Os praguicidas são os principais agentes responsáveis pelas intoxicações, tanto em seres humanos como em animais. Dados preliminares sugerem que o uso ilegal do praguicida carbamato aldicarb ("chumbinho"), com a finalidade de intoxicar fatalmente cães e gatos, é uma prática comum na cidade de São Paulo. Apesar de não haver um levantamento sistemático destes casos, o Serviço de Necroscopia do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo (FMVZ/USP), tem registrado com relativa freqüência casos em que a principal suspeita de causa mortis é a intoxicação exógena por este agente. Desta maneira, o presente estudo propôs realizar um levantamento criterioso dos casos de intoxicação em cães e gatos recebidos por este Serviço, durante o período de 1999 a 2003, identificar e caracterizar os casos de intoxicação por aldicarb, incluindo a descrição das alterações post mortem macroscópicas, e empregar um método analítico para a confirmação do diagnóstico (cromatografia em camada delgada). Os resultados mostraram que os casos de intoxicação representam 14,3% das causas de óbitos em ambas espécies, sendo 9,8% em cães e 31,8% em gatos. O principal agente tóxico encontrado foi o aldicarb (214 casos), responsável por 89,0% das intoxicações em cães (113 casos) e 94,4% das em gatos (101 casos). Os demais agentes tóxicos encontrados foram: anticoagulantes em 9,4% dos cães (12 casos) e 0,9% dos gatos (1 caso), monofluoracetato de sódio em 1,6% dos cães (2 casos) e um solvente orgânico não especificado em 4,7% dos gatos (5 casos). Em todos os casos de intoxicação por aldicarb foram encontrados grânulos de coloração enegrecida no conteúdo estomacal, sugerindo a presença deste agente tóxico. Em ambas espécies, os órgãos mais afetados foram os pulmões (91,1% - hemorragia, edema e congestão), fígado (64,0% - congestão) e rins (43,4% - congestão). A cromatografia em camada delgada foi capaz de identificar a presença do aldicarb em todas as amostras de conteúdo estomacal provenientes de animais intoxicados por este agente, mostrando ser uma técnica qualitativa eficiente e adequada para este propósito, além de ser relativamente rápida, de baixo custo e de não sofrer interferência de componentes da matriz. Também foi útil na identificação do aldicarb em outros tipos de amostras, como alimentos e iscas. Assim, o presente estudo mostrou que o aldicarb é realmente o principal agente utilizado na cidade de São Paulo para intoxicar animais de companhia e ofereceu condições para se firmar o diagnóstico dos casos de intoxicação por este agente, através do estudo dos dados contidos no histórico e das alterações post mortem macroscópicas, além da utilização de um método analítico eficiente para a sua identificação / Pesticides are the main cause of poisoning in human beings and in wild and domestic animals. Preliminary data suggest that the carbamate insecticide aldicarb, illegally sold in São Paulo city as rat poison, has also been used for intentional poisoning of dogs and cats. The Service of Necropsy, Department of Pathology of School of Veterinary Medicine, University of São Paulo has often been registered cases of aldicarb poisoning in companion animals. The present study concerns a retrospective evaluation of all 1633 autopsies performed by that Service from 1999 to 2003. In this period, 234 cases of dog or cat poisoning were identified and reviewed with emphasis on characterization of post mortem findings as well as identification of aldicarb residues using thin-layer chromatography. In the current series poisonings represented 14.3% of causes of death (9.8% in dogs and 31.8% in cats). The main agent was aldicarb (214 cases) responsible for 89.0% of the intoxications in dogs and 94.4% in cats. Other agents were anti-coagulants (9.4% in dogs and 0.9% in cats), sodium monofluoracetate (1.6% in dogs) and no specified organic solvent(4.7% in cats). All animals poisoned with aldicarb had dark granules in the gastric content. The most commonly affected organs were lung (91.1% with hemorrhage, edema and/or congestion), liver (64.0% with congestion) and kidney (43.4% with congestion). The thin-layer chromatography was positive in all samples of animals poisoned with aldicarb. This technique showed to be an efficient, fast and not expensive qualitative method for the detection of aldicarb in samples of gastric content, being useful for this purpose in others types of samples like foods and baits. The present study confirms that the aldicarb is the principal cause of poisoning in companion animals in the city of Sao Paulo and the detection of this pesticide is possible using the clinical history, the study of post mortem alterations and an analytical method like thin-layer chromatography

