. NPM1 est ainsi fréquemment surexprimée dans les tumeurs solides d’origines histologiques variées, parmi lesquelles les cancers du colon, du poumon ou encore les tumeurs ovariennes. Les travaux antérieurs de l’équipe ont mis également en évidence que la protéine NPM1 est surexprimée dans les tissus de carcinomes prostatiques en comparaison avec le tissu adjacent sain. Mon travail de thèse avait pour objectif d’étudier l’impact d’une surexpression de NPM1 dans la progression des cancers de la prostate. Nous avons dans un premier temps analysé, in vitro et in vivo, les capacités invasives de cellules caractéristiques d’un stade avancé de cancers de la prostate en fonction du niveau d’accumulation de NPM1. Les résultats obtenus suggèrent que la protéine NPM1 intervient dans le processus tumoral en activant des mécanismes prolifératifs, migratoires et invasifs des cellules tumorales de prostate. Dans un second temps, nous avons cherché à déterminer la nature des gènes dont la transcription était susceptible d’être affectée par l’expression de NPM1. L’analyse en qPCR array met en évidence que l’expression du facteur de croissance EGF est diminuée dans un contexte d’inhibition de NPM1, ainsi que l’activation de la voie de prolifération en aval ERK1/2. Enfin, l’activation constitutive de cette voie révèle que le rôle de NPM1 se situe en aval du récepteur EGFR et en amont de l’effecteur MEKK1, activateur de la voie ERK1/2. Ces données indiquent que NPM1 pourrait conférer un avantage prolifératif et invasif aux cellules tumorales de prostate. En revanche, cette protéine ne serait pas un initiateur de la tumorigénèse mais un potentialisateur de la progression des cancers de la prostate suite à des évènements génétiques initiateurs. Dans ce contexte et sur la base de nos travaux, nous proposons comme perspective que l’inhibition de l’accumulation de NPM1, protéine qui active la voie de survie ERK1/2 et qui agit parallèlement sur la disponibilité de contrôleurs du cycle cellulaire et de l’apoptose (e.g. P53), puisse potentialiser l’action d’agents thérapeutiques déjà utilisés comme des inhibiteurs de tyrosines kinases (gefitinib®). / The chaperone nucleophosmin (NPM1) is over-expressed in the epithelial compartment of tumoral prostate glands compared to adjacent healthy tissue and may represent one of the key actors that support the neoplastic phenotype of prostate adenocarcinoma cells. Yet, the mechanisms that underlie NPM1 mediated phenotype remain elusive in the prostate. NPM1 is a major multifunctional nucleolar phospho-protein expressed at high level in the granular region of the nucleolus with capacities of shuttling between the nucleolus and the cytoplasm. Initially identified as a major regulator of the ribosome biogenesis, it was more recently demonstrated to bind to histones, to mediate nucleosome formation and to relax chromatin, thereby controlling gene expression. Furthermore, NPM1 was shown to interact with and to inhibit the tumour suppressor proteins P53 and Rb, and consequently to potentiate cell growth and proliferation. All these data emphasize a proto-oncogenic function of NPM1 although some authors described a tumour suppressive function for NPM1 as it acts as a regulator of centrosome duplication and thus may lead to cell apoptosis. All this studies revealed that NPM1 acts as both tumour suppressor and proto-oncogene during tumourigenesis. Although NPM1 detailed functions are starting to be clarified, the role of NPM1 in solid tumours remains to be determined. Here we addressed the question whether NPM1 could potentiate proliferation, migration and invasion capacities of prostate cancer cells and deciphered the mechanism by which it exerts such a control on tumour cell behaviour. Our results show that NPM1 favors cell migration, cell invasion and colony forming of prostate tumor cells. Furthermore, in vivo knock-down of NPM1 leads to a decrease in the growth of LNCaP-derived tumors grafted in nude mice. Such oncogenic-like properties are exerted via a positive regulation of NPM1 on the ERK1/2 kinase phosphorylation in response to EGF stimuli, stimuli which are emphasized in prostate tumours following the setting of an autonomous production of the growth factor. NPM1 could be a target to switch off specifically ERK1/2 pathway activation in order to decrease or inhibit proliferation and to potentiate actual targeted therapies based on EGFR specific inhibition.

