Introdução/Objetivo: Existem evidências indicando que a resposta virológica sustentada (RVS) ao tratamento com interferon pode estar associada com menor incidência de carcinoma hepatocelular (CHC) em pacientes com cirrose causada pelo vírus da hepatite C (VHC). O objetivo do presente estudo foi comparar a incidência de CHC em cirróticos com RVS versus sem RVS. Métodos: Foram selecionados 85 pacientes com cirrose compensada (Child A) secundária ao VHC, confirmada por biópsia, sem quaisquer outras causas de doença hepática. Todos foram submetidos a tratamento com interferon ± ribavirina por pelo menos 24 semanas. Antes do tratamento nenhum paciente apresentava evidência de CHC à ultrassonografia abdominal (US). RVS foi definida como RNA do VHC negativo (PCR qualitativo com limite de detecção de 50 UI/ml) 24 semanas após o final do tratamento. Foram incluídos apenas pacientes com seguimento semestral com US e alfa-fetoproteína e anual com PCR por mais de 12 meses após o final do tratamento. O CHC foi diagnosticado por biópsia ou achados coincidentes de lesão focal com diâmetro superior a 2cm na US e tomografia computadorizada helicoidal trifásica com sinais de hipervascularização arterial. Resultados: Dos 85 pacientes, 38 (45%) alcançaram RVS e 47 (55%) não. A média do seguimento em pacientes com RVS versus sem RVS foi de 32,1 ± 20 meses (variação: 12-84 meses) e 28,2 ± 18 meses (variação: 12-96 meses), respectivamente (P=0,51). O CHC foi diagnosticado em 1 (3%) dos 38 pacientes com RVS e 8 (17%) dos 47 pacientes sem RVS (P=0,02; Razão de chance: 0,13; Intervalo de confiança de 95%: 0,006-0,9). As características pré-tratamento foram semelhantes entre os pacientes com e sem RVS, tanto demográficas (idade e sexo) quanto clínicas (Child A, média da dose total de interferon e tempo de seguimento). Além da ocorrência de CHC, a única outra variável com diferença significativa encontrada entre os grupos com e sem RVS foi o percentual de pacientes com genótipo 1 (13% versus 35%, respectivamente; P = 0,04). Comparando-se os pacientes com e sem CHC, a única variável com diferença estatisticamente significativa encontrada foi o percentual de RVS (11% versus 49%, respectivamente; P = 0,03). Conclusões: Pacientes com cirrose pelo VHC que atingem RVS têm menor incidência de CHC quando comparados àqueles sem RVS. A única diferença entre os grupos com e sem CHC foi a ocorrência de RVS. Este achado indica que a ausência do VHC pode tanto representar fator protetor direto contra o CHC, quanto servir como marcador indireto para identificar cirróticos com menor probabilidade de desenvolver CHC. / Background/Aim: There is strong evidence that sustained virologic response (SVR) to interferon treatment has an impact on the incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) in patients with hepatitis C virus (HVC) related cirrhosis. The aim of this study was to compare the rate of HCC among HCV cirrhotics with vs without SVR. Methods: Eighty five biopsy proven cirrhotic patients with HCV infection (PCR positive), without any other form of liver disease were included. All were treated with interferon (IFN) ± ribavirin (RBV) for at least 24 weeks. Before treatment, all patients were compensated (Child A) and had no evidence of HCC on abdominal ultrasound (US). None had previous hepatic decompensation. SVR was defined as negative HCV-RNA (qualitative PCR with a limit of detection of 50 IU/ml) 24 weeks after end of treatment. Patients followed every 6 months with US and alpha-fetoprotein (AFP) for > 12 months after end of therapy were included. HCC was diagnosed by liver biopsy and/or coincident findings of focal lesion > 2 cm on US and spiral CT with arterial hypervascularization. Results: Thirty eight (45%) were SVRs and 47 (55%) were not. Mean follow-up was 32,1 ± 20 months (range:12-84 months) in SVRs vs 28,2 ± 18 months (range:12-96 months) in no-SVRs (P=0.51). HCC was diagnosed in 1 (3%) of 38 SVRs vs 8 (17%) of 47 patients without SVR (P=0.02; OR:0.13, 95% CI:0.006-0.9). All had similar pre-treatment characteristics (age, sex, liver function, Child A, total interferon dose and follow-up time). Besides HCC incidence, the only significant difference between SVRs and no-SVRs was the rate of genotype 1 (13% vs 35%, respectively, P = 0.04). Comparing patients with and without HCC, the only significant difference was found in the rate of SVR (11% vs 49%, respectively; P = 0,03). Conclusion: HCV cirrhotics with SVR have a lower incidence of HCC compared to those without SVR. The only difference between the groups with and without HCC was the rate of SVR. This finding may indicate that either absence of HCV-RNA truly protects against HCC, or acts as surrogate marker to identify cirrhotics that have a low probability of HCC development on long-term follow-up.

