Made available in DSpace on 2016-06-02T20:36:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 4724.pdf: 2003521 bytes, checksum: 96157539ceb3d4705ae3f6271b7fbf7c (MD5) Previous issue date: 2008-02-20 / Universidade Federal de Sao Carlos / In the present work, analytical procedures were developed using the multicomutação concept and inhibition of the chemilumenescence for the pharmaceuticals determination, such as, captopril, dipirona and paracetamol. For the control of the analysis module and acquisitions of data a microcomputer was used Pentiun 233 MHz equipped with an electronic interface (PCL - 711S), through programs in language Lab - View 7.0. The detection module consists of a cell of flow of polyethylene (in spiral) of 100 cm, a silicon fotodiodo (OSD-50E) and an electronic device (I model FAC 500), for the conditioning and amplification of the signs chemiluminescents. The analytical procedure was used for captopril determination in pharmaceutical formulations, the system bases on the inhibition of the sign chemiluminescence, between the luminol and the hypochlorite of sodium, when inserting the drug in the system. The analytical curve obtained was linear from 7,5 x 10-6 to 1,0 x 10-4 mol L-1 and detection limit was 9,0 x 10-7 mol L-1 with an analytical frequency of 180 h-1. The same system was used for dipirona determination, that system bases on the oxidation of the dipirona for the hexacianoferrate (III) of potassium, that is the catalyst of the reaction among the luminol-H2O2 happening like this the decrease of the sign quimiluminescente. The analytical curve presented a lineal strip of 1,0 x 10-4 to 9,0 x 10-4 mol L-1 with limit of detection of 9,0 x 10-5 mol L-1 obtaining an analytical frequency of 215 h-1. The studied analytical procedure, for the paracetamol determination in pharmaceutical formulations bases on the consumption of the reagent in excess of hypochlorite of sodium for the drugs, happening from that way to the decrease of the magnitude of the analytical sign. After the optimization of the system it was obtained a lineal strip of answer of 5,0 x 10-6 to 9,0 x 10 -5 mol L-1 with a limit of detection of 2,35 x 10-6 mol L-1 and a frequency of sampling of 180 determinations per hour. In the procedures quimiluminescentes involving multicommutation system stands out the bass consumption of reagents as well as a good analytical frequency. / No presente trabalho, foram desenvolvidos procedimentos analíticos empregando o conceito de multicomutação e inibição da quimiluminescência para a determinação de fármacos, tais como, captopril, dipirona e paracetamol. Para o controle do módulo de análise e aquisições de dados foi empregado um microcomputador Pentiun 233 MHz equipado com uma interface eletrônica (PCL 711S), através de programas em linguagem Lab View 7.0. O módulo de detecção consiste de uma célula de fluxo de polietileno (em espiral) de 100 cm, um fotodiodo de silício (OSD-50E) e um dispositivo eletrônico (modelo FAC 500), para o condicionamento e amplificação dos sinais quimiluminescentes. O procedimento analítico foi empregado para determinação de captopril em formulações farmacêuticas, o sistema baseia-se na inibição do sinal quimiluminescente, entre o luminol e o hipoclorito de sódio, ao inserir o fármaco no sistema. A curva analítica apresentou uma linearidade de entre 7,5 x 10-6 a 1,0 x 10-4 mol L-1 e limite de detecção estimado em 9,0 x 10-7 mol L-1 com uma freqüência analítica de 180 h-1. O mesmo sistema foi empregado para determinação de dipirona, esse sistema baseia se na oxidação da dipirona pelo hexacianoferrato (III) de potássio, que é o catalisador da reação entre o luminol-H2O2 ocorrendo assim a diminuição do sinal quimiluminescente. A curva analítica apresentou um faixa linear de 1,0 x 10-4 a 9,0 x 10-4 mol L-1 com limite de detecção de 9,0 x 10-5 mol L-1 obtendo uma freqüência analítica de 215 h-1. O procedimento analítico estudado, para a determinação de paracetamol em formulações farmacêuticas baseia se no consumo do reagente em excesso de hipoclorito de sódio pelo fármaco, ocorrendo dessa forma à diminuição da magnitude do sinal analítico. Após a otimização do sistema obteve-se uma faixa linear de resposta de 5,0 x 10-6 a 9,0 x 10 -5 mol L-1 com um limite de detecção de 2,35 x 10-6 mol L-1 e uma freqüência de amostragem de 180 determinações por hora. Nos procedimentos quimiluminescentes envolvendo sistema de multicomutação se destaca o baixo consumo de reagentes bem como uma boa freqüência analítica.