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez les hommes dans la plupart des pays développés. C'est le cancer le plus fréquent chez les hommes en France (73.609 cas en 2014) et en Colombie (9564 cas en 2014). En outre, c'est la troisième cause de décès par cancer chez les hommes dans les deux pays (9,3 % en France et 7,1 % en Colombie en 2014). L'une des techniques de traitement est la radiothérapie externe, qui consiste à délivrer un rayonnement ionisant à une cible clinique, à savoir la prostate et les vésicules séminales. En raison des variations anatomiques au cours du traitement, qui consiste en environ 40 fractions de rayonnement délivrant une dose totale allant de 70 à 80Gy, des marges de sécurité sont définies autour de la cible tumorale lors de la planification du traitement. Ceci entraîne des portions d'organes sains voisins de la prostate - la vessie et le rectum - à être inclus dans le volume cible, pouvant conduire à des événements indésirables affectant les fonctions urinaires (hématurie et cystite, entre autres) ou rectale (saignement rectal, incontinence fécale, Etc.). La vessie présente les plus grandes variations de forme entre fractions de traitement, provoquées par des changements continus de volume. Ces variations de forme introduisent des incertitudes géométriques qui rendent difficile l'évaluation de la dose réellement délivrée à la vessie pendant le traitement. Ces incertitudes limitent la possibilité de modéliser une relation dose-volume pour la toxicité génito-urinaire tardive (GU). Le projet QUANTEC (Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic) a déclaré que la relation dose-réponse pour la toxicité gastro-intestinale tardive (GI) était loin d'être établie. Les variables dosimétriques obtenues à partir de la tomodensitométrie de planification peuvent être faiblement représentative de la dose effectivement administrée. En conséquence, il est crucial de quantifier les incertitudes produites par les variations inter-fraction de la vessie afin de déterminer les facteurs dosimétriques qui affectent les complications GU tardives. Le but de cette thèse était donc de caractériser et de prédire les incertitudes produites par les variations géométriques de la vessie entre les fractions de traitement, en utilisant uniquement la tomodensitométrie de planification comme information d'entrée. En pratique clinique, une seule tomodensitométrie est disponible au moment de la planification du traitement pour un patient typique, alors que des images supplémentaires peuvent être acquises en cours de traitement. Dans cette thèse une approche population a été utilisée pour obtenir suffisamment de données pour apprendre les directions les plus importantes du mouvement et de la déformation de la vessie en utilisant l'analyse en composante principales (ACP). Comme dans les travaux de référence, ces directions ont ensuite été utilisées pour développer des modèles basés population pour prédire et quantifier les incertitudes géométriques de la vessie. Cependant, nous avons utilisé une analyse longitudinale afin de caractériser correctement la variance du patient et les modes spécifiques du patient à partir de la population. Nous avons proposé d'utiliser un modèle à effets mixtes (ME) et une ACP hiérarchique pour séparer la variabilité intra et inter-patients afin de contrôler les effets de cohorte confondus. Finalement, nous avons présenté des modèles sur l'APC comme un outil pour quantifier des incertitudes de la dose produit par le mouvement et déformation de la vessie entre fractions. / Prostate cancer is the most common cancer amongst the male population in most developed countries. It is the most common cancer amongst the male population in France (73.609 cases in 2014) and in Colombia (9564 cases in 2014). It is also the third most common cause of cancer deaths in males in both countries (9.3% and 7.1% in France and in Colombia in 2014, respectively). One of the standard treatment methods is external radiotherapy, which involves delivering ionizing radiation to a clinical target, namely the prostate and seminal vesicles. Due to the uncertain location of organs during treatment, which involves around forty (40) radiation