Introdução/Objetivo: Existem evidências indicando que a resposta virológica sustentada (RVS) ao tratamento com interferon pode estar associada com menor incidência de carcinoma hepatocelular (CHC) em pacientes com cirrose causada pelo vírus da hepatite C (VHC). O objetivo do presente estudo foi comparar a incidência de CHC em cirróticos com RVS versus sem RVS. Métodos: Foram selecionados 85 pacientes com cirrose compensada (Child A) secundária ao VHC, confirmada por biópsia, sem quaisquer outras causas de doença hepática. Todos foram submetidos a tratamento com interferon ± ribavirina por pelo menos 24 semanas. Antes do tratamento nenhum paciente apresentava evidência de CHC à ultrassonografia abdominal (US). RVS foi definida como RNA do VHC negativo (PCR qualitativo com limite de detecção de 50 UI/ml) 24 semanas após o final do tratamento. Foram incluídos apenas pacientes com seguimento semestral com US e alfa-fetoproteína e anual com PCR por mais de 12 meses após o final do tratamento. O CHC foi diagnosticado por biópsia ou achados coincidentes de lesão focal com diâmetro superior a 2cm na US e tomografia computadorizada helicoidal trifásica com sinais de hipervascularização arterial. Resultados: Dos 85 pacientes, 38 (45%) alcançaram RVS e 47 (55%) não. A média do seguimento em pacientes com RVS versus sem RVS foi de 32,1 ± 20 meses (variação: 12-84 meses) e 28,2 ± 18 meses (variação: 12-96 meses), respectivamente (P=0,51). O CHC foi diagnosticado em 1 (3%) dos 38 pacientes com RVS e 8 (17%) dos 47 pacientes sem RVS (P=0,02; Razão de chance: 0,13; Intervalo de confiança de 95%: 0,006-0,9). As características pré-tratamento foram semelhantes entre os pacientes com e sem RVS, tanto demográficas (idade e sexo) quanto clínicas (Child A, média da dose total de interferon e tempo de seguimento). Além da ocorrência de CHC, a única outra variável com diferença significativa encontrada entre os grupos com e sem RVS foi o percentual de pacientes com genótipo 1 (13% versus 35%, respectivamente; P = 0,04). Comparando-se os pacientes com e sem CHC, a única variável com diferença estatisticamente significativa encontrada foi o percentual de RVS (11% versus 49%, respectivamente; P = 0,03). Conclusões: Pacientes com cirrose pelo VHC que atingem RVS têm menor incidência de CHC quando comparados àqueles sem RVS. A única diferença entre os grupos com e sem CHC foi a ocorrência de RVS. Este achado indica que a ausência do VHC pode tanto representar fator protetor direto contra o CHC, quanto servir como marcador indireto para identificar cirróticos com menor probabilidade de desenvolver CHC. / Background/Aim: There is strong evidence that sustained virologic response (SVR) to interferon treatment has an impact on the incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) in patients with hepatitis C virus (HVC) related cirrhosis. The aim of this study was to compare the rate of HCC among HCV cirrhotics with vs without SVR. Methods: Eighty five biopsy proven cirrhotic patients with HCV infection (PCR positive), without any other form of liver disease were included. All were treated with interferon (IFN) ± ribavirin (RBV) for at least 24 weeks. Before treatment, all patients were compensated (Child A) and had no evidence of HCC on abdominal ultrasound (US). None had previous hepatic decompensation. SVR was defined as negative HCV-RNA (qualitative PCR with a limit of detection of 50 IU/ml) 24 weeks after end of treatment. Patients followed every 6 months with US and alpha-fetoprotein (AFP) for > 12 months after end of therapy were included. HCC was diagnosed by liver biopsy and/or coincident findings of focal lesion > 2 cm on US and spiral CT with arterial hypervascularization. Results: Thirty eight (45%) were SVRs and 47 (55%) were not. Mean follow-up was 32,1 ± 20 months (range:12-84 months) in SVRs vs 28,2 ± 18 months (range:12-96 months) in no-SVRs (P=0.51). HCC was diagnosed in 1 (3%) of 38 SVRs vs 8 (17%) of 47 patients without SVR (P=0.02; OR:0.13, 95% CI:0.006-0.9). All had similar pre-treatment characteristics (age, sex, liver function, Child A, total interferon dose and follow-up time). Besides HCC incidence, the only significant difference between SVRs and no-SVRs was the rate of genotype 1 (13% vs 35%, respectively, P = 0.04). Comparing patients with and without HCC, the only significant difference was found in the rate of SVR (11% vs 49%, respectively; P = 0,03). Conclusion: HCV cirrhotics with SVR have a lower incidence of HCC compared to those without SVR. The only difference between the groups with and without HCC was the rate of SVR. This finding may indicate that either absence of HCV-RNA truly protects against HCC, or acts as surrogate marker to identify cirrhotics that have a low probability of HCC development on long-term follow-up.

