Les génomes du cancer présentent une mosaïque de types de mutations. Trente signatures mutationnelles ont été identifiées à partir d'un grand nombre de tumeurs humaines primaires. Déchiffrer l'origine de ces signatures mutationnelles pourrait aider à identifier les causes du cancer humain. Environ 40% des signatures décrites sont d'origine inconnue, soulignant la nécessité de modèles expérimentaux contrôlés pour étudier l'origine de ces signatures. Au cours de mon travail de doctorat, j'ai caractérisé et utilisé des modèles in vitro et in vivo d'exposition aux cancérogènes, caractériser les signatures mutationnelles au niveau de génome entier de plusieurs composés cancérogènes pour lesquels le spectre de mutations n'était pas connu ou controversé. Tout d'abord, les conditions de cytotoxicités et genotoxicités pour chaque composé ont été établies et la formation d'adduits d'ADN a été évaluée. Suite au séquençage du gène TP53, on a effectué un séquençage au niveau du génome des clones MEF immortalisés dérivés de l'exposition à l'acrylamide, au glycidamide et à l'ochratoxine A. Le travail suggère une nouvelle signature mutationnelle unique pour l'acrylamide et médiée par son métabolite actif, le glycidamide. En fait, le motif des mutations de glycidamide, correspondant au profil de sa signature mutationnelle, a récapitulé les types de mutations attendus en fonction de l'analyse des adduits d'ADN. En outre, une analyse intégrée utilisant des modèles in vitro et in vivo suggère un manque de mutagénicité directe pour l'OTA avec une contribution potentielle d'un mode d'action lié à la production des radicaux libres à la signature mutationnelle OTA dans les MEF. Cette stratégie expérimentale simple et puissante peut faciliter l'interprétation des empreintes de mutations identifiées dans les tumeurs humaines, élucider l'étiologie du cancer et finalement soutenir la classification des cancers du CIRC en fournissant des preuves mécanistes / Cancer genomes harbour a mosaic of mutation patterns from which thirty mutational signatures have been identified, each attributable to a particular known or yet undetermined causal process. Deciphering the origins of these global mutational signatures in full could help identify the causes of human cancer, especially for about 40% of those signatures identified thus far that remain without a known etiological factor. Thus, well-controlled experimental exposure models can be used to assign particular mutational signatures to various mutagenic factors.During the time frame of my PhD work, I characterized and employed innovative in vitro and in vivo models of carcinogen exposure, namely, primary Hupki MEF cells, HepaRG and lymphoblastoid cell lines as well as rodent tumors. The cytotoxic and genotoxic conditions for each tested exposure compound were established and DNA adduct formation was assessed in select cases. Following a pre-screen by TP53 gene sequencing, genome-wide sequencing of immortalized Hupki MEF clones derived from exposure to acrylamide, glycidamide and ochratoxin A was performed, alongside whole genome sequencing of ochratoxin A induced rat renal tumors. The results reveal a novel mutational signature of acrylamide mediated by its active metabolite, glycidamide, a pattern that can be explained by the parallel analysis of individual glycidamide-DNA adducts. In addition, an integrative mutation analysis using in vitro and in vivo models suggests a lack of direct mutagenicity for OTA and possible indirect effects due to the ROS-mediated mode-of-action in MEF cells. The presented robust experimental strategy can facilitate the interpretation of mutation fingerprints identified in human tumors, thereby elucidating cancer etiology, elucidating the relationship between mutagenesis and carcinogenesis and ultimately providing mechanistic evidence for IARC’s carcinogen classification

MCur / Department of Advanced Nursing Science / See the attached abstract below

Radiation from Computed Tomography (CT) is now the major contributor to population radiation dose. Despite controversy around the dose-effect relationship of radiation from CT, the linear non-threshold (LNT) theory is endorsed by many authorities, and constitutes the basis of cancer risk estimates. The purpose of this study was (1) a literature review of radiobiological theories, and methods of dose saving stategies in CT; (2) to highlight the importance of dose saving in CT, and to demonstrate how dose can be saved in a radiology department: Following a 40% reduction in reference X-ray tube current for a CT of the urinary tract, the effecitve dose and estimated lifetime attributable risk of incident cancer due to this CT in a group (n=103) were reduced by 37% and 38% in an age and sex-matched group respectively. The literature review showed that the public health implications of CT radiation exposure remain uncertain. / Health Studies / M.A. (Public Health)

No description available.