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Este trabalho contempla trÃs estratÃgias para o biossensoriamento de pesticidas da classe dos carbamatos (CBM) em alimentos naturais, utilizando biossensores à base de polifenoloxidases como dispositivos analÃticos: (i) eletrodo de pasta de nanotubos de carbono (EPNC) modificado com lacase de Tramites versicolor (LAC) por entrapment da enzima diretamente no material compÃsito, definido como LAC-EPNC; (ii) eletrodo de pasta de grafeno (EPG) modificado com filmes de Azul da PrÃssia (AP), seguido da imobilizaÃÃo de LAC por drop coating, definido como LAC/AP/EPG; e (iii) EPG modificado por eletrodeposiÃÃo de filme hÃbrido composto por quitosana (CS), nanopartÃculas de ouro (NpAu) e mistura das enzimas LAC e tirosinase de Agaricus bisporus (TIR), definido como LAC-TIR-NpAu-CS/EPG. Tomado por base o processo redox do substrato 4-aminofenol (4-AMF), a presenÃa dos nanotubos de carbono e do grafeno proporcionou uma sÃrie de vantagens aos dispositivos, a saber: aumento nos valores de corrente de pico, catÃlise do processo redox, melhoria na reversibilidade e, consequentemente, na cinÃtica de transferÃncia eletrÃnica. Filmes de AP (imobilizaÃÃo direta da enzima sem a necessidade de regente para cross-linking), CS (biocompatibilidade adequada, maior imobilizaÃÃo e fixaÃÃo das enzimas) e NpAu (reduÃÃo da resistÃncia a transferÃncia de carga) tambÃm apresentaram importante papel na configuraÃÃo eletrÃdica dos biossensores. As curvas analÃticas foram construÃdas por voltametria de onda quadrada, baseando-se na capacidade dos CBM (carbofurano, carbaril, formetanato, pirimicarbe, propoxur e ziram) de inibir a atividade das polifenoloxidases. Em geral, os procedimentos propostos apresentaram sensibilidade (limites de detecÃÃo variando de 0,001 a 0,093 mg kg-1) que contempla os limites mÃximos estabelecidos pelas agÃncias de seguranÃa e controle alimentar brasileira e europeia para resÃduos de CBM em hortaliÃas (tomate, alface e batata) e frutas cÃtricas (laranja, tangerina e limÃo), com baixo nÃvel de interferentes. Os ensaios de recuperaÃÃo foram realizados em extratos QuEChERS das amostras, com porcentagens de recuperaÃÃo variando de 91,0  0,1% a 101,10  0,1%; para contaminaÃÃes de 0,01 a 3,14 mg kg-1. Portanto, LAC-EPNC, LAC/AP/EPG e LAC-TIR-NpAu-CS/EPG podem ser ferramentas promissoras na anÃlise de CBM em matrizes alimentares. / This work contemplates three strategies for carbamate pesticides (CBM) biosensing in natural food, using polyphenoloxidases based biosensors as analytical device: (i) carbon nanotubes paste electrode (CNPE) modified with laccase from Tramites versicolor (LACC), namely as LACC-CNPE; (ii) graphene paste electrode (GPE) modified with Prussian Blue films (PB), followed by the LACC immobilization by drop coating, namely as LACC/PB/GPE; and (iii) GPE modified by the electrodeposition of a hybrid film composed for chitosan (CS), gold nanoparticles (AuNp) and a mixing of LACC and tyrosinase from Agaricus bisposrus (TYR), namely as LACC-TYR-AuNp-CS/GPE. Based on 4-aminophenol (4-AMP) redox process, the presence of carbon nanotubes and graphene allowed several advantages to the devices, such as: increase of the peak currents values, catalysis of the redox process, improvement of the reversibility and electronic-transfer kinetic. PB films (direct enzymatic immobilization without cross-linking reagent), CS (suitable biocompatibility, higher immobilization and fixation of the enzymes) and AuNp (reduction of the charge-transfer resistance) also showed important role on biosensors electrodic configuration. Analytical curves were constructed by square-wave voltammetry, based on CBM (carbofuran, carbaryl, formetanate, pirimicarb, propoxur and ziram) capability to inhibit the polyphenoloxidase activity. In general, the proposed procedures had sensitivity (detection limits ranging from 0.001 to 0.093 mg kg-1) in compliance with the maximum limit established by Brazilian and European food surveillance and control agencies for the analysis of CBM residues in vegetable crops (tomato, lettuce and potato) and citrus fruits (orange, tangerine and lemon), with negligent interfering effect. Recuperation experiments were carried out with QuEChERS extracts of the samples, allowing recuperation values from 91.0  0.1% to 101.1  0.1%; for spiking levels from 0.01 to 3.14 mg kg-1. Thus, LACC-CNPE, LACC/PB/GPE and LACC-TYR-AuNp-CS/GPE are promisor tools for CBM analysis in food matrices.