COSTA, Paulo Everton Garcia. Fatores de risco para recorrência do carcinoma hepatocelular após transplante hepático. 2014. 118 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-06-20T11:43:45Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_pegcosta.pdf: 12308175 bytes, checksum: eb58e24977903b385c1f9d45d6275c3e (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-06-20T11:44:41Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_pegcosta.pdf: 12308175 bytes, checksum: eb58e24977903b385c1f9d45d6275c3e (MD5) / Made available in DSpace on 2014-06-20T11:44:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_pegcosta.pdf: 12308175 bytes, checksum: eb58e24977903b385c1f9d45d6275c3e (MD5) Previous issue date: 2014 / Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most frequent primary liver tumor, with annual worldwide incidence of over one million cases, accounting for at least 500,000 deaths per year. The majority of cases of HCC occur in the setting of liver cirrhosis. Liver transplantation (LT) is a curative treatment modality for HCC. However the recurrence of HCC after LT is the main obstacle to the success of this treatment. The aim of this study was to evaluate the risk factors for recurrence of hepatocellular carcinoma after conducting LT. In this retrospective, descriptive and analytical study, between May 2002 and April 2012, were conducted 664 liver transplantations (LT) at HUWC – UFC, among which 140 LT were performed in patients with HCC. The risk factors of HCC recurrence after liver transplantation were analysed. The variables analyzed were: sex, age, blood type, etiology of cirrhosis, alpha-fetoprotein level, diagnostic imaging, Milan criteria, time from diagnosis of HCC and the realization of LT, time on the waiting list for the LT and pathological tumor characteristics in explant. The tumor was more frequent in men with an average age of 56 years, infected with hepatitis C virus. The rate of HCC recurrence after LT was 8, 57 % and occurred more often in the first two years after transplantation, with the liver graft being the most common site. In conclusion, independent risk factors for carcinoma hepatocellular recurrence after liver transplantation were: time in the LT waiting list above 7,8 months, liver number nodules over 3.5 nodules, tumors exceeding the Milan criteria, level of alphafetoprotein above 1000 ng/ml and presence of micro-vascular invasion. / O carcinoma hepatocelular (CHC) é o mais frequente tumor primário maligno do fígado, com incidência mundial anual de mais de um milhão de casos, sendo responsável por pelo menos 500.000 mortes por ano. Em torno de 90 % a 95 % dos tumores estão associados à cirrose. O transplante hepático (TH) é uma modalidade de tratamento curativo para o CHC. Entretanto, a recorrência do CHC após o TH é o principal obstáculo ao sucesso deste tratamento. O objetivo deste estudo foi avaliar os fatores de risco para recorrência de carcinoma hepatocelular após a realização de TH. Foram realizados 664 transplantes de fígado entre maio de 2002 e abril de 2012, no Hospital Universitário Walter Cantídio, da Universidade Federal do Ceará (HUWC – UFC), dos quais 140 casos em pacientes com diagnóstico de CHC. Foi realizado um estudo analítico, descritivo, retrospectivo e longitudinal deste grupo de pacientes, analisando os fatores de risco para a recorrência de CHC após o TH. As variáveis analisadas foram: sexo, idade, tipo sanguíneo, etiologia da cirrose, nível de alfa-fetoproteína, métodos diagnósticos de imagem, critérios de Milão, tempo entre o diagnóstico do CHC e a realização do TH, tempo em lista de espera para o TH e características anatomopatológicas do tumor no explante. O CHC foi mais frequente em homens com idade média de 56 anos, infectados pelo vírus da hepatite C. A taxa de recorrência do carcinoma hepatocelular após o transplante de fígado foi de 8,57% e ocorreu mais frequentemente nos dois primeiros anos após o transplante, tendo como local mais comum o enxerto hepático. Concluiu-se que o tempo de permanência em lista de transplante acima de 7,8 meses, a presença de mais de 3,5 nódulos no explante, o tumor excedendo os critérios de Milão, o nível de Alfa-fetoproteína acima de 1000 ng/ml e a presença de invasão microvascular são fatores de risco independentes para recorrência de carcinoma hepatocelular após a realização do transplante hepático.

TEIXEIRA, André Costa. Avaliação imuno-histoquímica dos marcadores de angiogênese VEGF e angiopoietina-2 em carcinoma hepatocelular e lesões precursoras em explantes de pacientes cirróticos. 2016. 67 f. Dissertação (Mestrado em Patologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-29T13:31:37Z No. of bitstreams: 1 2016_dis_acteixeira.pdf: 3325877 bytes, checksum: 48fafcbfab6d9c28ab3095e17cdf9d26 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-29T13:51:26Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_dis_acteixeira.pdf: 3325877 bytes, checksum: 48fafcbfab6d9c28ab3095e17cdf9d26 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-29T13:51:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_dis_acteixeira.pdf: 3325877 bytes, checksum: 48fafcbfab6d9c28ab3095e17cdf9d26 (MD5) Previous issue date: 2016 / Hepatocellular carcinoma (HCC) is a global health problem and is associated with chronic liver disease, especially in the cirrhotic phase. This tumor can be preceded by precursor lesions, namely low and high grade dysplastic nodules, and regenerative nodules, typical of cirrhosis. The current study evaluated the immunohistochemical expression of VEGF and angiopoietin-2 in HCC and precursor lesions is a single institution series of liver explants between 2013-2015 using tissue microarray methods. Immunohistochemical variables were correlated with angiogenesis and prognostic parameters. 107 nodules from 67 patients were studied, including 26 HCC and 5 dysplastic nodules. There was no significant epidemiologic difference between HCC, dysplastic nodules and regenerative nodule groups. Angiopoietin-2 was significantly more expressed in HCC nodules when compared with regenerative lesions (p < 0,0001*). VEGF and Ang-2 expression correlated with each other (p=0,006) and with number of unpaired arteries within nodules (p=0,03 – VEGF) and with the percentage of CD34 positive sinusoids (p < 0,0001 – VEGF and p< 0,007 – Ang-2). There was no significant correlation between any of the immunohistochemical parameters with clinical staging, number of gross lesions and histologic grade in cases of HCC. Angiopoietin-2 had a sensitivity of 54% and 96,25% of specificity for HCC diagnosis, and VEGF had a sensitivity of 69,23% and specificity of 31,25%. Our study shows that Ang-2 may be a good marker for HCC diagnosis when compared to others that are routinely used for this purpose. VEGF is not a good marker due to its lack of specificity, although other studies showed that it may be associated with prognostic parameters. Finally, our data reinforce the importance of angiogenesis evalutation in the development of HCC and its potential applicability as a diagnostic tool. / O carcinoma hepatocelular (CHC) constitui um problema de saúde global e está relacionado a hepatopatias crônicas em fase de cirrose. Esta