fractions delivering a total dose ranging from 70 to 80Gy, safety margins are defined around the tumor target upon treatment planning. This leads to portions of healthy organs neighboring the prostate or organs at risk — the bladder and rectum — to be included in the target volume, potentially resulting in adverse events affecting patients’ urinary (hematuria and cystitis, among others) or rectal (rectal bleeding, fecal incontinence, etc.) functions. The bladder is notorious for presenting the largest inter-fraction shape variations during treatment, caused by continuous changes in volume. These variations in shape introduce geometric uncertainties that render assessment of the actual dose delivered to the bladder during treatment difficult, thereby leading to dose uncertainties that limit the possibility of modeling dose-volume response for late genitourinary (GU) toxicity. The Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC) project has stated that a similar dose-response to that of late gastrointestinal (GI) toxicity is far from being established. The dosimetric variables obtained from the planning CT prove to be very poor surrogates for the real delivered dose. As a result, it appears crucial to quantify uncertainties produced by inter-fraction bladder variations in order to determine dosimetric factors that affect late GU complications. The aim of this thesis was thus to characterize and predict uncertainties produced by geometric variations of the bladder between fractions, using solely the planning CT as input information. In clinical practice, a single CT scan is only available for a typical patient during the treatment planning while on-treatment CTs/CBCTs are seldom available. In this thesis, we thereby used a population approach to obtain enough data to learn the most important directions of bladder motion and deformation using principal components analysis (PCA). As in groundwork, these directions were then used to develop population-based models in order to predict and quantify geometrical uncertainties of the bladder. However, we use a longitudinal analysis in order to properly characterize both patient-specific variance and modes from the population. We proposed to use mixed-effects (ME) models and hierarchical PCA to separate intra and inter-patient variability to control confounding cohort effects. . Subsequently, we presented PCA models as a tool to quantify dose uncertainties produced by bladder motion and deformation between fractions.

Le phénomène métastatique est important à comprendre puisque de manière irrémédiable, une fois engagé, il conduit le plus souvent au décès des patients. Le cancer de la prostate représente un bon modèle car sa progression du stade hormono-dépendant vers le stade d'hormono-échappement s’accompagne par l’apparition de métastases. Les Protease Activated Receptors (PAR1-4) sont des récepteurs qui jouent un rôle important dans l'hémostase et l'inflammation et dont l’implication dans la prolifération et l'invasion des cellules tumorales a été décrite dans plusieurs tissus. L’étude comparative de l'expression in vitro de PAR1 a confirmé son rôle dans la prolifération et l'invasion des lignées prostatiques normales et tumorales hormono-sensibles comme hormono-indépendantes. Son expression in vivo dans des tissus prostatiques à différents stades pathologiques a montré une surexpression de PAR1 chez les patients ayant atteint le stade d'hormono-échappement, associée à un mauvais pronostic. Son absence s’avère par contre de bon pronostic chez les patients hormonodépendants. L'ensemble des résultats obtenus nous permet de proposer PAR1 comme un nouveau marqueur pronostique pour le cancer de la prostate. L’activation des PARs, comme celle de plusieurs récepteurs de chémokines, apparaît comme un élément fondateur de la transition vers l’état métastatique. Le décryptage de cette combinatoire permettra de mieux comprendre les phénomènes impliqués dans cette transition et permettra de développer des thérapies ciblées pour prévenir l’apparition délétère de métastases / Metastasis is nowadays an important field of research as, once engaged, patients will generally die from their metastatic