No description available.

The production of packaging goods for cement is one of the most important industries, contributing to income of many workers. Production activities, however, cause air pollution and health risk. The study was conducted to assess air quality and health risks of workers through air quality data and interviewing employees from 2016-2017 at a packaging production factory, Can Tho city, Vietnam. The findings indicated that temperature and noise exceeded the national technical regulations (QCVN 22-26: 2016/TT-BYT) while the humidity, wind speed, light, respirable particles, toxic gases (benzene, toluene, methyl ethyl ketone (MEK)) were in accordance with the national standards for occupational health and safety (Decision 3733/2002/QĐ-BYT). However, health risk assessment showed that long-term exposure in this factory would result in severe impact on health of workers due to indoor air pollution. The non-cancer risk caused by benzene, toluene and MEK for workers in the working sections such as printing, film coating, weaving, spinning and pasting was expected to cause serious impact on workers’ health. The cancer risk (benzene) index was in the range of 1.3 x 10-5 to 7.7 x 10-4 and averaged at 3.3 x 10-4. The study clearly showed that benzene greatly contributes to serious workers’ health effects. Appropriate protection measures such as treatment of air pollutants, regular health check, wearing protective clothes should be implemented to mitigate impact of indoor air pollution at the factory. More importantly, it is necessary to reconsider the standard values of benzene, toluene, methyl ethyl ketone to ensure health of workers. / Công nghiệp sản xuất bao bì xi măng thuộc lĩnh vực ngành xây dựng là một trong những ngành công nghiệp quan trọng, đã góp phần mang lại nguồn thu nhập cho nhiều người lao động. Tuy nhiên hoạt động sản xuất cũng gây ra những vấn đề về ô nhiễm môi trường không khí và rủi ro sức khỏe. Nghiên cứu được thực hiện nhằm đánh giá mức độ ô nhiễm môi trường không khí và đánh giá rủi ro sức khỏe của công nhân thông qua số liệu chất lượng môi trường không khí và phỏng vấn trực tiếp người lao động trong khoảng thời gian từ 2016 - 2017. Kết quả nghiên cứu cho thấy nhiệt độ, tiếng ồn vượt qui chuẩn cho phép (QCVN 22-26:2016/TT-BYT) trong khi độ ẩm, tốc độ gió, ánh sáng, bụi hô hấp, hơi khí độc (Benzen, toluen, methyl ethyl ketone) đạt chuẩn cho phép theo tiêu chuẩn vệ sinh an toàn lao động (QĐ 3733/2002/QĐ-BYT). Tuy nhiên, kết quả đánh giá rủi ro sức khỏe cho thấy công nhân làm việc lâu dài sẽ bị ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe do ô nhiễm không khí. Rủi ro không gây ung thư do benzene, toluene và MEK gây ra đối với công nhân ở từng khu vực có thể gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe công nhân làm việc ở các khu vực sản xuất như in, tráng màng, dệt, kéo sợi và dán. Benzene gây rủi ro ung thư với xác suất từ 1 đến 7 người trong 10.000 người trong quá trình làm việc lâu dài tại nhà máy. Nghiên cứu cho thấy benzene đóng góp rất lớn vào khả năng gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe công nhân. Môi trường không khí bên trong nhà máy cần được cải thiện hơn nữa đồng thời tuyên truyền nâng cao ý thức công nhân thực hiện nghiêm túc bảo hộ lao động, tổ chức khám sức khỏe định kỳ cho công nhân. Quan trọng hơn là cần điều chỉnh lại các giá trị qui chuẩn để đảm bảo an toàn sức khỏe cho công nhân đang làm việc tại những nơi có sự hiện diện của khí độc như benzene, toluen, methyl ethyl ketone.