neoplasia é geralmente precedida por lesões precursoras denominadas nódulos displásicos de baixo grau (LGDN) e alto grau (HGDN), os quais por sua vez são provenientes dos nódulos regenerativos (NR) típicos da cirrose. Este trabalho avaliou a expressão imuno-histoquímica dos marcadores VEGF e Angiopoietina-2 no CHC e nas lesões precursoras de explantes de pacientes cirróticos transplantados no Hospital Geral de Fortaleza nos anos de 2013 a 2015, correlacionando esta expressão a outros parâmetros de angiogênese e prognósticos. Foram incluídos no estudo 107 nódulos de 67 pacientes com CHC e/ou lesões precursoras para confecção de “tissue microarray” (TMA). Não houve diferenças demográficas entre os pacientes com CHC e nódulos displásicos ou regenerativos. O marcador Angiopoietina-2 apresentou diferença de imunoexpressão entre as classes de nódulos (p < 0,0001*), sendo maior nos pacientes com CHC. Os marcadores VEGF e Angiopoietina-2 mostraram correlação significativa entre si (ρ=0,006) e com outros parâmetros, tais como número de artérias (p=0,03 para VEGF) e positividade à imuno-histoquímica para CD34 (p < 0,0001 para VEGF e p = 0,007 para Ang-2). Não houve associação entre os marcadores avaliados e parâmetros utilizados para determinação de estadiamento e prognóstico do CHC, tais como tamanho, número de lesões no explante e grau histológico. A Angiopoietina-2 apresentou sensibilidade de 54% e especificidade de 96,25% para o diagnóstico de malignidade, enquanto o VEGF apresentou sensibilidade de 69,23% e especificidade de 31,25%. Nosso estudo mostrou que a angiopoietina-2 representa um bom marcador para o diagnóstico do CHC quando comparado aos que são utilizados atualmente, enquanto o VEGF, embora tenha apresentado correlação com parâmetros prognósticos em outros estudos, não se mostra um bom marcador por sua baixa especificidade. Por fim, os dados reforçam a importância de melhor avaliação da angiogênese no desenvolvimento do CHC e seu papel no diagnóstico anatomopatológico destas lesões.

MARTINS, Aline Maria Araújo. Proteômica Funcional da Cirrose e do Carcinoma Hepatocelular. 2012. 231 f. : Tese (doutorado) - Universidade Federal do Ceará, Faculdade de Medicina, Departamento de Fisiologia e Farmacologia , Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia - RENORBIO. Fortaleza-CE. 2012. / Submitted by demia Maia (demiamlm@gmail.com) on 2016-05-18T16:48:14Z No. of bitstreams: 1 2012_tese_amamartins.pdf: 7251580 bytes, checksum: 4d2fc400fa8a79065db54dc5369f6fd5 (MD5) / Approved for entry into archive by demia Maia (demiamlm@gmail.com) on 2016-05-18T16:50:52Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_tese_amamartins.pdf: 7251580 bytes, checksum: 4d2fc400fa8a79065db54dc5369f6fd5 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-18T16:50:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_tese_amamartins.pdf: 7251580 bytes, checksum: 4d2fc400fa8a79065db54dc5369f6fd5 (MD5) Previous issue date: 2012 / Introduction. Cancer is the most common given name to a series of molecular and physiological events which result in genetic instability and biochemical imbalance in cells. Among the seven events that drives cell cancer, the role of chronic inflammation and tumor microenvironment in cancer development were highlighted in this work . To experimentally evaluate some of these events was chosen as an experimental model, cirrhosis resulting from chronic hepatitis (viral and alcoholic) as a progressor of hepatocellular carcinoma (HCC), the most common liver cancer. Goals. To identify and correlate proteins/enzymes involved in chronic inflammatory process of cirrhosis and HCC establishment in cancer progress. Patients and Methods. The profile of soluble proteins in inflammatory tissue and in HCC were analyzed using Functional Proteomics techniques of , such as 2D DIGE, coupled to mass spectrometry. The interaction within the identified proteins signaling pathways´ was performed by using MetaCore® software. Results. In this study, where identified proteins that never been described in the literature, using differential gel electrophoresis within the different biological scenarios analyzed here, such as macrophage metalloelastase - MMP12; Collagenase 3 - MMP13; endoplasmina - HSP90B1; heat shock protein HSP 90β - HSP90AB1; Protein S100 A6; Disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin motifs 9 - ADAMTS9, those playing an important role in carcinogenesis. Discussion Relevant observations due to signaling pathways within the proposed biological scenario were analysed, as well as specific pathways in each etiology. Conclusion. Proteins/enzymes involved in cirrhosis and chronic inflammatory progression and the development of HCC were identified and related by their functionality. The interaction between identified proteins within each biological scenario was evaluated from the perspective of its signaling pathways, and differences between those pathways were demonstrated. Tumor microenvironment plays and undergoes significant influence on the variation of gene expression. / Introdução. O câncer é o nome mais comum dado a uma série de eventos moleculares e fisiológicos que resultam na instabilidade genética e no desequilíbrio bioquímico nas células. Dentro os sete eventos celulares que regem o câncer destaca-se neste trabalho o papel da inflamação crônica e do microambiente tumoral no desenvolvimento dos tumores. Para avaliar experimentalmente alguns destes eventos foi escolhido como modelo experimental, a cirrose resultante da hepatite crônica (viral e alcoólica) como progressora da neoplasia mais comum no fígado, o carcinoma hepatocelular. Objetivo. Identificar e inter-relacionar as proteínas/enzimas envolvidas no processo inflamatório crônico da cirrose e o estabelecimento dos processos neoplásicos no carcinoma hepatocelular. Pacientes e Métodos. Utilizando de técnicas de Proteômica diferencial, 2D DIGE acoplada à espectrometria de massa, foram analisadas, entre vários cenários biológicos, o perfil das proteínas solúveis em tecidos inflamatórios e no próprio carcinoma hepatocelular. Uma abordagem por meio da interação das proteínas anotadas em vias de sinalização foi realizada por meio do programa Metacore®. Resultados. Neste estudo, proteínas que não haviam sido separadas e purificadas por meio de eletroforese em gel diferencial foram anotadas, como Macrófago metaloelastase - MMP12; Colagenase 3 – MMP13; endoplasmina - HSP90B1; Proteína S100 A6; Desintegrina e metaloproteinase com repetição de trombospondina 9 - ADAMTS9, estas desempenhando importante papel na carcinogêneses. Discussão Relevantes observações das vias de sinalização que regem cada cenário biológico proposto, foram realizadas e vias específicas em cada etiologia foram analisadas. Conclusão. As proteínas/enzimas envolvidas no processo inflamatório crônico da cirrose e o surgimento/progressão do carcinoma hepatocelular foram identificadas e caracterizadas quanto à sua funcionalidade e a interação das mesmas, com outras proteínas diferenciais anotadas em cada cenário biológico foi avaliada dentro da perspectiva de suas vias de sinalização correspondentes. O microambiente tumoral exerce e sofre importante influência na variação da expressão gênica.