Os praguicidas são os principais agentes responsáveis pelas intoxicações, tanto em seres humanos como em animais. Dados preliminares sugerem que o uso ilegal do praguicida carbamato aldicarb ("chumbinho"), com a finalidade de intoxicar fatalmente cães e gatos, é uma prática comum na cidade de São Paulo. Apesar de não haver um levantamento sistemático destes casos, o Serviço de Necroscopia do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo (FMVZ/USP), tem registrado com relativa freqüência casos em que a principal suspeita de causa mortis é a intoxicação exógena por este agente. Desta maneira, o presente estudo propôs realizar um levantamento criterioso dos casos de intoxicação em cães e gatos recebidos por este Serviço, durante o período de 1999 a 2003, identificar e caracterizar os casos de intoxicação por aldicarb, incluindo a descrição das alterações post mortem macroscópicas, e empregar um método analítico para a confirmação do diagnóstico (cromatografia em camada delgada). Os resultados mostraram que os casos de intoxicação representam 14,3% das causas de óbitos em ambas espécies, sendo 9,8% em cães e 31,8% em gatos. O principal agente tóxico encontrado foi o aldicarb (214 casos), responsável por 89,0% das intoxicações em cães (113 casos) e 94,4% das em gatos (101 casos). Os demais agentes tóxicos encontrados foram: anticoagulantes em 9,4% dos cães (12 casos) e 0,9% dos gatos (1 caso), monofluoracetato de sódio em 1,6% dos cães (2 casos) e um solvente orgânico não especificado em 4,7% dos gatos (5 casos). Em todos os casos de intoxicação por aldicarb foram encontrados grânulos de coloração enegrecida no conteúdo estomacal, sugerindo a presença deste agente tóxico. Em ambas espécies, os órgãos mais afetados foram os pulmões (91,1% - hemorragia, edema e congestão), fígado (64,0% - congestão) e rins (43,4% - congestão). A cromatografia em camada delgada foi capaz de identificar a presença do aldicarb em todas as amostras de conteúdo estomacal provenientes de animais intoxicados por este agente, mostrando ser uma técnica qualitativa eficiente e adequada para este propósito, além de ser relativamente rápida, de baixo custo e de não sofrer interferência de componentes da matriz. Também foi útil na identificação do aldicarb em outros tipos de amostras, como alimentos e iscas. Assim, o presente estudo mostrou que o aldicarb é realmente o principal agente utilizado na cidade de São Paulo para intoxicar animais de companhia e ofereceu condições para se firmar o diagnóstico dos casos de intoxicação por este agente, através do estudo dos dados contidos no histórico e das alterações post mortem macroscópicas, além da utilização de um método analítico eficiente para a sua identificação / Pesticides are the main cause of poisoning in human beings and in wild and domestic animals. Preliminary data suggest that the carbamate insecticide aldicarb, illegally sold in São Paulo city as rat poison, has also been used for intentional poisoning of dogs and cats. The Service of Necropsy, Department of Pathology of School of Veterinary Medicine, University of São Paulo has often been registered cases of aldicarb poisoning in companion animals. The present study concerns a retrospective evaluation of all 1633 autopsies performed by that Service from 1999 to 2003. In this period, 234 cases of dog or cat poisoning were identified and reviewed with emphasis on characterization of post mortem findings as well as identification of aldicarb residues using thin-layer chromatography. In the current series poisonings represented 14.3% of causes of death (9.8% in dogs and 31.8% in cats). The main agent was aldicarb (214 cases) responsible for 89.0% of the intoxications in dogs and 94.4% in cats. Other agents were anti-coagulants (9.4% in dogs and 0.9% in cats), sodium monofluoracetate (1.6% in dogs) and no specified organic solvent(4.7% in cats). All animals poisoned with aldicarb had dark granules in the gastric content. The most commonly affected organs were lung (91.1% with hemorrhage, edema and/or congestion), liver (64.0% with congestion) and kidney (43.4% with congestion). The thin-layer chromatography was positive in all samples of animals poisoned with aldicarb. This technique showed to be an efficient, fast and not expensive qualitative method for the detection of aldicarb in samples of gastric content, being useful for this purpose in others types of samples like foods and baits. The present study confirms that the aldicarb is the principal cause of poisoning in companion animals in the city of Sao Paulo and the detection of this pesticide is possible using the clinical history, the study of post mortem alterations and an analytical method like thin-layer chromatography