cancer. Prostate cancer represents an interesting model as its progression from hormone-naïve to hormone-independent status lead to metastatic disease. Protease Activated Receptors (PAR1-4) are G-protein-coupled receptors that play crucial roles in blood coagulation and inflammation but that are likely to play fundamental role in tumor cells proliferation and invasion. In vitro analysis of PAR1 expression in prostate cancer cell lines has confirmed the role of PAR1 in prostate cancer proliferation and invasion. Its expression in vivo in prostate cancer tissues have shown a constant surexpression in hormonerefractory ones, associated with a worse prognosis. However, its absence in hormone-naïve tissues is associated with a good prognosis. These results prompted us to recommend PAR1 as a new prognostic marker associated with prostate cancer progression. PAR activation, as well as several chemokine receptors, seems to be a founder feature of cancer transition to metastasis. Deciphering the pattern of receptor activation will allow a better understanding of the events that drive transition to metastasis and thus the development of new specific targeted therapeutics aimed at stopping deleterious metastatic evolution

NKX3.1, a prostate specific homeobox gene is a known marker of prostate epithelium during embryogenesis and is also expressed subsequently through different stages of prostate differentiation. However, all studies on NKX3.1 are focused on its regulation by androgen receptor (AR). The aim of this project is to establish the role of NKX3.1 in differentiation in prostate cancer, independent of AR regulation. In this thesis, I characterize the cell lines in terms of their differentiation capabilities in 3D, expression levels of NKX3.1 and the mismatch repair status. The genes potentially involved in differentiation and regulators of NKX3.1 are also identified using microarray data of the cell lines (<b>Chapter 3</b>). Although NKX3.1 plays a key role in prostate development no studies have been conducted on the effect of NKX3.1 expression on differentiation capabilities of prostate cell lines. In <b>Chapter 4</b>, this was investigated by siRNA mediated knockdown of NKX3.1 in 22Rv1 cell line and overexpression of NKX3.1 in PC3 (designated PC3-Nkx3.1) and PNT1a cells followed by growth in 3D. These functional studies show that the expression of NKX3.1 is vital for lumen formation in 3D, which is used as a measure of differentiation. The microarray data and overexpression of NKX3.1 studies suggest that this gene may also be involved in inhibiting epithelial to mesenchymal transition (EMT). Homeobox B13 (HOXB13) was identified as one of the downstream targets of NKX3.1. NKX3.1 and HOXB13 expression levels are positively correlated not only in the panel of prostate cell lines but also in the NKX3.1 overexpression and knockdown studies (<b>Chapter 5</b>). The results of the work presented in this thesis demonstrate that there is a striking parallel between the function of NKX3.1 in prostate and Caudal-type homeobox 1 (CDX1) in the colon and rectum. In conclusion, NKX3.1 plays a key role as a tumour suppressor in prostate cancer by controlling differentiation of prostate cancer cells.

De nombreuses données expérimentales et cliniques ont montré l'importance des cellules Natural Killer (NK) dans l'immunosurveillance antitumorale. Les stratégies thérapeutiques basées sur les cellules NK pourraient donc être une alternative de choix dans le traitement de certains types de cancers. Nous avons focalisé notre étude sur deux types de cancer incurables malgré les récents progrès thérapeutiques : la leucémie lymphoïde chronique B (LLC-B) et le cancer de la prostate. Le but de notre étude est une meilleure compréhension des mécanismes mis en place par les cellules B leucémiques et les cellules tumorales prostatiques pour échapper à la réponse antitumorale des cellules NK. La connaissance de ces mécanismes d'échappement est un pré-requis indispensable à l'utilisation des cellules NK dans les thérapies antitumorales. Concernant la LLC-B, nos résultats suggèrent que les cellules NK de patients, fonctionnellement compétentes, ne peuvent pas initier une réaction