Introdução/Objetivo: Existem evidências indicando que a resposta virológica sustentada (RVS) ao tratamento com interferon pode estar associada com menor incidência de carcinoma hepatocelular (CHC) em pacientes com cirrose causada pelo vírus da hepatite C (VHC). O objetivo do presente estudo foi comparar a incidência de CHC em cirróticos com RVS versus sem RVS. Métodos: Foram selecionados 85 pacientes com cirrose compensada (Child A) secundária ao VHC, confirmada por biópsia, sem quaisquer outras causas de doença hepática. Todos foram submetidos a tratamento com interferon ± ribavirina por pelo menos 24 semanas. Antes do tratamento nenhum paciente apresentava evidência de CHC à ultrassonografia abdominal (US). RVS foi definida como RNA do VHC negativo (PCR qualitativo com limite de detecção de 50 UI/ml) 24 semanas após o final do tratamento. Foram incluídos apenas pacientes com seguimento semestral com US e alfa-fetoproteína e anual com PCR por mais de 12 meses após o final do tratamento. O CHC foi diagnosticado por biópsia ou achados coincidentes de lesão focal com diâmetro superior a 2cm na US e tomografia computadorizada helicoidal trifásica com sinais de hipervascularização arterial. Resultados: Dos 85 pacientes, 38 (45%) alcançaram RVS e 47 (55%) não. A média do seguimento em pacientes com RVS versus sem RVS foi de 32,1 ± 20 meses (variação: 12-84 meses) e 28,2 ± 18 meses (variação: 12-96 meses), respectivamente (P=0,51). O CHC foi diagnosticado em 1 (3%) dos 38 pacientes com RVS e 8 (17%) dos 47 pacientes sem RVS (P=0,02; Razão de chance: 0,13; Intervalo de confiança de 95%: 0,006-0,9). As características pré-tratamento foram semelhantes entre os pacientes com e sem RVS, tanto demográficas (idade e sexo) quanto clínicas (Child A, média da dose total de interferon e tempo de seguimento). Além da ocorrência de CHC, a única outra variável com diferença significativa encontrada entre os grupos com e sem RVS foi o percentual de pacientes com genótipo 1 (13% versus 35%, respectivamente; P = 0,04). Comparando-se os pacientes com e sem CHC, a única variável com diferença estatisticamente significativa encontrada foi o percentual de RVS (11% versus 49%, respectivamente; P = 0,03). Conclusões: Pacientes com cirrose pelo VHC que atingem RVS têm menor incidência de CHC quando comparados àqueles sem RVS. A única diferença entre os grupos com e sem CHC foi a ocorrência de RVS. Este achado indica que a ausência do VHC pode tanto representar fator protetor direto contra o CHC, quanto servir como marcador indireto para identificar cirróticos com menor probabilidade de desenvolver CHC. / Background/Aim: There is strong evidence that sustained virologic response (SVR) to interferon treatment has an impact on the incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) in patients with hepatitis C virus (HVC) related cirrhosis. The aim of this study was to compare the rate of HCC among HCV cirrhotics with vs without SVR. Methods: Eighty five biopsy proven cirrhotic patients with HCV infection (PCR positive), without any other form of liver disease were included. All were treated with interferon (IFN) ± ribavirin (RBV) for at least 24 weeks. Before treatment, all patients were compensated (Child A) and had no evidence of HCC on abdominal ultrasound (US). None had previous hepatic decompensation. SVR was defined as negative HCV-RNA (qualitative PCR with a limit of detection of 50 IU/ml) 24 weeks after end of treatment. Patients followed every 6 months with US and alpha-fetoprotein (AFP) for > 12 months after end of therapy were included. HCC was diagnosed by liver biopsy and/or coincident findings of focal lesion > 2 cm on US and spiral CT with arterial hypervascularization. Results: Thirty eight (45%) were SVRs and 47 (55%) were not. Mean follow-up was 32,1 ± 20 months (range:12-84 months) in SVRs vs 28,2 ± 18 months (range:12-96 months) in no-SVRs (P=0.51). HCC was diagnosed in 1 (3%) of 38 SVRs vs 8 (17%) of 47 patients without SVR (P=0.02; OR:0.13, 95% CI:0.006-0.9). All had similar pre-treatment characteristics (age, sex, liver function, Child A, total interferon dose and follow-up time). Besides HCC incidence, the only significant difference between SVRs and no-SVRs was the rate of genotype 1 (13% vs 35%, respectively, P = 0.04). Comparing patients with and without HCC, the only significant difference was found in the rate of SVR (11% vs 49%, respectively; P = 0,03). Conclusion: HCV cirrhotics with SVR have a lower incidence of HCC compared to those without SVR. The only difference between the groups with and without HCC was the rate of SVR. This finding may indicate that either absence of HCV-RNA truly protects against HCC, or acts as surrogate marker to identify cirrhotics that have a low probability of HCC development on long-term follow-up.