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Os inibidores da enzima conversora da angiotensina são uma classe de medicamentos freqüentemente prescrita pelos médicos e importante para o tratamento da Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) e da Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC). Os dois primeiros protótipos desta classe, o captopril e o maleato de enalapril, constam na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) devido à importância terapêutica, eficácia clínica e segurança comprovada, além de seu custo-efetividade. Para cumprir o objetivo de estudar a utilização desta classe terapêutica foi realizado um levantamento no banco de dados da Secretaria Municipal de Saúde de Ribeirão Preto (SMS-RP) do estado de São Paulo (SP) para identificar os usuários do Sistema Único de Saúde (SUS) que receberam a dispensação de captopril e maleato de enalapril pelas farmácias das Unidades Básicas de Saúde (UBS) e Distritais de Saúde (UBDS) no período compreendido entre 01/03/2006 e 28/02/2007. Identificou-se que 9.560 pacientes utilizaram os inibidores da ECA, sendo que destes, 46,57% utilizaram captopril, 45,74% enalapril e 7,69% os dois fármacos simultaneamente ou não. A idade média dos usuários foi de 61 anos e houve um aumento progressivo da utilização desses agentes com o incremento da faixa etária e houve predominância para o gênero feminino. A aderência ao tratamento dos usuários das unidades de saúde do Distrito Oeste de Ribeirão Preto foi estimada em 80,6%. Enquanto que a dispensação única dos inibidores da ECA foi encontrada para 8,6% dos indivíduos, com idade média de 53,5 anos e as doses médias prescritas de captopril e de enalapril foram de 63,8 mg e 19,8 mg/dia respectivamente. Por outro lado, as doses médias prescritas e mantidas de captopril foram de 69,9 mg/dia e de enalapril foram de 21,35 mg/dia. Aproximadamente 0,3% dos pacientes utilizaram captopril em doses médias prescritas e mantidas iguais ou superiores a 150 mg e 0,65% dos pacientes receberam doses de enalapril acima de 40 mg, porém não foram encontradas doses subterapêuticas prescritas para esses medicamentos. Além disso, 20,21% dos pacientes analisados neste estudo tiveram seus esquemas terapêuticos alterados, sendo que a maioria teve apenas uma alteração. Um total de 92,69% dos usuários utilizou mais de um medicamento além dos inibidores da ECA e o incremento desse valor foi diretamente proporcional a faixa etária. O número de pacientes com risco de apresentar interação medicamentosa foi de 3.974 (41,57%), sendo que a maioria dos pacientes utilizou apenas um medicamento com essa possibilidade. / The angiotensin-converting enzyme inhibitors is a class of drugs often prescribed by pharmacian and important for the treatment of systemic arterial hypertension (SAH) and the Congestive Heart Failure (CHF). The first two prototypes of this class, enalapril maleate and captopril, are in the National Essential Drugs (RENAME) because of their therapeutic importance, clinical efficacy and safety established, and its cost-effectiveness. The aim of this study was reached through a survey database of the Municipal Health Secretary of Ribeirão Preto (SMS-RP) of São Paulo (SP) state to identify the users of the Unified Health System (SUS) that received dispensation of captopril and enalapril maleate by the basics health units (UBS) and districts health units (UBDS) for the period between 01/03/2006 and 28/02/2007. It was identified that 9,560 patients used ACE inhibitors, of which, 46.57% used captopril, 45.74% enalapril and 7.69% these two drugs simultaneously or not. The average age of users was 61 years and there was a progressive increase in the use of these agents with increasing age. The treatment adherence was estimated at 80.6% in users of health care units in the Western District of Ribeirão Preto. A single dispensing of ACE inhibitors was found for 8.6% of individuals with a mean age of 53,5 years and mean dose of 63.8 mg and the average prescribed doses of captopril were 69.9 and 19.8 mg/day respectively. Furthermore, the mean doses prescribed and maintained for captopril was 69.9 mg/day and enalapril were 21.35 mg/day. Around 0.3% of patients used average prescribed and maintained captopril doses equal or greater than 150 mg and 0.65% of patients received enalapril doses above 40 mg, but there were no prescribed subtherapeutic doses of these drugs. Moreover, 20.21% of patients analyzed in this study had their treatment regimens modified, and the majority had only one change. A total of 92.69% of users used more than one drug than the ACE inhibitors and the increase of this value was directly proportional to age. The number of patients with potential risk of a potential drug interaction was 3,974 (41.57%), and the most patients used only one drug with possibility.

A MMP-2 é uma protease que está envolvida em muitos eventos fisiológicos e patológicos e que compartilha similaridades estruturais com a enzima conversora de angiotensina (ECA), de modo que os inibidores da ECA passaram a ser estudados com relação ao efeito inibitório também sobre a MMP-2. No entanto, este potencial inibitório não foi ainda testado na MMP-2 altamente purificada. Este estudo teve como objetivo investigar o potencial inibitório do captopril sobre a atividade da MMP- 2. Primeiramente, supôs-se que a dissolução do captopril poderia induzir a mudanças no pH de soluções tampão. Em segundo lugar, avaliou-se o efeito direto do captopril sobre a MMP-2 presente no plasma humano e a MMP-2 recombinante humana (rhMMP-2) produzida e purificada de E. coli. As análises de atividade in vitro incluíram zimogramas com gelatina e ensaios fluorimétricos com DQ gelatin. A solubilização do captopril reduziu significativamente o pH da solução tampão 50 mM (p<0,01) mas não alterou o pH da solução tampão 200 mM (p>0,05). Resultados de zimografia do plasma e da rhMMP-2 mostraram inibição da atividade gelatinolítica com significância estatística somente em concentrações iguais ou maiores que 4 e 1 mM de captopril, respectivamente (p<0,05). A presença de captopril nos ensaios de fluorimetria resultaram na inibição significante da atividade de rhMMP-2 somente em concentrações iguais ou maiores que 2 mM (p<0,01), enquanto a rhMMP-2 ativada com APMA apresentou inibição significativa diante de 0,5 mM de captopril (p<0,01). As concentrações de captopril efetivas em inibir a MMP-2 in vitro foram muito superiores àquelas referentes à concentração plasmática máxima encontrada no plasma humano após a administração de uma dose de 50 mg de captopril. Em conjunto nossos resultados sugerem que o captopril não parece promover inibição significativa da MMP-2 nas concentrações relatadas in vivo. Além disso, o pH das soluções tamponantes é um aspecto que requer mais atenção durante ensaios de inibição de protease in vitro. / MMP-2 is involved in many physiological and pathological processes. This protease shares structural similarities with the angiotensin-converting enzyme (ACE), and ACE inhibitors have been described to inhibit MMP-2. However, this inhibitory potential has not been tested using a highly purified MM-2 so far. This study aimed at investigating the inhibitory potential of captopril on MMP-2 activity. First it was tested whether the dissolution of captopril would induce changes in the pH of the solutions. Secondly, the direct inhibitory effect of captopril on plasma MMP-2 and on a recombinant human MMP-2 (rhMMP-2) produced and purified from E. coli was tested. The in vitro activity assays included gelatin zymography and a fluorimetric assay with DQ gelatin. Captopril solubilization significantly decreased the pH of the 50 mM Tris buffer solution (p<0.01) but did not decreased the pH of the 200 mM Tris Buffer solution (p>0.05). Zymography results of plasma and rhMMP-2 showed that inhibition of the activity only reached statistical significance >= 4 and 1 mM of captopril, respectively (p<0,05). The presence of captopril in the fluorimetric assay resulted in a significant inhibition of the rhMMP-2 activity only at concentrations >= 2 mM (p<0.01), whereas APMA-activated rhMMP-2 was inhibited by 0.5 mM of captopril (p<0.01). The captopril concentrations found to inhibit MMP-2 are several times of magnitude higher than the maximum plasma concentration after a dose of 50 mg of captopril. In conclusion, captopril does not seem to cause significant inhibition of MMP-2 in the concentrations found in vivo, and more attention has to be given to the pH of the solutions when testing protease inhibition in vitro.

A MMP-2 é uma protease que está envolvida em muitos eventos fisiológicos e patológicos e que compartilha similaridades estruturais com a enzima conversora de angiotensina (ECA), de modo que os inibidores da ECA passaram a ser estudados com relação ao efeito inibitório também sobre a MMP-2. No entanto, este potencial inibitório não foi ainda testado na MMP-2 altamente purificada. Este estudo teve como objetivo investigar o potencial inibitório do captopril sobre a atividade da MMP- 2. Primeiramente, supôs-se que a dissolução do captopril poderia induzir a mudanças no pH de soluções tampão. Em segundo lugar, avaliou-se o efeito direto do captopril sobre a MMP-2 presente no plasma humano e a MMP-2 recombinante humana (rhMMP-2) produzida e purificada de E. coli. As análises de atividade in vitro incluíram zimogramas com gelatina e ensaios fluorimétricos com DQ gelatin. A solubilização do captopril reduziu significativamente o pH da solução tampão 50 mM (p<0,01) mas não alterou o pH da solução tampão 200 mM (p>0,05). Resultados de zimografia do plasma e da rhMMP-2 mostraram inibição da atividade gelatinolítica com significância estatística somente em concentrações iguais ou maiores que 4 e 1 mM de captopril, respectivamente (p<0,05). A presença de captopril nos ensaios de fluorimetria resultaram na inibição significante da atividade de rhMMP-2 somente em concentrações iguais ou maiores que 2 mM (p<0,01), enquanto a rhMMP-2 ativada com APMA apresentou inibição significativa diante de 0,5 mM de captopril (p<0,01). As concentrações de captopril efetivas em inibir a MMP-2 in vitro foram muito superiores àquelas referentes à concentração plasmática máxima encontrada no plasma humano após a administração de uma dose de 50 mg de captopril. Em conjunto nossos resultados sugerem que o captopril não parece promover inibição significativa da MMP-2 nas concentrações relatadas in vivo. Além disso, o pH das soluções tamponantes é um aspecto que requer mais atenção durante ensaios de inibição de protease in vitro. / MMP-2 is involved in many physiological and pathological processes. This protease shares structural similarities with the angiotensin-converting enzyme (ACE), and ACE inhibitors have been described to inhibit MMP-2. However, this inhibitory potential has not been tested using a highly purified MM-2 so far. This study aimed at investigating the inhibitory potential of captopril on MMP-2 activity. First it was tested whether the dissolution of captopril would induce changes in the pH of the solutions. Secondly, the direct inhibitory effect of captopril on plasma MMP-2 and on a recombinant human MMP-2 (rhMMP-2) produced and purified from E. coli was tested. The in vitro activity assays included gelatin zymography and a fluorimetric assay with DQ gelatin. Captopril solubilization significantly decreased the pH of the 50 mM Tris buffer solution (p<0.01) but did not decreased the pH of the 200 mM Tris Buffer solution (p>0.05). Zymography results of plasma and rhMMP-2 showed that inhibition of the activity only reached statistical significance >= 4 and 1 mM of captopril, respectively (p<0,05). The presence of captopril in the fluorimetric assay resulted in a significant inhibition of the rhMMP-2 activity only at concentrations >= 2 mM (p<0.01), whereas APMA-activated rhMMP-2 was inhibited by 0.5 mM of captopril (p<0.01). The captopril concentrations found to inhibit MMP-2 are several times of magnitude higher than the maximum plasma concentration after a dose of 50 mg of captopril. In conclusion, captopril does not seem to cause significant inhibition of MMP-2 in the concentrations found in vivo, and more attention has to be given to the pH of the solutions when testing protease inhibition in vitro.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:53Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-06-24. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:29Z : No. of bitstreams: 1 Publico-00359.pdf: 689720 bytes, checksum: 26ae37941ffb4540a3a6a403db599064 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Objetivo: Avaliar efetividade e segurança dos bloqueadores de canal de cálcio comparando-os com inibidores da enzima conversora de angiotensina, placebo ou outros fármacos de uso oral ou sublingual em pacientes com urgência hipertensiva. Métodos: Revisão sistemática da literatura utilizando a metodologia da Colaboração Cochrane. Estratégia de Busca: As bases pesquisadas foram: MEDLINE (1966-2007), EMBASE (1980-2007), CENTRAL - Cochrane Central Register of Controlled Trials (2007), LILACS (1982-2007), em sites de registros de ensaios clínicos; busca manual em anais de congressos e listas de referências de artigos publicados; contato com companhias farmacêuticas e autores de artigos publicados. Não houve restrição de linguagem. Critérios de Seleção: ensaios clínicos randomizados sobre utilização de fármacos orais ou sublinguais para tratamento de urgências hipertensivas em adultos de ambos os sexos. Os critérios de exclusão foram: ensaios clíncos não randomizados, pré-eclampsia/eclâmpsia, epistaxe não tratável, overdose por fármacos simpatomiméticos, feocromocitoma e emergências hipertensivas. Coleta de dados e análise: a extração de dados e avaliação de qualidade foi feita de acordo com critérios previamente determinados e os resultados foram comparados para determinação do grau de concordância. Avaliação de qualidade foi feita usando os critérios do “Cochrane Handbook” e escores de Jadad. Medidas de desfecho contínuas foram analisadas usando diferenças de médias ponderadas (DMP). Medidas de desfecho dicotômicas foram somadas usando modelo de efeito randômico e os resultados foram expressos como riscos relativos (RR). Resultados: Coletivamente, os 16 ensaios clínicos randomizados identificados incluíram 769 participantes e demonstraram um efeito superior dos inibidores da ECA no tratamento da urgência hipertensiva, avaliada em 223 participantes. Quanto aos efeitos adversos os mais freqüentes para os bloqueadores de canal de cálcio foram cefaléia (35/206), rubor (17/172) e alterações do ritmo cardíaco (14/189); para os inibidores da enzima conversora de angiotensina o efeito colateral mais freqüente foi disgeusia (25/38). Conclusões: Há evidências significantes a favor do uso de inibidores da ECA para o tratamento de urgências hipertensivas, quando comparados os efeitos adversos como cefaléia e rubor. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Os inibidores da enzima conversora da angiotensina são uma classe de medicamentos freqüentemente prescrita pelos médicos e importante para o tratamento da Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) e da Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC). Os dois primeiros protótipos desta classe, o captopril e o maleato de enalapril, constam na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) devido à importância terapêutica, eficácia clínica e segurança comprovada, além de seu custo-efetividade. Para cumprir o objetivo de estudar a utilização desta classe terapêutica foi realizado um levantamento no banco de dados da Secretaria Municipal de Saúde de Ribeirão Preto (SMS-RP) do estado de São Paulo (SP) para identificar os usuários do Sistema Único de Saúde (SUS) que receberam a dispensação de captopril e maleato de enalapril pelas farmácias das Unidades Básicas de Saúde (UBS) e Distritais de Saúde (UBDS) no período compreendido entre 01/03/2006 e 28/02/2007. Identificou-se que 9.560 pacientes utilizaram os inibidores da ECA, sendo que destes, 46,57% utilizaram captopril, 45,74% enalapril e 7,69% os dois fármacos simultaneamente ou não. A idade média dos usuários foi de 61 anos e houve um aumento progressivo da utilização desses agentes com o incremento da faixa etária e houve predominância para o gênero feminino. A aderência ao tratamento dos usuários das unidades de saúde do Distrito Oeste de Ribeirão Preto foi estimada em 80,6%. Enquanto que a dispensação única dos inibidores da ECA foi encontrada para 8,6% dos indivíduos, com idade média de 53,5 anos e as doses médias prescritas de captopril e de enalapril foram de 63,8 mg e 19,8 mg/dia respectivamente. Por outro lado, as doses médias prescritas e mantidas de captopril foram de 69,9 mg/dia e de enalapril foram de 21,35 mg/dia. Aproximadamente 0,3% dos pacientes utilizaram captopril em doses médias prescritas e mantidas iguais ou superiores a 150 mg e 0,65% dos pacientes receberam doses de enalapril acima de 40 mg, porém não foram encontradas doses subterapêuticas prescritas para esses medicamentos. Além disso, 20,21% dos pacientes analisados neste estudo tiveram seus esquemas terapêuticos alterados, sendo que a maioria teve apenas uma alteração. Um total de 92,69% dos usuários utilizou mais de um medicamento além dos inibidores da ECA e o incremento desse valor foi diretamente proporcional a faixa etária. O número de pacientes com risco de apresentar interação medicamentosa foi de 3.974 (41,57%), sendo que a maioria dos pacientes utilizou apenas um medicamento com essa possibilidade. / The angiotensin-converting enzyme inhibitors is a class of drugs often prescribed by pharmacian and important for the treatment of systemic arterial hypertension (SAH) and the Congestive Heart Failure (CHF). The first two prototypes of this class, enalapril maleate and captopril, are in the National Essential Drugs (RENAME) because of their therapeutic importance, clinical efficacy and safety established, and its cost-effectiveness. The aim of this study was reached through a survey database of the Municipal Health Secretary of Ribeirão Preto (SMS-RP) of São Paulo (SP) state to identify the users of the Unified Health System (SUS) that received dispensation of captopril and enalapril maleate by the basics health units (UBS) and districts health units (UBDS) for the period between 01/03/2006 and 28/02/2007. It was identified that 9,560 patients used ACE inhibitors, of which, 46.57% used captopril, 45.74% enalapril and 7.69% these two drugs simultaneously or not. The average age of users was 61 years and there was a progressive increase in the use of these agents with increasing age. The treatment adherence was estimated at 80.6% in users of health care units in the Western District of Ribeirão Preto. A single dispensing of ACE inhibitors was found for 8.6% of individuals with a mean age of 53,5 years and mean dose of 63.8 mg and the average prescribed doses of captopril were 69.9 and 19.8 mg/day respectively. Furthermore, the mean doses prescribed and maintained for captopril was 69.9 mg/day and enalapril were 21.35 mg/day. Around 0.3% of patients used average prescribed and maintained captopril doses equal or greater than 150 mg and 0.65% of patients received enalapril doses above 40 mg, but there were no prescribed subtherapeutic doses of these drugs. Moreover, 20.21% of patients analyzed in this study had their treatment regimens modified, and the majority had only one change. A total of 92.69% of users used more than one drug than the ACE inhibitors and the increase of this value was directly proportional to age. The number of patients with potential risk of a potential drug interaction was 3,974 (41.57%), and the most patients used only one drug with possibility.

Esta tese apresenta o desenvolvimento de procedimentos analíticos em sistemas de análises em fluxo com multicomutação para a determinação de anti-hipertensivos. A determinação de captopril foi baseada na redução de Cu(II) na presença do fármaco, seguida da reação de Cu(I) com sal dissódico de 4,4-dicarboxi-2,2-biquinolina (BQA). O procedimento apresentou frequência de amostragem de 47 determinações/h, com coeficiente de variação de 2,2% (n=20) e consumo de 290 &#181;g de BQA por determinação. Os resultados das análises das amostras foram concordantes com os obtidos por titulação iodométrica. O procedimento foi aplicado à construção de curvas de dissolução de medicamentos utilizando-se um aparato alternativo, sendo os resultados concordantes com a literatura. A determinação de diltiazem foi realizada pela reação entre o fármaco e ClO-, seguida da reação de N,N-dietil-p-fenilenodiamina (DPD) com o ClO- remanescente. A metodologia apresentou limite de detecção de 7,0 &#181;mol/L, frequência de amostragem de 34 determinações/h e coeficiente de variação de 0,9% (n=10), porém a aplicação foi dificultada por efeitos de matriz. Um procedimento baseado na microextração líquido-líquido do par iônico formado entre diltiazem e azul de bromotimol em meio ácido foi então desenvolvido. Foram obtidos limite de detecção de 0,9 &#181;mol/L, frequência de amostragem de 78 determinações/h e eficiência de extração de 60%. O consumo de CHCl3 foi de apenas 50 &|#181;L, gerando 383 &#181;L de resíduo por determinação. Resultados da análise das amostras foram concordantes com o procedimento de referência. Microextração líquido-líquido do par iônico formado entre losartana e alaranjado-II em meio ácido foi empregada para a determinação do fármaco. A frequência de amostragem foi de 77 determinações/h, com coeficiente de variação de 0,9% (n=10) e consumo de CHCl3 de 150 &#181;L por determinação. Porém, diferentemente do observado no procedimento análogo em batelada, foram observados problemas relacionados à seletividade do procedimento. / This thesis focused the development of flow-based analytical procedures exploiting multicommutation for the determination of anti-hypertensive drugs. The reduction of Cu(II) in the presence of captopril, followed by the reaction of Cu(I) with 4,4-dicarboxy-2,2-bichinoline disodium salt (BCA) was employed for captopril determination. The procedure showed a sampling rate of 47 determinations per hour, coefficient of 2.2% (n = 20) and consumption of 290 &#181;g BCA per determination. The results for pharmaceutical samples agreed with those obtained by iodometric titration. The procedure was applied to dissolution studies of pharmaceutical preparations using an alternative apparatus, yielding results in agreement with the literature. One of the analytical procedures for diltiazem determination was based on the reaction between the drug and ClO-, followed by the reaction between N,N-diethyl-p-phenylenediamine (DPD) and the remaining ClO-. The methodology showed a detection limit of 7.0 &#181;mol/L, sampling rate of 34 determinations per hour and coefficient of variation of 0.9% (n = 10), but application was hindered by matrix effects. Thus, on-line liquid-liquid microextraction was evaluated, based on the ion pair formation between diltiazem and bromothymol blue in acidic medium. Detection limit of 0.9 &#181;mol/L, sampling rate of 78 determinations per hour and extraction efficiency of 60% were attained. The CHCl3 consumption was only 50 &#181;L, with waste generation of 383 &#181;L per determination. The results for diltiazem determination in commercial pharmaceutical preparations agreed with the reference procedure. Finally, a procedure for losartan determination was developed based on flow injection liquid-liquid microextraction of the ion pair formed between the drug and orange-II in acidic medium. Sampling rate of 77 determinations per hour and coefficient of variation of 0.9% (n = 10) were achieved, consuming 150 &#181;L of CHCl3 per determination. However, selectivity was poor, differently that observed in the analogous batch procedure.

[pt] O presente trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de métodos espectroanalíticos capazes de determinar indiretamente analitos de interesse biológico e farmacológico que possuem fraca atividade óptica no UV-vis (no caso, captopril, histamina e sulfato de canamicina). Embora muitos métodos para quantificar esses analitos estejam reportados, muitos dependem da derivatização química do analito, procedimento considerado complexo e trabalhoso para fazer tais analitos absorverem e emitirem no UV-vis. Por isso, a proposta de uso de pontos quânticos fotoluminescentes é interessante, pois permitem, em condições ajustadas, respostas analíticas que proporcionam a determinação indireta dos analitos de interesse em concentrações da ordem de até 10-8 mol L-1. A determinação do captopril foi proposta utilizando pontos quânticos de grafeno aminofuncionalizados com uso de glutationa (GQDs-amino). O captopril induziu a supressão e o deslocamento espectral (para o vermelho) da fotoluminescência da dispersão aquosa dos GQDs-amino. Por outro lado, quando Fe3+ foi usado como um mediador que gera uma supressão da fotoluminescência da dispersão de GQDs-amino, a adição de captopril restabelece a fotoluminescência original dos pontos quânticos. Em condições experimentais ajustadas, a magnitude da supressão ou de deslocamento espectral da fotoluminescência dos GQDs-amino pode ser relacionada com a concentração de captopril. Em ambos os casos, a resposta linearizada abrangeu três ordens de grandeza (10-6 a 10-4 mol L-1). Em contrapartida, a abordagem de restauração do sinal da sonda, previamente suprimida com Fe3+, também se mostrou útil do ponto de vista analítico. As abordagens propostas foram testadas com a determinação de captopril em amostras simuladas e em formulações farmacêuticas comerciais. O deslocamento 10 espectral a partir da sonda GQDs-amino e ativação/desativação da fotoluminescência utilizando GQDs-amino-Fe3+ resultou em recuperações satisfatórias, mostrando o potencial de detecção quantitativo do método. No estudo com a histamina, avaliou-se o comportamento fotoluminescente da dispersão aquosa de GQDs-amino na presença de histamina com interação mediada por diferentes íons metálicos. Os resultados revelaram que uma interação mais forte e seletiva existia na presença de Eu3+, Fe3+ e Cu2+. A sensibilidade das curvas de supressão de fotoluminescência normalizada (Ks) indicou uma interação dez vezes mais forte da histamina com a superfície dos GQDs na presença de Fe3+. A resposta linear observada nos GQDs-amino-Fe3+ (luminescência medida a 345/435 nm) abrangeu a concentração de histamina de 4,3 × 10-7 mol L-1 (limite de quantificação) até 3,2 × 10-5 mol L-1. A dispersão de GQDs-amino-Fe3+ foi usada como sonda na análise de amostras de atum após extração do analito em cartucho fase sólida catiônica. Os resultados analíticos foram estatisticamente semelhantes aos obtidos com um método baseado na cromatografia líquida com detecção fluorimétrica (após derivatização química da histamina). A determinação do sulfato de canamicina foi feita medindoo efeito que ela exerce sobre a fotoluminescência dos GQDs-amino associados às nanopartículas de ouro (AuNPs), que foram produzidas pela redução de AuCl4 com NaBH4 em uma dispersão aquosa de GQDs-amino (obtido pela pirólise de ácido cítrico e glutationa) contendo também o agente tensoativo catiônico CTAB. O sistema AuNPs-GQDs-amino-CTAB apresentou fotoluminescência suprimida, que foi amplificada na presença de canamicina. Sob condições experimentais ajustadas, a ampliação da fotoluminescência do nanomaterial em função da concentração de analito se mostrou linear e abrangeu três ordens de grandeza (10-7 a 10-5 mol L-1). O uso de extração em fase sólida com um cartucho empacotado com um polímero molecularmente impresso (seletivo para aminoglicosídeos) assegurou a seletividade nas determinações de sulfato de canamicina feitas em vacina da febre amarela e em formula� / [en] The objective of the present work was the development of spectroanalytical methods capable of indirectly determining analytes of biological and pharmacological interest that present inherent weak optical activity in UV-vis (in this case, captopril, histamine and kanamycin sulfate). Although many methods to quantify these analytes are reported, many of these depend on chemical derivatization, a procedure considered complex and laborious to promote UV-vis absorption and luminescence. Therefore, the proposed use of photoluminescent quantum dots is interesting since they allow, under adjusted conditions, analytical responses that allow the indirect determination of the analytes of interest in concentrations of the order of down to 10-8 mol L-1. The determination of captopril was proposed using graphene quantum dots aminofunctionalized using glutathione as a precursor (GQDs-amino). Captopril induced photoluminescence suppression and spectral red-shift from the aqueous dispersion of GQDs-amino. In contrast, when Fe3+ is used as a mediator, it generates a suppression of the photoluminescence of the GQD-amino dispersion and the addition of captopril restored the original photoluminescence of the quantum dots. In adjusted experimental conditions, photoluminescence suppression of the GQDs-amino, as a function of the captopril concentration, can be related both to the magnitude of the suppression and to the spectral shift. In both cases, the linearized response covered three orders of magnitude (10-6 to 10-4 mol L-1). In contrast, the probe signal restoration of the previously Fe3+ suppressed photoluminescent GQDs, also proved to be analytically useful. The proposed approaches were tested by the determination of captopril in simulated samples and in commercial pharmaceutical formulations. Spectral shift from the GQDs-amino probe and the photoluminescence on/off approach (using GQDs-amino-Fe3+ probe) resulted in satisfactory recoveries, showing the quantitative capability of the method. In the work concerning histamine, the photoluminescent behavior of the aqueous dispersion of GQDs-amino in the presence of this amino acid was studied in function of different interaction mediators (metal ions). The results revealed that strong and selective interaction existed in the presence of Eu3+, Fe3+ and Cu2+. The sensitivity of normalized photoluminescence (Ks) suppression curves indicated a ten-fold stronger interaction of histamine with the surface of GQDs in the presence of Fe3+. The linear response observed in the GQDs-amino-Fe3+ (luminescence measured at 345/435 nm) covered the histamine concentration of 4.3 × 10-7 mol L-1 (quantification limit) to 3.2 × 10-5 mol L-1. The GQDs-amino-Fe3+ was applied as a probe in the analysis of tuna fish samples after solid phase extraction (SPE) of the analyte using a cationic solid phase. The analytical results were statistically similar to those obtained with a method based on liquid chromatography with fluorimetric detection (after chemical derivatization of histamine). The determination of kanamycin sulfate was made by measuring the effect it exerts on the photoluminescence of gold nanoparticles (AuNPs) associated GQDs, that were produced by the reduction of AuCl4 with NaBH4 in an aqueous dispersion of GQDs-amino (obtained by pyrolysis of citric acid and glutathione) also containing the cationic surfactant CTAB. The AuNPs-GQDs-amino-CTAB system showed a suppressed photoluminescence, which was amplified in the presence of kanamycin. Under adjusted experimental conditions, the magnification of the photoluminescence of the nanomaterial as a function of the analyte concentration was linear and covered three orders of magnitude (10-7 to 10-5 mol L-1). The use of solid phase extraction with a cartridge packed with a molecularly imprinted polymer (selective for aminoglycosides) ensured selectivity in the determinations made in yellow fever vaccine and in veterinary pharmaceutical formulations. The analytical results were statistically similar to those obtained with an HPLC based method with fluorimetri

Esta tese apresenta o desenvolvimento de procedimentos analíticos em sistemas de análises em fluxo com multicomutação para a determinação de anti-hipertensivos. A determinação de captopril foi baseada na redução de Cu(II) na presença do fármaco, seguida da reação de Cu(I) com sal dissódico de 4,4-dicarboxi-2,2-biquinolina (BQA). O procedimento apresentou frequência de amostragem de 47 determinações/h, com coeficiente de variação de 2,2% (n=20) e consumo de 290 &#181;g de BQA por determinação. Os resultados das análises das amostras foram concordantes com os obtidos por titulação iodométrica. O procedimento foi aplicado à construção de curvas de dissolução de medicamentos utilizando-se um aparato alternativo, sendo os resultados concordantes com a literatura. A determinação de diltiazem foi realizada pela reação entre o fármaco e ClO-, seguida da reação de N,N-dietil-p-fenilenodiamina (DPD) com o ClO- remanescente. A metodologia apresentou limite de detecção de 7,0 &#181;mol/L, frequência de amostragem de 34 determinações/h e coeficiente de variação de 0,9% (n=10), porém a aplicação foi dificultada por efeitos de matriz. Um procedimento baseado na microextração líquido-líquido do par iônico formado entre diltiazem e azul de bromotimol em meio ácido foi então desenvolvido. Foram obtidos limite de detecção de 0,9 &#181;mol/L, frequência de amostragem de 78 determinações/h e eficiência de extração de 60%. O consumo de CHCl3 foi de apenas 50 &|#181;L, gerando 383 &#181;L de resíduo por determinação. Resultados da análise das amostras foram concordantes com o procedimento de referência. Microextração líquido-líquido do par iônico formado entre losartana e alaranjado-II em meio ácido foi empregada para a determinação do fármaco. A frequência de amostragem foi de 77 determinações/h, com coeficiente de variação de 0,9% (n=10) e consumo de CHCl3 de 150 &#181;L por determinação. Porém, diferentemente do observado no procedimento análogo em batelada, foram observados problemas relacionados à seletividade do procedimento. / This thesis focused the development of flow-based analytical procedures exploiting multicommutation for the determination of anti-hypertensive drugs. The reduction of Cu(II) in the presence of captopril, followed by the reaction of Cu(I) with 4,4-dicarboxy-2,2-bichinoline disodium salt (BCA) was employed for captopril determination. The procedure showed a sampling rate of 47 determinations per hour, coefficient of 2.2% (n = 20) and consumption of 290 &#181;g BCA per determination. The results for pharmaceutical samples agreed with those obtained by iodometric titration. The procedure was applied to dissolution studies of pharmaceutical preparations using an alternative apparatus, yielding results in agreement with the literature. One of the analytical procedures for diltiazem determination was based on the reaction between the drug and ClO-, followed by the reaction between N,N-diethyl-p-phenylenediamine (DPD) and the remaining ClO-. The methodology showed a detection limit of 7.0 &#181;mol/L, sampling rate of 34 determinations per hour and coefficient of variation of 0.9% (n = 10), but application was hindered by matrix effects. Thus, on-line liquid-liquid microextraction was evaluated, based on the ion pair formation between diltiazem and bromothymol blue in acidic medium. Detection limit of 0.9 &#181;mol/L, sampling rate of 78 determinations per hour and extraction efficiency of 60% were attained. The CHCl3 consumption was only 50 &#181;L, with waste generation of 383 &#181;L per determination. The results for diltiazem determination in commercial pharmaceutical preparations agreed with the reference procedure. Finally, a procedure for losartan determination was developed based on flow injection liquid-liquid microextraction of the ion pair formed between the drug and orange-II in acidic medium. Sampling rate of 77 determinations per hour and coefficient of variation of 0.9% (n = 10) were achieved, consuming 150 &#181;L of CHCl3 per determination. However, selectivity was poor, differently that observed in the analogous batch procedure.