immunitaire appropriée envers les cellules B leucémiques due au manque de reconnaissance de ces dernières. Concernant le cancer de la prostate, nos données préliminaires montrent que les cellules NK circulantes de patients sont également fonctionnellement compétentes, quelque soit le stade de la maladie, malgré la diminution significative de l'expression du récepteur NKp30. Ainsi, le degré d’immunogénicité des cellules B leucémiques et celui des cellules tumorales prostatiques devra être autant pris en compte que la fonctionnalité des cellules NK dans les stratégies visant à optimiser l'activité antitumorale de ces dernières. / Many experimental and clinical data have enlightened the importance of Natural Killer (NK) cells in tumor immunosurveillance. Therapeutic strategies based on NK cells could be an alternative in the treatment of certain cancers. We focused our study on two types of incurable cancers despite recent advances in treatment: B chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) and prostate cancer. The aim of our study is a better understanding of the mechanisms set up by leukemic B cells and prostate cancer cells to escape from NK antitumor response. The knowledge of these escape mechanisms is an essential prerequisite to the use of NK cells in antitumor therapies. Regarding B-CLL, our results suggest that NK cells, although functionally competent, can not initiate an appropriate immune response against leukemic B cells due to a lack of recognition of the latter. Concerning the prostate cancer, our preliminary data show that circulating NK cells are functionally competent, whatever the stage of disease, despite the significant decrease in expression of the receptor NKp30. Thus, the degree of immunogenicity of leukemic B cells and of the prostate cancer cells must be taken into account as well as the functionality of NK cells in strategies aiming at improving NK antitumor activity.

Le tissu adipeux périprostatique (TAPP) est potentiellement impliqué dans l’agressivité du cancer de la prostate (CaP). Nous avons identifié une association négative entre un taux élevé d’acide linoléique (AL) et d’acide eicosapentaénoïque (EPA) dans le TAPP, l’agressivité de la maladie et la migration des cellules cancéreuses in vitro. La migration des cellules tumorales est liée au phénomène de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), induit par des facteurs du microenvironnement, dont le TGFb et l’hypoxie. Nous avons démontré dans le CaP la signification clinique de la TEM et son facteur de transcription clé Zeb1, dont l’expression augmente lors de la progression du cancer avec un impact sur la survie. Nous avons ensuite montré que l’incorporation de l’AL et de l’EPA dans la membrane plasmique des cellules cancéreuses prostatiques inhibe la migration cellulaire et l’expression de Zeb1 induite par le TGFb et l’hypoxie, in vitro et ex vivo. Nous avons également démontré que l’expression de Zeb1 est dépendante d’une entrée SOCE, impliquant le canal SK3, et régulée par l’AL et l’EPA. Cette régulation de l’entrée calcique par l’AL et l’EPA a également été observée ex vivo dans des explants de CaP humains. / Periprostatic adipose tissue (PPAT) has been suggested to be involved in the modulation of prostate cancer (PCa) progression. We demonstrated herein that low contents of linoleic acid (LA) and eicosapentaenoic acid (EPA) in PPAT are associated with PCa aggressiveness and cancer cell migration in vitro. Cell migration is linked to the process of epithelial-mesenchymal transition (EMT), induced by microenvironmental factors, such as TGFb and hypoxia. We demonstrated in PCa the clinical value of EMT and its key transcription factor Zeb1, which expression increases with the stages of PCa progression, with an impact on survival. Then we have shown, in vitro and ex vivo, that the incorporation of LA and EPA into the plasma membrane of PCa cells inhibits TGFb- and hypoxia-induced cell migration and Zeb1 expression. We also demonstrated that Zeb1 expression is dependent on SOCE influx, involving SK3 channel, and regulated by LA and EPA. This regulation of calcium entry by LA and EPA has also been observed ex vivo in human PCa slices.

Cette recherche propose d’étudier l’expérience du cancer de la prostate. Elle a pour objectif de documenter le vécu et la prise en charge de cette maladie à partir d’une sociologie qui entre dans la fabrique des sujets. Dans quelle mesure les hommes atteints d’un cancer de la prostate et leur entourage peuvent-ils produire de nouvelles formes de subjectivités compte tenu de la vulnérabilité à laquelle ils sont exposés ? Pour répondre à cette question, l’enquête repose principalement sur l’articulation d’observations ethnographiques réalisées pendant une durée de cinq mois au sein de quatre hôpitaux publics avec un corpus de 70 entretiens semi-directifs conduits auprès de patient·e·s, de proches et de professionnel·le·s de santé. L’adoption d’un regard socio-historique permet tout d’abord de mettre en évidence le caractère situé des subjectivités et ouvre la voie à une analyse des modes de subjectivation à l’ère de la biomédecine. L’expérience du cancer de la prostate est ensuite décrite à travers une analyse de son imbrication avec les pratiques et les savoirs biomédicaux. Enfin, les bouleversements du cancer de la prostate au-delà des mondes du soin sont également abordés. Outre les apports de cette thèse à la sociologie du cancer et aux études sur les masculinités, la conclusion met la focale sur sa contribution à l’étude du sujet vulnérable. / This research focuses on the experience of prostate cancer. Its aims to document the lived experience and the medical care of this illness from a sociological perspective that enters into the making of subjects. To what extent can men with prostate cancer and relatives produce new forms of subjectivity given the vulnerability they are enduring? To answer this question, the study relies mainly on the articulation of ethnographic observations carried out over a period of five months in four public hospitals with a corpus of 70 semi-directive interviews conducted with patients, relatives and health professionals. Firstly, the adoption of a socio-historical approch allows us to highlight the situated expression of subjectivities and opens the way to an analysis of processes of subjectivation in the age of biomedicine. Secondly, the experience of prostate cancer is described as intertwined with knowledges and practices of biomedicine. Thirdly, the lived experience of prostate cancer in everyday life is analysed. Besides the contributions of this reaserch to the sociology of cancer and masculinities studies, the conclusion focuses on the construction of vulnerable subjects.

Les cancers du sein et de la prostate sont, de par leur fréquence, au 1er rang de l’ensembledes cancers chez la femme et chez l’homme. Au stade métastatique, la maladie devient incurable etles traitements possèdent uniquement une action palliative. Ainsi, de nombreuses études tentent dedécouvrir de nouveaux traitements et de nouvelles associations thérapeutiques afin d’améliorer et derallonger la survie de ces patients. Parmi ces approches, la curcumine, composé polyphénoliqueextrait du curcuma, est un agent préventif largement étudié in vitro et in vivo mais peu exploré enclinique curative. De plus, l’apport de thérapies personnalisées grâce à l’approfondissement descaractéristiques biologiques de la tumeur aide également à cibler des traitements de plus en plusefficaces.L’objectif de ce travail a été d’optimiser la prise en charge thérapeutique du cancer du seinet de la prostate métastatiques. Ainsi, nous avons simultanément développé une base de données etdes études cliniques de phase II.Deux études rétrospectives ont été menées dans le cancer du sein métastatique à partir d’unebase de données de 756 patientes afin d’étudier des aspects peu connus en pratique clinique. Lapremière (n=511) étudiait le rôle des paramètres tumoraux initiaux sur la survie métastatique. Enanalyse multivariée, l’âge, le grade histologique selon Scarff-Bloom Richardson et le nombre deganglions envahis au diagnostic initial gardent leur valeur pronostique après la rechute métastatiqueavec une survie métastatique plus longue pour les patientes jeunes, les tumeurs de bas grade ou sansenvahissement ganglionnaire.La deuxième étude (n=529) examinait l’intérêt de traiter les patientes au-delà de 3 lignes dechimiothérapie. Cette analyse a montré un bénéfice en terme de survie de poursuivre lachimiothérapie en lignes tardives, pour les patientes aptes à la recevoir.Deux essais prospectifs ont étudié la combinaison du docétaxel et de la curcumine. Ils fontsuite à une étude de phase I réalisée au Centre Jean Perrin. Dans le premier essai de phase II, nonrandomisé, 30 patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ontbénéficié de cette association en 1ière ligne de traitement. L’association docétaxel et curcumine apermis d’obtenir une réponse partielle pour 40% des cas et une réponse du PSA pour 59% despatients. Les gélules de curcumine (6 g/j) ont été bien tolérées et les patients ont présenté une trèsbonne compliance. De plus, cette association semble être active à la fois chez les patients ayant oun’ayant pas un profil d’agressivité neuroendocrine. L’analyse des marqueurs neuroendocriniens aégalement retenu la chromogranine A comme le plus pertinent, en complément du PSA, pour lesuivi des patients. La deuxième étude prospective, de phase II randomisée, comparait le docétaxelen monothérapie à la combinaison (docetaxel/curcumine), en 1ière ou 2ème ligne de traitement ducancer du sein métastatique. Cette étude est actuellement en cours avec 21 patientes incluses sur les100 initialement prévues. En parallèle, une analyse de biomarqueurs sériques, cibles de lacurcumine (CRP, ICAM et VEGF), a été réalisée. Le nombre de patientes incluses est actuellementtrop faible pour pouvoir constater un bénéfice de l’ajout de la curcumine au docétaxel.Ces travaux soulignent l’importance des lignes de chimiothérapies et des paramètrestumoraux initiaux dans la prise en charge du cancer du sein métastatique. Ils apportent égalementdes résultats prometteurs quant à l’utilisation de la curcumine pour potentialiser le docétaxel dans lecancer de la prostate résistant à la castration et dans le cancer du sein métastatique. / Breast and prostate cancer are the most common cancer in women and men. Metastatic diseaseremains incurable and therapies are only palliative. Thus, many studies try to discover newtreatments and new combination therapies to improve and extend the survival of these patients.Among these strategies, curcumin, a dietary polyphenol derived from curcuma, was found topossess cancer preventive properties in vitro and in vivo, but has been less studied clinically.Moreover, personalized therapies, by intensifying the knowledge of biological characteristics of thetumor, may also help to target more effective therapies.The objective of this work was to optimize the therapeutic management of breast and prostatecancers. Hence, we have developed simultaneously a database and phase II clinical trials.A database of 756 patients with metastatic breast cancer were achieved two retrospective studies.The first (n=511) examined the impact of initial tumor parameters on metastatic survival.Multivariate analysis retained age, Scarff-Bloom Richardson grade and axillary lymph nodeinvolvement as significant independent prognostic factors after relapse with a longer metastaticsurvival for young patients, low grade tumor or no axillary lymph node involvement.The second study (n=529) investigated the interest to treat patients with more than 3 chemotherapylines. This analysis has shown a benefit of each line in terms of OS, for patients able to receive it.Two prospective clinical trials have studied the association docetaxel plus curcumin, following aCentre Jean Perrin phase I study. In the first phase II trial, non-randomized, 30 patients, withcastration-resistant prostate cancer, have been treated with the combination in first treatment line.Objective response rate was obtained for 40% and PSA response for 59% of patients. Curcumin (6g/d) has been well tolerated and patients had higher curcumin capsules compliance. Furthermore,this therapeutic combination seemed to be active in patients with or without the aggressiveneuroendocrine characteristics. In parallel, chromogranin A has been selected as the bestneuroendocrine marker to follow patient, in addition to PSA. The second phase II trial, randomizedcompare docetaxel in monotherapy to the association docetaxel plus curcumin, in first and secondtreatment ligne in metastatic breast cancer. This study is ongoing with 21 patients enrolled on the100 originally planned. In parallel, we have realized an analysis of curcumin target solublebiomarkers (CRP, ICAM and VEGF). However, the number of patients included is presently notlarge enough to evidence any benefit of adding curcumin to docetaxel.These data support chemotherapy lines interest on survival and the impact of initial tumorparameters on metastatic breast cancer therapeutic management. Moreover, the first results ofcurcumin and docetaxel encourage further studies with this therapeutic association.