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade Gama, Programa de Pós-Graduação em Engenharia Biomédica, 2018. / Submitted by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-08-13T18:42:51Z No. of bitstreams: 1 2018_MelissaSilvaMonteiro.pdf: 5272913 bytes, checksum: 43cc1785b8855ea11b976974887631f7 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-08-14T17:08:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2018_MelissaSilvaMonteiro.pdf: 5272913 bytes, checksum: 43cc1785b8855ea11b976974887631f7 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-14T17:08:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2018_MelissaSilvaMonteiro.pdf: 5272913 bytes, checksum: 43cc1785b8855ea11b976974887631f7 (MD5) Previous issue date: 2018-08-13 / A epidemiologia mundial do carcinoma hepatocelular (CHC) o posiciona como a quinta malignidade mais comum globalmente e a terceira causa de morte relacionada ao câncer e alta morbimortalidade no Brasil suficiente para onerar de forma elevada o Sistema Único de Saúde (SUS). O uso de ablação por radiofrequência já é consolidado como a melhor opção terapêutica em estágios precoce e iniciais, em casos irressecáveis e para redução do estadiamento ou aumento de sobrevida para aguardar transplante. Por ser de custo elevado, o Ministério da Saúde e o LaB-Laboratório de Engenharia Biomédica da Universidade de Brasília inovaram com a produção de um equipamento de ablação por radiofrequência de tecnologia nacional de baixo custo denominado SOFIA (Software of intensive ablation). Este estudo propõe a validação do equipamento SOFIA na sua fase pré-clínica investigando os efeitos biológicos produzidos pelo uso do eletrodo guardachuva de NiTi, dispositivo acoplado ao equipamento. Para isso, foram realizados ensaios de ablação por radiofrequencia ex vivo em fígado bovino para análise dos parâmetros do equipamento em potências abaixo de 50W, em suínos in vivo para análise dos mesmos parâmetros sob perfusão sanguínea e em rato Wistar (Rattus novergicus) para compreensão dos ajustes necessários à animal de pequeno porte. Utilizou-se um modelo tumoral, o carcinossarcoma (tumor Walker 256 ) para análise de citotoxicidade in vitro por técnica colorimétrica de viabilidade celular por espectrofotometria com o eletrodo Marina 5H de NiTi (níquel-titânio). Esse modelo tumoral foi implantado de forma direta em ratos Wistar para construção de um modelo experimental para o estudo pré-clínico do equipamento SOFIA e eletrodo MARINA 5H. As definições dos parâmetros do equipamento e eletrodo efetivaram-se para ratos e suínos, assim como o modelo experimental de pré-clínico. Considerou-se a liga de níquel-titânio (NiTi) do eletrodo MARINA 5H sem citotoxicidade não havendo formação de resíduos danosos em nível celular e biocompatível para o uso nos testes de fase clínica I. / The worldwide epidemiology of hepatocellular carcinoma (CHC) positions it as the fifth most common malignancy globally and the third cause of cancer-related death and high morbidity and mortality in Brazil sufficient to seriously burden the Unified Health System (SUS). The use of radiofrequency ablation is already consolidated as the best therapeutic option in the early and early stages, in unresectable cases and to reduce the staging or increase of survival to wait for transplantation. Due to its high cost, the Ministry of Health and the LaB-Laboratory of Biomedical Engineering of the University of Brasilia have innovated with the production of a low cost national radiofrequency ablation equipment called SOFIA (Software of intensive ablation). This study proposes the validation of the SOFIA equipment in its preclinical phase investigating the biological effects produced by the use of the umbrella electrode of NiTi, device coupled to the equipment. For this, ex vivo radiofrequency ablation assays were performed in bovine liver for analysis of the parameters of the equipment in potencies below 50W, in vivo pigs for analysis of the same parameters under blood perfusion and in Wistar rat (Rattus novergicus) for understanding the necessary adjustments to the small animal. A tumor model, carcinossarcoma (Walker 256 tumor) was used for analysis of in vitro cytotoxicity by colorimetric cell viability spectrophotometry with the NiTi (Níquel-titânio) MARINA 5H electrode. This tumor model was implanted directly in Wistar rats to construct an experimental model for the preclinical study of the SOFIA and MARINA 5H electrode.definitions of the parameters of the equipment and electrode were made for rats and pigs, as well as the pre-clinical experimental model. The nickel-titanium (NiTi) alloy of the MARINA 5H electrode was considered to be non-cytotoxic and no harmful residues were formed at the cellular levels, biocompatible for use in clinical phase I tests.