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Nos últimos anos, o consumo mundial de legumes e frutas aumentou, assim como o aumento no uso de defensivos agrícolas para garantir essa produção. Em decorrência disso, desenvolveu-se uma crescente preocupação dos cidadãos e da comunidade científica relacionada com a presença e o controle de resíduos de pesticidas nesses produtos. Para avaliar os riscos potenciais à saúde da população são estabelecidas medidas preventivas para que os efeitos indesejáveis sejam mantidos em níveis compatíveis com a vida, além de visar a proteção da região cultivada. Devido a essa preocupação, faz-se necessária a criação de programas de monitoramento de amostragem aleatória e a análise de alimentos crus e processados no mercado, com vistas à investigação e o desenvolvimento de métodos para a determinação desses compostos em diversas matrizes. O objetivo deste trabalho foi investigar a ocorrência de carbamatos nas amostras de tomates adquiridas na feira do Produtor, no Estado de Roraima, utilizando a técnica da extração em fase sólida e da cromatografia líquida identificação/quantificação das amostras estudadas. Os resultados indicaram que o procedimento utilizado por CLAE/UV-Vis resultaram em curvas de calibração com faixas lineares adequadas, com exatidão, precisão e sensibilidade para a análise dos resíduos de pesticidas nos tomates. Os limites de detecção variaram entre 1,15 x 10-6 a 9,71 x 10-6 mg L-1 e quantificação de 1,15 x 10-6 a 6,23 x 10-5 mg L-1 para todos os pesticidas em estudo. As taxas de recuperação obtidas para cada pesticida variou de 70 a 100 %, com exceção da amostra do pesticida carbofuran (60 %) em que foi obtida um coeficiente de variação inferior a 20 %. As curvas de calibração apresentaram coeficientes de variação próximos a 0,999 para a maioria dos pesticidas estudados. Constatou-se que, nas amostras de tomates, havia diversos tipos de resíduos de carbamatos e que a maioria se mostrou acima dos limites estabelecidos pela legislação brasileira. / In the last years, the consumption of vegetables and fruits in the world increased, as well as the increase in the use of defensive agricultural to guarantee that production. As a result a growing concern of the citizens and of the scientific community related with the presence and control of residues of pesticides in those products to evaluate the potential risks to the health of the population has occurred. To measure the potential health risk of the population preventive measures are being established so that the undesirable effects are maintained in compatible levels with the life, and also the protection of the cultivated areas. Due to that concern, programs of monitoring of random sampling and the analysis of raw foods and processed at the market are willing to investigate and develop methods which determine this compound in different formers. The objective of this work was to investigate the carbamate occurrence in the acquired samples of tomatoes at the Feira do Produtor, in the State of Roraima, using the technique of the extraction in solid phase for cleaning of the samples and the liquid chromatography of the studied samples. The results indicate that the HPLC/UV-vile procedure resulted in adequate lineal strip, with accuracy, precision and sensibility is adapted for the analysis of residues of pesticides in the tomatoes. The detected limits vary from 1,15 x 10-6 to 9,71 x 10-6 mg L-1 and quantification from 1,15 x 10-6 to 6,23 x 10-5 mg L-1 for all the pesticides studied. The recovery rates obtained for each pesticide ranged from 70 to 100 %, except for the third sample of the pesticide carbofuran (60 %) in which the coefficient of varied less than 20 %. Calibration curves were obtained r2 = 0.999 for nearly all pesticides. The method found that the samples of tomatoes, there were various types of carbamates residues, but most were above the limits established by Brazilian legislation.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Os agrotóxicos vêm sendo amplamente utilizados no combate a inúmeros grupos de insetos, vegetais, fungos e demais seres vivos que diminuem o rendimento agrícola em cultivos variados, também podem ser manipulados contra vetores de enfermidades para seres humanos e outros animais. Em muitos casos, o seu uso indiscriminado, causa problemas ambientais aparentemente imperceptíveis, mas de grande magnitude na biota impactada. Sendo alguns grupos de agrotóxicos, utilizados em pequenas doses, causam a morte e podem acumular-se nos tecidos animais e vegetais, sua decomposição pode ser muito lenta possibilitando alcançarem regiões distantes de onde foram utilizados. São transportados pelas águas subterrâneas e superficiais, e em algumas ocasiões, dispersados pelos ventos atmosféricos. Sua detecção e quantificação se dá por técnicas e equipamentos de elevada sensibilidade, pois sua distribuição no meio ambiente, na maioria das vezes, está em pequenas concentrações. Neste trabalho foram coletadas águas superficiais do rio Branco e na Estação de Tratamento da cidade de Boa Vista e em seguida submetido à técnica de extração Líquido-Sólido, SPE- off-line, para pré-concentração dos pesticidas e depois a Cromatografia Líquida de Alta Eficiência - CLAE para a sua separação e quantificação. Foram detectados os agrotóxicos carbamatos: aldicarbe sulfona, carbofurano, carbaril, hidroxi carbofurano, metomil e nafitol com suas concentrações sempre acima do recomendado pela Portaria 2.914/11 MS e Resolução CONAMA 357/05. A água tratada distribuída a população apresentou traços de três tipos de carbamatos acima do permitido pela legislação brasileira, Aldicarbe sulfona 9,10 mg L-1, Carbaril 1,0 mg L-1 e metomil 32 mg L-1. Foram feitos testes de recuperação dos analitos carbaril e metomil, na qual apresentaram resultados de 85 e 105 % respectivamente, para o método utilizado, demonstrado que o procedimento é confiável. Os resultados apresentados aumentam a preocupação em torno dos impactos que os agrotóxicos podem causar ao meio ambiente e a saúde das pessoas que utilizam as águas do rio Branco diariamente. / Pesticides have been widely used to combat numerous groups of insects, plants, fungi and other living beings that reduce crop yield in various crops, can also be manipulated against disease vectors to humans and other animals. In many cases, their indiscriminate use, causes environmental problems seemingly imperceptible, but of great magnitude in biota impacted. As some groups of pesticides used in small doses, can cause death and accumulate in animal and plant tissues, their decay can be very slow allowing reach distant regions from which they were used. Are transported by groundwater and surface water, and on some occasions, dispersed by atmospheric winds. Its detection and quantification is done by standard techniques and equipment with high sensitivity since its distribution in the environment, in most cases, is in small concentrations. In this work we collected surface water of the Branco river and Treatment Station of the city of Boa Vista and then subjected to extraction technique Liquid - Solid -off -line SPE for pre-concentration of pesticides and then the High Performance Liquid Chromatography efficiency - HPLC for their separation and quantification. Pesticides were detected carbamates aldicarb sulfone, carbofuran, carbaryl, hydroxicarbofuran, methomyl and naphytol always with their concentrations above recommended by Ordinance 2.914/11 MS and CONAMA Resolution 357 / 05. The treated water distributed population showed traces of three types of carbamates above those permitted by Brazilian law, Aldicarb sulfone 9.10 mg L-1, Carbaryl 1.0 mg L-1 and methomyl 32 mg L-1. Tests were made to recover the analytes carbaryl and methomyl, which showed results of 85 and 105 %, respectively, for the method used, demonstrated that the procedure is reliable. The results presented raise concern about the impact that pesticides can cause to the environment and health of people who use the waters of the Branco river daily.

Orientador: Roberto Rittner Neto / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T10:40:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bitencourt_Michelle_M.pdf: 771721 bytes, checksum: 1771939b9c0680c7375ae9953fca996f (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: O presente trabalho trata de um estudo sobre compostos que se comportam como inibidores da acetilcolinesterase, uma importante enzima do processo de cognição. A acetilcolinesterase atua na hidrólise da acetilcolina, responsável pela comunicação entre os neurônios. Uma das modalidades para o design racional de fármacos é a estimativa de propriedades biológicas de novas moléculas utilizando métodos computacionais. Análise quantitativa entre estrutura química e atividade biológica (QSAR) é uma dessas técnicas. No presente trabalho, análise multivariada de imagens aplicada em QSAR (MIA-QSAR) foi utilizada para se construírem modelos QSAR preditivos para uma série congênere de carbamatos com atividade anticolinesterásica. Os bons resultados estatísticos da modelagem credenciaram o modelo MIA-QSAR construído a predizer a atividade biológica de alguns novos derivados, potencialmente úteis para o tratamento do Mal de Alzheimer / Abstract: The present work describes the study of some compounds which act as acetylcholinesterase inhibitors a very important enzyme in the cognitive process. zAcetylcholinesterase is responsible by the hydrolysis of acetylcholine, which accounts for the communication among the neurons. One of the approaches for the rational pharmaceuticals design is the estimation of the biological properties of new molecules using computational methods. The quantitative analysis between chemical structure and biological activity (QSAR) is one of these techniques. In the present work, the multivariate analysis of images applied in QSAR (MIA-QSAR) was employed for building predictable QSAR models for a congenial series of carbamates which exhibit anticholinesterase activity. The significant statistical results from this treatment enabled the MIA-QSAR model thus obtained to reliably predict the biological activity of some new derivatives, as potentially useful for the Alzheimer Disease treatment / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestra em Ciências Médicas

La métathèse d'oléfines est une des réactions les plus efficaces pour former des liaisons carbone-carbone et elle est maintenant utilisée pour synthétiser une large gamme de composés tels que des polymères, des produits issus de la pétrochimie, des produits pharmaceutiques ou des molécules naturelles. Une large gamme de groupes fonctionnels est tolérée comme des alcools, des amides, des carbamates et des sulfonamides. Cependant, des limites restent à surmonter comme la présence de N-hétéroaryles enrichis qui désactivent le catalyseur par coordination au centre métallique et/ou réagissent avec les intermédiaires. Nous décrivons dans ce manuscrit que le choix du substituant approprié d'une pyridine contenant une oléfine permet à la métathèse croisée d'avoir lieu et cette méthode a été appliquée à d'autres N-hétéroaryles.Outre les N-hétéroaryles, les composés fluorés sont largement utilisés en chimie médicinale, en agrochimie et dans le domaine des matériaux. Parmi ces composés fluorés, le groupement trifluorométhyle est le motif le plus utilisé. En effet, comparés à leurs analogues non fluorés, les composés possédant un groupement trifluorométhyle ont souvent de meilleures propriétés biologiques. C'est pourquoi il est intéressant de développer de nouvelles méthodes d'introduire ce groupement sur des molécules organiques, plus particulièrement des hétérocycles azotés. Dans ce but, nous avons développé une nouvelle méthode de trifluorométhylation d'ènes-carbamates cycliques pour accéder à des pipéridines, tétrhydropyridines et dihydropyridines trifluorométhylées. / Has now been applied to the synthesis of a wide range of compounds such as polymers, petrochemicals, pharmaceuticals and naturals compounds. A large range of functional groups are well tolerated including alcohols, amides, carbamates and sulfonamides. However, some limitations still have to be overcome Olefin metathesis has emerged has one of the most efficient carbon-carbon bond forming reaction and such as rich N-heteroaryles which are probably causing desactivation of the ruthenium catalyst by coordination of the metal center and/or reacting with the intermediates. We describe in this manuscript that a suitable choice of the 2-substituent olefinic substituted pyridine allows the cross-metathesis to occur and the method has been applied to others N-heteroaryles. Apart from N-heteroaryles, fluorinated compounds are widely used in pharmaceuticals, agrochemicals and materials. Among the organofluorides, the trifluoromethyl group is the most important motif used. In fact, compared to their non-fluorinated counterpart, trifluoromethylated compounds often show enhanced biological properties. Thus, new ways to introduce trifluoromethyl group into organic molecules, especially nitrogen heterocycles, are of keen interest. In this aim, we have developed a new method to introduce the trifluoromethyl moiety onto various cyclic ene-carbamates to access trifluoromethylated piperidines, tetrahydropyridines and dihydropyridines.

The thesis entitled ‘Studies on the Chemistry of Carbonates and Carbamates’ comprises of seven chapters. Chapter 1 The reactivity of propargyloxycarbonyl (Poc) derivatives of amines and alcohols with various sulphur nucleophiles is addressed in this chapter. The chapter is divided into three different parts. Part 1: The difference in reactivity of propargyloxycarbonyl (Poc) derivatives of amines and alcohols with benzyltriethylammonium tetrathiomolybdate [(PhCH2NEt3)2MoS4, 1] is studied in detail and the results are discussed. It has been shown that amino alcohols can be protected as their diPoc derivatives using 2 equiv of propargyloxycarbonyl chloride (2). The selective deprotection of the O-Poc group using 1 equiv of 1 without affecting the N-Poc group is achieved (Scheme 1). Scheme 1 Part 2: The reactivity of propargyloxycarbonyl derivatives of various alcohols, phenols and primary and secondary amines with benzyltriethylammonium tetrathiomolybdate (1) is compared with the reactivity of these Poc derivatives with other sulphur nucleophiles such as sodium thiophenoxide, lithium sulphide, hydrogen sulphide and ammonium sulphide. The study reveals that tetrathiomolybdate (1) is the best sulphur nucleophile for the deprotection of Poc group. Poc derivatives of primary amines cyclized to the corresponding 4-methylene-2-oxazolidinones when treated with other sulphur nucleophiles (Scheme 2). Scheme 2 Part 3: The reaction between different propargyloxycarbonyl derivatives of alcohols and benzyltriethylammonium tetrathiomolybdate (1) is studied. It is found that propargyloxycarbonyl derivatives can be made more reactive towards tetrathiomolybdate by substituting the propargyl system with electron withdrawing substituents. Chapter 2 The application of propargyloxycarbonyl group for the protection of the side chain hydroxyl groups of serine, threonine and tyrosine is discussed. The O-Poc derivatives are shown to be stable to a variety of acidic and basic conditions and the applications of these derivatives in solution phase peptide synthesis is addressed. The easy and effective deprotection of the O-Poc group provides a new strategy for the synthesis of peptides bearing the hydroxy amino acid residues: serine, threonine and tyrosine. Scheme 3 Chapter 3 Development of a novel C2-symmetric protecting group for amines and amino acids is described in this chapter. But-2-ynyl-1,4-bisoxycarbonyl chloride (BbcCl, 3) is synthesized from 1,4-dihydroxybut-2-yne and used as a reagent for protecting amines as biscarbamates (Scheme 4). These biscarbamates (Bbc derivatives) are deblocked using benzyltriethylammonium tetrathiomolybdate (1) to get the amines back. Scheme 4 The orthogonal stability of the Bbc group with Boc, Cbz and Fmoc groups is established. It is also shown that Bbc group can be deblocked to the corresponding amines using resin-bound tetrathiomolybdate. The application of Bbc protected amino acids in solution phase peptide synthesis is demonstrated (Scheme 5). Scheme 5 Chapter 4 The simultaneous protection and activation of amino acids using various pentafluorophenyl carbonates is described in two parts. Part 1: A very efficient and high yielding method for the simultaneous protection of the amino group and activation of carboxylic acid group using propargyl pentafluorophenyl carbonate (PocOPfp, 4) is discussed. Treating amino acids with 2 equiv of 4 protects the amino group as a propargyl carbamate and activates the carboxylic acid group as a pentafluorophenyl ester (Scheme 6). Scheme 6 Part 2: The generality of the methodology developed for the simultaneous protection and activation of amino acids using PocOPfp (4) is studied with five different pentafluorophenyl carbonates viz. AlocOPfp, CbzOPfp, BocOPfp, EocOPfp and TrocOPfp. The studies reveal that the effectiveness of the methodology depends on the nature of the pentafluorophenyl carbonates and on the nature of the amino acids. Sterically bulky pentafluorophenyl carbonates such as BocOPfp reacted slowly with amino acids while electron deficient pentafluorophenyl carbonates such as TrocOPfp reacted faster and gave the N-protected active esters in very good yields. Amino acids bearing longer aliphatic side chains reacted better than the other amino acids. Chapter 5 The chapter describes results of the detailed studies on the base catalyzed cyclization of N-alkyl and N-aryl-O-propargyl carbamates to the corresponding 4-alkylidene-2-oxazolidinones. The effect of various bases and solvents on these cyclization reactions is studied systematically to design the most suitable conditions. The best results were obtained using catalytic amount of LiOH in DMF. The cyclization reactions of N-aryl-O-propargyl carbamates were faster than the cyclization of N-alkyl-O-propargyl carbamates. The effect of substitutions on the propargyl group in these reactions is studied by preparing various substituted propargyl carbamate derivatives from the corresponding amines and propargyl chloroformates (Scheme 7). Scheme 7 Chapter 6 An efficient procedure for the synthesis of dehydroalanine and dehydroamino butyric acid derivatives from the preformed carbonate derivatives of serine and threonine respectively, by treating with K2CO3 in DMF is discussed in this chapter. The reaction proceeds stereoselectively through a trans E2-elimination pathway to give only the Z-isomer of dehydroamino butyric acid derivatives from the carbonate derivatives of threonine. The methodology offers an easy access to dehydropeptides and proceeds without racemization of other stereogenic centers present in the peptide (Scheme 8). Scheme 8 Chapter 7 This chapter describes the use of propargyloxycarbonyl derivatives of lysine as an efficient tool for the synthesis of peptide conjugates using a click chemistry approach. The Cu(I) catalyzed cycloaddition reaction between azides and alkynes is employed in the synthesis of conjugates of lysine. Peptides bearing an Nε-Poc Lysine residue can be synthesized using traditional strategies and these peptides can be easily conjugated with azide derivatives of sugars and amino acids (Scheme 9). Scheme 9 The efficiency of the method is demonstrated by carrying out more than one click reaction in one pot using di and tri-propargyl derivatives of lysine. A dendritic core (6) is prepared from a tri-propargyl derivative (5) of lysine and an azide derived from leucine (Scheme 10). Scheme 10 The abbreviations used in the thesis are consistent with those reported in J. Org. Chem. 2007, 71, 23A. Less common abbreviations are defined, the first time they are mentioned in the thesis.

Orientador: / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-18T16:30:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pinheiro_GlauciaMelinaSquizato_M.pdf: 10487701 bytes, checksum: fedb6a8be09bd0cb49b2fe1aaca9ba90 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Este trabalho descreve um estudo teórico-experimental envolvendo derivados da Piridostigmina e do Edrofônio, que possuem ação como inibidores da enzima acetilcolinesterase. Os anticolinesterásicos são utilizados como medicamento para o tratamento do Mal de Alzheimer. Primeiramente foram sintetizados os derivados da Piridostigmina (brometo de N,N-dimetilcarbamato de N'-metilpiridínio), com substituintes no carbono 5 do anel piridínico: fenila, p-metoxifenila, p-nitrofenila, p-clorofenila, e um derivado do Edrofônio (brometo de 2,6-tetraidro-N,N-dimetil-3-hidroxi-5-fenilpiridínio). O procedimento proposto envolveu como intermediários os 2,6-tetraidro-N,N-dimetil-3-oxo-5-fenilpiridínio p-substituídos, com estrutura de sal interno (cargas negativa e positiva no oxigênio e nitrogênio, respectivamente). Todos os compostos tiveram suas propriedades físico-químicas (ponto de fusão, análise elementar) e espectroscópicas (RMN e IV) analisadas, tanto para os sais cíclicos intermediários como para os produtos finais. Através de cálculos teóricos analisamos as geometrias moleculares e densidades de carga dos compostos finais. Investigamos também as propriedades biológicas referentes à atividade anticolinesterásica do derivado do Edrofônio determinada através do Método de Ellman modificado. Neste teste observamos que este composto possui uma atividade anticolinesterásica superior ao fármaco comercial, sendo que, o fármaco comercial inibiu 62,9% a atividade enzimática total, contra 100% de inibição do composto, ambos na concentração de 0,1 mol / L / Abstract: This project describes a theoretical and experimental study involving pyridostigmine and edrophonium derivatives, which can be used as inhibitors of the acetylcholinesterase enzyme. The anticholinesterase agents are used as medicine for the treatment of Alzheimer's disease. Firstly pyridostigmine (N,N-dimethylcarbamate N'-methyl-5-phenyl-pyridinium bromides) derivatives (phenyl, p-nitrophenyl, p-chlorophenyl, p-methoxyphenyl) and 2,6-tetrahydro-N,N-dimethyl-3-hidroxy-5-phenylpyridine bromide (edrophonium derivative) were prepared. All compounds were characterized from their physicochemical (melting point, elemental analysis) and a spectroscopic property (NMR and IR) for both cyclic salts intermediates and the final products. Through theoretical calculations it has been assessed molecular geometries and charge densities of the final compounds. It has also been investigated the biological properties related to the activity of anticholinesterase edrophonium derivative, which was accessed from modified Ellman method. It has been found that edrophonium derivative present anticholinesterase activity much higher than the commercially available drug. From our results, while commercial drug inhibit 62.9% of the total enzyme activity, edrophonium derivative inhibit 100%, both at the same concentration (0.1 mol L-1) / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestre em Ciências Médicas

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