<p>The need to understand and accurately assess the health risks of low dose ionizing radiation is more important now than ever before. The global applications of ionizing radiation in medicine, mining, manufacturing, and the nuclear industry have increased exponentially in recent years. Parallel to this increase are the health concerns regarding occupational and medical exposures to radiation. The research presented here investigates the biological and health effects of ionizing radiation, specifically from medical diagnostic exposures.</p> <p>Medical diagnostic procedures such as x-rays and computed tomography (CT) scans account for a notable portion of the public's exposure to ionizing radiation. The health risk to humans associated with these low dose exposures is unknown. Often times they are correlated with risk estimates derived from much higher radiation doses. There is no doubt that very high dose ionizing radiation can be harmful; however, the same notion does not exist regarding exposures to low dose ionizing radiation such as that from medical diagnostic CT exposures.</p> <p>The objective of this research is to address the effects and risks associated with diagnostic CT scans. This research focuses on the biological outcome of cancer which remains a primary concern in health care and the development of radiation risk policies. The investigation utilized various mouse models that have differing sensitivities to radiation and susceptibilities to developing radiation-induced cancer.</p> <p>Results from this research found that low-dose diagnostic CT scans do not increase risk and can, in fact, induce protective effects. The hypothesis that harmful effects increase linearly with radiation dose is not supported by this research. With low doses of CT scans, protective biological effects such as reduced chromosomal aberrations, decreased radiation-induced oxidative DNA damage, and enhanced clearance of damaged cells have been observed. In cancer-prone mice, CT scans can increase longevity and reduce cancer risk by delaying the latency of specific cancers.</p> <p>This research advances the understanding of the biological effects and health risk associated with low-dose medical diagnostic procedures. This research is timely and important to allow medical practitioners, policy makers, and regulators to make informed decisions about using ionizing radiation in the clinic. Such knowledge is valuable as better, more complex, and perhaps more damaging modalities are being used to image and manage disease.</p> / Doctor of Philosophy (PhD)

Breast cancer poses a serious public health concern. This case-control study describes the relationship of night-shift working on the development of breast cancer in 57 women diagnosed with breast cancer compared to 49 women with other types of cancer in the Vaal Triangle area (selected through non-probability purposive sampling from CANSA). The study revealed that women who work night-shift developed breast cancer 1.24 times more often than women who do not work nightshift (OR=1.24 [95% CI 0.52 to 2.89]). The odds ratio was further increased in women who worked rotating-shift (OR=1.44 [95% CI 0.58 to 3.59]). Night-shift work exposure was not statistically related to the development of breast cancer. It is recommended that the relationship between night-shift exposure and breast cancer risk be further explored through cross-sectional and cohort studies, and other breast cancer pathways. / Health Studies / M.A. (Public Health)

Breast cancer poses a serious public health concern. This case-control study describes the relationship of night-shift working on the development of breast cancer in 57 women diagnosed with breast cancer compared to 49 women with other types of cancer in the Vaal Triangle area (selected through non-probability purposive sampling from CANSA). The study revealed that women who work night-shift developed breast cancer 1.24 times more often than women who do not work nightshift (OR=1.24 [95% CI 0.52 to 2.89]). The odds ratio was further increased in women who worked rotating-shift (OR=1.44 [95% CI 0.58 to 3.59]). Night-shift work exposure was not statistically related to the development of breast cancer. It is recommended that the relationship between night-shift exposure and breast cancer risk be further explored through cross-sectional and cohort studies, and other breast cancer pathways. / Health Studies / M. A. (Public Health)

During hospitalisation in the SCBU premature neonates may undergo a significant number of radiographic procedures to assist mainly in the diagnosis and management of lung diseases, which represent one of the most life threatening conditions in the newborn. Additionally, repeated radiographs are required to confirm correct positioning of tubes and catheters inserted during the course of their management. Special attention should be paid in optimising exposures, as neonates have an increased risk of radiation induced malignancy compared to adults due to the high radiosensitivity of mitotic cells and their longer life expectancy. Another consideration in the frequent imaging of neonates, while in the SCBU, is that handling of the neonate should be minimised. Current clinical practice mainly involves positioning the cassette on the bed directly behind the neonate. However, lifting or moving the infant to position the cassette, can lead to hypoxia, bradycardia, cerebral haemorrhage and could cause accidental dislodgment of tubes, lines and probes. Additionally, medical and nursing issues include increased risk of cross infection and changes in the stable microenvironment of the incubator, e.g. humidity and temperature. Modern incubators incorporate an imaging tray under the bed to facilitate placement of the radiographic cassette without the need to disturb the infant. Paediatricians and nurses urge the use of the tray for the benefit of the neonate. One the other hand, great concerns form the radiographers were expressed, regarding increased dose and poor image quality due to greater attenuation of the beam, as well as for repeat exposures due to artifacts or misalignment. The current study was divided in three parts. The first objective of the study was to perform a survey of the doses encountered in two Special Care Baby Units, one at the University Hospital of Patras in Greece and the other one at the Royal Victoria Infirmary in Newcastle upon Tyne in the UK. The first part of this study was performed in Greece and an optimized radiographic protocol for film-screen was suggested according to neonatal birth weight. In the second part, realized in the UK, the use of the incubator imaging tray is investigated for positioning the CR cassette, with regards to detector dose, exposure index, image quality and radiation dose to patient. Part three is studying the effect of the new tissue radiosensitivity factors, published in the new report from the International Commission on Radiological Protection 2007, on the effective dose conversion coefficients in computed tomography examinations in paediatric patients. / Τα νεογνά, και ιδιαίτερα τα πρόωρα (διάρκεια κύησης έως και 24 εβδομάδες και βάρος γέννησης έως και 600 g) αμέσως μετά την γέννηση τους διανύουν μια περίοδο υψηλού κινδύνου και συχνά έχουν να αντιμετωπίσουν μια ποικιλία από σοβαρές έως και απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές στην υγεία τους, που συχνά απαιτούν ειδική φροντίδα κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών στην Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Νεογνών. Τόσο η καθυστερημένη ενδομήτρια ανάπτυξη, όσο και ο πρόωρος τοκετός αποτελούν σημαντικές αιτίες για την εμφάνιση αναπνευστικών ή καρδιαγγειακών προβλημάτων. Το ποσοστό επιβίωσης αυτών των νεογνών, ωστόσο, έχει αυξηθεί δραματικά κατά τις τελευταίες δύο δεκαετίες, που βασίζεται τόσο στην άµεση διάγνωση όσο και στην έγκαιρη και αποτελεσματική θεραπεία. Η ακτινογράφηση νεογνών είναι ένα απολύτως αναγκαίο και ισχυρό «εργαλείο» που συμβάλλει σηµαντικά όχι µόνο στην έγκαιρη αρχική διάγνωση και εκτίµηση της ασθένειας (π.χ αναπνευστική δυσχέρεια, εισρόφηση µηκωνίου, βρογχοπνευµονική δυσπλασία, πνευµοθώρακας, νεκρωτική εντεροκολίτιδα κτλ) αλλά και στην τοποθέτηση και επιβεβαίωση της σωστής θέσης των διαδερµικών ενδοφλέβιων κεντρικών γραµµών, οµφαλικών καθετήρων και ενδοτραχειακών σωλήνων που απαιτούνται κατά την αντιµετώπιση των συµπτωµάτων αυτών καθώς και κατά την παρακολούθηση της θεραπείας. Συνεπώς, ανάλογα µε τα κλινικά συμπτώματα που παρουσιάζουν, τα πρόωρα νεογνά υποβάλλονται σε ένα αρκετά σηµαντικό αριθµό ακτινογραφικών εξετάσεων θώρακος και κοιλίας (έως και > 60 ακτινογραφίες) κατά τις πρώτες µέρες ζωής. Επιπλέον, τα νεογνά πιθανόν να υποβληθούν σε μια ποικιλία από άλλες ακτινολογικές τεχνικές κατά τη διαχείριση της κατάστασής τους. Αν και η αξονική τομογραφία σε νεογνά (computed tomography- CT) π.χ. για την εκτίμηση των συγγενών ανωμαλιών της καρδιάς ή τραύμα στο κεφάλι, είναι σχετικά σπάνια σε σύγκριση με την ακτινογράφηση, ενόψει των υψηλών δόσεων που συνδέονται με την τεχνική αυτή, είναι σημαντικό για τους ακτινολόγους και τους τεχνολόγους να είναι σε θέση να εκτιμήσουν την δόση και τα στοχαστικά αποτελέσματα, όπως την πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου η λευχαιμίας, εξαιτίας της ακτινοβολίας. Κατά τη διάρκεια εξετάσεων CT, η ενέργεια εναποτίθεται στα διάφορα όργανα με ένα περίπλοκο τρόπο, ανάλογα με την ακτινοβολούμενη ανατομική περιοχή και τις διαστάσεις του σώματος του ασθενή. Η εκτίμηση του κινδύνου καρκίνου απαιτεί γνώση των εν λόγω δόσεων στα όργανα. Ως εκ τούτου, κρίθηκε απαραίτητο να διερευνηθεί και να επαναπροσδιοριστεί μια μεθοδολογία δοσιμέτρησης, με σκοπό να συμβάλλει στη βελτιστοποίηση των ακτινολογικών τεχνικών στις αξονικές εξετάσεις νεογνών. Η ακτινοευαισθησία κάθε ιστού είναι ευθέως ανάλογη του ρυθµού εξάπλωσης και πολλαπλασιασµού των κυττάρων. Τα νεογνά είναι έως και δέκα φορές πιο ευαίσθητα σε σχέση µε τους ενήλικες στις χρωµοσωµατικές καταστροφικές συνέπειες της ακτινοβολίας, εξ’ αιτίας της υψηλής µιτωτικής δραστηριότητας των κυττάρων τους. Επιπλέον, κρίσιµα και ακτινοευαίσθητα όργανα, όπως ο µαστός, ο θυρεοειδής αδένας, οι γονάδες και ένα µεγάλο τµήµα του αιµοπαραγωγικού µυελού των οστών βρίσκονται κοντά ή εντός της πρωτογενούς δέσµης και ακτινοβολούνται απ’ ευθείας. Επίσης, λόγω του µεγαλύτερου προσδόκιµου ζωής των νεογνών σε σχέση µε οποιαδήποτε άλλη οµάδα ασθενών, υπάρχει μεγαλύτερη περίοδος της πιθανής εµφάνισης κακοήθειας εξ’ αιτίας της ακτινοβολίας. Ένα άλλο στοιχείο σχετικό με την συχνή απεικόνιση των νεογνών, κατά την παραμονή τους στην μονάδα, είναι ότι ο χειρισμός και η αλληλεπίδραση με το νεογνό θα πρέπει να ελαχιστοποιούνται. Τα πρόωρα νεογνά δέχονται ιατρική φροντίδα σε θερμοκοιτίδες, οι οποίες είναι σχεδιασμένες για να παρέχουν το βέλτιστο ελεγχόμενο μικροπεριβάλλον, ιδανικό για το μωρό, όπου οι ζωτικές λειτουργίες του μπορούν να παρακολουθούνται προσεκτικά συνεχώς. Κατά την ακτινογράφηση, στην τρέχουσα κλινική πρακτική, η κασέτα τοποθετείται κυρίως πάνω στο κρεβάτι, ακριβώς πίσω από το νεογνό. Ωστόσο, η ανάγκη για μετακίνηση και ανύψωση του νεογνού μπορεί να οδηγήσει σε υποθερμία, υποξία, βραδυκαρδία, εγκεφαλική αιμορραγία, καθώς και μεταφορά μολύνσεων και τυχαία εκτόπιση των κεντρικών γραμμών και καθετήρων. Οι σύγχρονες θερμοκοιτίδες είναι εφοδιασμένες με ένα μια υποδοχή/συρόμενο δίσκο απεικόνισης (imaging tray) κάτω από το κρεβάτι που διευκολύνει την τοποθέτηση της ακτινολογικής κασέτας με σκοπό την ελάχιστη ενόχληση του μωρού και μεταβολή των συνθηκών μέσα στην θερμοκοιτίδα. Για ακτινογραφίες που λαμβάνονται χρησιμοποιώντας το συρόμενο δίσκο απεικόνισης, λόγω της εξασθένησης που προκαλείται από το κρεβάτι, το στρώμα και τα άλλα υλικά που παρεμβαίνουν στην δέσμη, πιθανόν να απαιτείται αύξηση των παραμέτρων έκθεσης, με αποτέλεσμα το νεογνό να εκτεθεί σε υψηλότερη δόση. Το κρεβάτι συνήθως δεν είναι κατασκευασμένο από υλικά χαμηλής απορρόφησης, αλλά από ένα απλό πλαστικό υλικό, έτσι ώστε υπάρχουν ισχυρά επιχειρήματα που να υποστηρίζουν ότι η τοποθέτηση της κασέτας πίσω από το νεογνό είναι πιο συνεπής με την αρχή της βελτιστοποίησης. Η παρούσα μελέτη αποτελείται από τρία βασικά μέρη. Ο πρώτος στόχος της μελέτης ήταν να πραγματοποιηθεί μια έρευνα σχετικά με τον καθορισμό της δόσεων που σχετίζονται με ακτινογραφικές εξετάσεις θώρακος στην Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Νεογνών στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Πάτρας στην Ελλάδα, η σύγκριση των δόσεων αυτών με τα διεθνή διαγνωστικά επίπεδα αναφοράς και ανάπτυξη και η παρουσίαση ενός βελτιστοποιημένου ακτινογραφικού πρωτοκόλλου με χρήση ακτινολογικού φιλμ, ανάλογα με το σωματικό βάρος γέννησης του νεογνού, βασισμένη σε κλινικές εικόνες νεογνών. Δεδομένου ότι η ψηφιακή ακτινογράφηση είναι σήμερα η πλέον χρησιμοποιούμενη μορφή απεικόνισης σε πολλά κέντρα, η μελέτη αναπτύχθηκε περαιτέρω ώστε να συγκρίνει τις τεχνικές και τις παραμέτρους έκθεσης που εφαρμόζονται κλινικά στην μονάδα εντατικής θεραπείας νεογνών στο Royal Victoria Infirmary (RVI) στο Newcastle Upon Tyne, στο Ηνωμένο Βασίλειο. Επιπλέον, ερευνήθηκε η επίδραση της χρήσης του συρόμενου δίσκου απεικόνισης της θερμοκοιτίδας για την τοποθέτηση της κασέτας κατά τη ακτινογράφηση θώρακος, σε σχέση με τη δόση στη κασέτα, το δείκτη έκθεσης της ψηφιακής εικόνας, την ποιότητα της εικόνας και των επιπτώσεων από τη χρήση του δίσκου στο νεογνό. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε βασισμένη σε εικόνες από ανθρωπόμορφο ομοίωμα νεογνού με ψηφιακο ανιχνευτή (computed radiography-CR). Στο τρίτο μέρος μελετάται και επαναπροσδιορίζεται μια μεθοδολογία δοσιμέτρησης σε εξετάσεις CT, καθώς και η επίδραση των νέων παραγόντων ακτινοευαιθησίας των ιστών, όπως δημοσιεύθηκαν στην νέα έκθεση από τη Διεθνή Επιτροπή Ακτινοπροστασίας το 2007 (International Radiological Protection Board-ICRP), στην ενεργό δόση (effective dose- E) και στους συντελεστές μετατροπής της δόσης (effective dose per dose length product- EDLP). Αρχικά η μελέτη επικεντρώθηκε σε νεογνά, ωστόσο εφόσον οι συντελεστές μετατροπής δόσης εξαρτώνται από τις διαστάσεις του ασθενούς, θεωρήθηκε σκόπιμο να επεκταθεί και σε εξετάσεις παιδιών, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιών 1, 5 και 10 ετών.Η μέθοδος και τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης μπορεί να παρέχουν ένα πρακτικό και αποτελεσματικό τρόπο στους ακτινολόγους και στους τεχνολόγους για την αποτελεσματική εκτίμηση της δόσης στην καθημερινή κλινική πρακτική. Αυτό μπορεί να συμβάλει στη βελτιστοποίηση των παραμέτρων έκθεσης και να βοηθήσει στον υπολογισμό της πιθανότητας εμφάνισης καρκίνου εξαιτίας της ακτινοβολίας για νεογνά και παιδιά διαφορετικών διαστάσεων, ενισχύοντας έτσι τα κριτήρια αιτιολόγησης της εξέτασης.