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:22Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8721_1.pdf: 550423 bytes, checksum: cde954cd2259423baa47ecb2e039b3a1 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2006 / Os vírus das hepatites B (VHB) e C (VHC) são os principais agentes envolvidos na origem e desenvolvimento do Carcinoma Hepatocelular (CHC), variando de relevância de acordo com áreas geográficas. Alguns casos não apresentam etiologia definida, sendo designados como de origem criptogênica. A partir de relatos de casos novos, possíveis agentes são freqüentemente aventados na literatura internacional, principalmente os de natureza infecciosa. Dentre eles encontra-se o Vírus da Hepatite G (VHG). O objetivo deste estudo foi avaliar a prevalência do VHG em pacientes com carcinoma hepatocelular em Pernambuco. O desenho do estudo foi o descritivo do tipo série de casos, incluindo-se 32 pacientes portadores de CHC atendidos no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco entre junho de 1996 e julho de 1999, que preencheram os critérios de inclusão e dispunham de amostras sanguíneas armazenadas em soroteca, sendo realizando detecção do ARN do VHG pelo método da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR). Os dados foram coletados em ficha previamente elaborada, contendo dados clínicos e de exames complementares. A idade média dos pacientes foi 58 anos, sendo 63% do sexo masculino. Vinte e oito dos 32 pacientes 88% - apresentaram cirrose hepática, com a seguinte distribuição na classificação de Child-Pugh: A = 8, B = 14, C = 6. A pesquisa dos marcadores e/ou genomas virais foi positiva em 26 pacientes (81%), sendo o VHG presente em 9 casos (28%), entretanto em apenas um dos casos de forma isolada. Não houve diferenças nas características clínico epidemiológicas e laboratoriais entre os pacientes positivos ou negativos para o VHG. Em conclusão, este estudo clínico-epidemiológico revelou que, na casuística avaliada, a maioria dos casos de CHC esteve relacionada aos vírus das hepatites B, C ou G. Isoladamente, entretanto, o genoma do vírus da hepatite G foi detectado em apenas um paciente

Introdução: O carcinoma hepatocelular (CHC) é o câncer primário de fígado mais comum. A cirrose hepática é o principal fator de risco para esse tumor. O rastreamento para o CHC em pacientes com cirrose tem sido recomendado há anos. Acredita-se que a detecção e o tratamento precoce do CHC melhorem a sobrevida dos pacientes. O objetivo deste estudo foi analisar a sobrevida dos pacientes cirróticos com CHC pequeno e identificar fatores preditivos de sobrevida no Brasil. Casuística e Métodos: Entre janeiro de 1998 e dezembro de 2003, 74 pacientes cirróticos com CHC foram avaliados. Eles preenchiam os seguintes critérios: CHC com até três nódulos e no máximo 30 mm de diâmetro cada. Os fatores preditores de sobrevida foram identificados através do método de Kaplan-Meier e o modelo de Cox. Resultados: A média de idade foi de 58 anos (32-77); 71% dos pacientes eram do sexo masculino; 64% tinham hepatite C; 60% eram Child-Pugh A, o valor mediano da pontuação de MELD foi de 11; 79% tinham hipertensão portal. No momento do diagnóstico, 71% tinham uma única lesão; o tamanho do principal tumor era menor que 20 mm em 47%; o valor médio de AFP foi de 131 ng/ml. Três pacientes tinham trombose de veia porta, sugestiva de invasão vascular. Cinqüenta pacientes (67,5%) foram incluídos na lista de transplante hepático, que foi realizado só em quatro pacientes. A ressecção cirúrgica do tumor foi possível em quatro pacientes. Quarenta e oito (64,8%) pacientes receberam tratamento ablativo percutâneo (ablação por radiofreqüência ou injeção percutânea de etanol). Nove pacientes não receberam nenhum tratamento específico para o tumor. A taxa de sobrevida geral foi de 80%; 62%; 41% e 17% em 12, 24, 36 e sessenta meses, respectivamente. O tempo médio de seguimento após o diagnóstico do CHC foi de 23 meses (mediana de 22 meses, variando de um a 86 meses) para todo o grupo. Durante o seguimento, ocorreram 39 óbitos ocorreram relacionados com insuficiência hepática ou progressão do CHC. A análise univariada dos 74 pacientes mostrou que escore MELD maior que 11 (p = 0,016), classificação de Child-Pugh B e C (p = 0,007), AFP > 100 ng/ml (p = 0,006), mais de uma lesão (p = 0,041), diâmetro do tumor > 20 mm (p = 0,009) e presença de invasão vascular (p < 0,0001) foram preditores independentes de sobrevida. A análise de regressão de Cox identificou invasão vascular (RR = 14,60 - IC 95% = 3,3 - 64,56 - p < 0,001) e tamanho do tumor > 20mm (RR = 2,14 - IC 95% = 1,07 - 4,2 - p = 0,030) como preditores independentes de pior sobrevida. O tratamento do CHC esteve relacionado com melhor sobrevida. Conclusão: A identificação de CHC pequeno com até 20 mm de diâmetro está relacionada com melhores taxas de sobrevida. Por outro lado, a presença de invasão vascular, apesar do tamanho pequeno das lesões, é um fator associado a péssimo prognóstico. / Introduction: Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary liver cancer. Liver cirrhosis is the major risk factor for this tumor. Screening for HCC in patients with cirrhosis has been recommended, in the belief that detection and treatment of early HCC improves patient survival. The aims of this study were to analyze the overall survival of small HCC in cirrhotic patients and identify independent predictors of survival, in Brazil. Methods: Between January 1998 and December 2003, seventy-four cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma were evaluated satisfying the following criteria: HCC of 30 mm or smaller and a maximum of three lesions. Predictors of survival were identified using the Kaplan-Meier and the Cox model. Results: Mean age was 58 years-old (32-77), 71% of patients was male, 64% had hepatitis C, 60% were Child-Pugh A, mean MELD score was 11 and 79% had portal hypertension. At the time of diagnosis, 71% had one tumor, the size of the main tumor was smaller than 20 mm in 47%, mean AFP level was 131 ng/ml. Three patients had portal vein thrombosis, suggesting vascular invasion. Fifty patients (67.5%) were included in the liver transplant list, but it was performed in only four patients. Tumor resection was possible in four patients. Forty-eight (64.8%) patients received percutaneous treatment (radiofrequency ablation or percutaneous ethanol injection). Nine patients did not receive any cancer treatment. The overall survival rates were 80%, 62%, 41% and 17% at 12, 24, 36 and 60 months, respectively. The mean length of follow-up after HCC diagnosis was 23 months (median 22 months, range 1-86 months) for the entire group. During follow-up a total of 39 deaths related to liver failure or HCC progression occurred. Univariate analysis of the 74 patients showed that MELD score greater than 11 (p = 0.016), Child-Pugh classification (p = 0.007), AFP > 100 ng/ml (p = 0.006), more than one lesion (p = 0.041), tumor diameter > 20 mm (p = 0.009) and presence of vascular invasion (p < 0.0001) were significant predictors of survival. Cox regression analysis identified vascular invasion (RR = 14.60 - IC 95% = 3.3 - 64.56 - p < 0.001) and tumor size > 20mm (RR = 2.14 - IC 95% = 1.07 - 4.2 - p = 0.030) as independent predictors of decreased survival. Treatment of HCC was related to increased overall survival. Conclusion: Identification of small tumors of up to 20 mm diameter is related to increase survival. Nevertheless, vascular invasion, in spite of the small diameter of the lesions, is a factor associated with dismal prognosis.

O câncer tem sido apontado como um dos problemas mais críticos encontrados no sistema público de saúde em todo o mundo, além de ser um dos maiores desafios para a medicina deste século. O carcinoma hepatocelular é a segunda maior causa de morte por câncer em todo o mundo e o quinto mais incidente. Infelizmente, a maioria dos pacientes são diagnosticados em estágio avançado, quando as opções de tratamento são apenas paliativas. Dessa forma, torna-se relevante a busca por novas opções terapêuticas mais efetivas para o carcinoma hepatocelular. Neste contexto, as plantas representam uma importante fonte de descoberta de novos compostos com propriedades farmacológicas, incluindo agentes antineoplásicos. O presente trabalho objetivou investigar o potencial antitumoral in vitro dos alcaloides (-)-cassina e (-)-espectalina, os quais são derivados de Senna spectabilis. A viabilidade celular foi determinada por diferentes métodos colorimétricos (MTS e rezasurina) e pelo ensaio de exclusão em azul de tripano. Ensaio clonogênico foi realizado para avaliar a formação de colônias, enquanto a cinética de progressão do ciclo celular foi determinada por citometria de fluxo. O padrão de organização de elementos do citoesqueleto bem como a frequência de mitoses foram analisadas por imunofluorescência. O perfil de expressão foi determinado por qRT-PCR (ciclina D1) e Western blotting (Histona H3 fosforilada, ERK fosforilada e ERK total). Os resultados mostraram que a mistura de alcaloides reduz significativamente a viabilidade celular, contudo o efeito foi dependente da concentração utilizada. A redução na proliferação celular foi decorrente do bloqueio do ciclo celular preferencialmente na transição G1/S. Os eventos moleculares responsáveis pela regulação negativa do ciclo celular, pelo menos em parte, estão relacionados à capacidade dos alcaloides de inibir expressão de ciclina D1 e ativação de ERK, uma proteína da via de MAPKs. Além disso, os alcaloides também foram efetivos em alterar o padrão de organização normal dos filamentos de actina e microtubulos. Portanto, conclui-se que os alcaloides (-)-cassina e (-)-espectalina apresentam atividade antitumoral promissora contra células de carcinoma hepatocelular e sua estrutura química deve ser considerada para futuros estudos anticâncer in vivo. / Cancer is one of the most critical problems of public health in the world and one of the main challenges for medicine in this century. The hepatocellular carcinoma is the second cause of cancer death and the fifth most incident. Unfortunately, most patients are diagnosed at advanced stage, when the treatment options are palliative. Consequently, the search for novel therapeutic options for hepatocellular carcinoma becomes imperative. In the context, the plants represent an important source for discovery of novel compounds with pharmacological potential including antineoplastic agents. Herein, we aimed to investigate in vitro antitumor potential of an alkaloid mixture derived from Senna spectabilis, (–)-cassine and (–)-spectaline. Cell viability was measured by different colorimetric methods (MTS and rezasurin assay) and trypan blue exclusion. Clonogenic formation assay were promoted in order to evaluate colony formation inspection, while cell cycle progression was determined by flow cytometry. Cytoskeleton elements and mitosis frequency were analyzed by immunofluorescence. Gene expression was determined by immunoblot (ERK1, p-ERK and p-histone H3) and qRT-PCR (Cyclin D1). Alkaloid mixture significantly reduced cell viability of cancer cells in a concentration-dependent manner. Cell proliferation reduction occurred by cell cycle arrest mainly in G1/S transition. We demonstrated that antiproliferative potential of the alkaloids is due to, at least in part, down-regulation of cyclin D1 and ERK inactivation, which is a MAPK pathway protein. Alkaloids also drastically altered F-actin and microtubules distribution pattern. (-)-cassine and (-)-spectaline alkaloids have a promise antitumor activity against hepatoma cells and may be considered for further anticancer in vivo studies / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES