A hipótese do presente estudo é que as ações cardioprotetoras da Angiotensina1-7 (Ang1-7) consigam atenuar os efeitos cardíacos dos hormônios tireoidianos. Ratos selvagens ou transgênicos que superexpressam Ang1-7 foram induzidos ao hipertireoidismo por injeções intraperitoneais de triiodotironina (T3) (7µg/100g/dia). Parâmetros de morfologia e função cardíaca foram avaliados, bem como os componentes do Sistema-Renina-Angiotensina no coração. Os elevados níveis de Ang1-7 nos animais transgênicos atenuaram os efeitos tróficos do T3 e o hiperdinamismo cardíaco, além de promover a melhora da função cardíaca. Os animais hipertireoideos apresentaram aumento da Angiotensina II, do receptor AT1 e da atividade da ECA2 no coração. In vitro, o tratamento com Ang1-7 (1000nM) foi capaz de impedir o aumento da área de superfície celular em cultura primária de cardiomiócitos neonatos tratados com T3 (10nM) por 24 horas. Sendo assim, estes dados demonstram, pela primeira vez na literatura, ações cardioprotetoras da Ang1-7 frente às ações cardíacas e hipertróficas do T3. / The aim of this study is to verify if Angiotensin1-7 (Ang1-7) may influence the cardiovascular effects induced by thyroid hormone. Wild or Transgenic rats that constitutively overexpress Ang1-7 (TGR-L3292) received intraperitoneal injections of T3 (7µg/100g/day) for 14 days in order to develop hyperthyroidism. Cardiac morphology, function parameters and RAS components were evaluated in the heart. High levels of Ang1-7 attenuated cardiac hypertrophy and hemodynamic parameters induced by T3. Ang1-7 treatment improved the cardiac function of hyperthyroid animals. Moreover, high levels of T3 increased Angiotensin II levels, AT1 receptor and ACE2 activity in the heart. Anti-hypertrophic effects of Ang1-7 were also observed in vitro. Ang1-7 treatment (1000nM) prevented the increase in cell surface area in primary cultures of neonatal cardiomyocytes treated with T3 (10nM) for 24 hours. For the first time, cardioprotective actions of Ang1-7 were observed in the heart of hyperthyroid animals.

Orientador: Antonio Carlos Cicogna / Resumo: Introdução: Diversos modelos experimentais têm avaliado o processo de remodelação cardíaca (RC); dentre eles, destaca-se a indução à estenose aórtica supravalvar (EAo). Os mecanismos fisiopatológicos responsáveis pela depressão da função cardíaca incluem alterações no trânsito de cálcio (Ca2+) e em suas proteínas regulatórias. O treinamento físico (TF) tem sido utilizado na terapêutica das cardiopatias. Na patologia cardíaca por sobrecarga pressórica, o TF restaura, total ou parcialmente, a atividade e/ou expressão das proteínas regulatórias do trânsito de Ca2+, otimizando o fluxo de Ca2+ intracelular e atenuando o prejuízo funcional cardíaco. Objetivo: Analisar a participação do trânsito de Ca2+ e suas proteínas reguladoras na melhoria da função cardíaca de ratos com EAo e disfunção ventricular pelo TF. Material e Métodos: Ratos Wistar machos (70-90 g), submetidos à cirurgia de EAo, foram divididos em dois grupos: controle operado (Sham) e EAo. Após 18 semanas da cirurgia, foi analisada função cardíaca para redistribuição dos grupos: não expostos ao TF (Sham, n= 36 e EAo, n= 29) e treinados (ShamTF, n= 33 e EAoTF, n= 32) durante 10 semanas. O treinamento físico aeróbio (TFa) em esteira foi realizado com velocidade equivalente ao limiar de lactato, obtida durante os testes de esforço (inicial, 4a e 7a semanas e final). A RC foi avaliada por ecocardiografia, músculo papilar e cardiomiócito isolados e macroscopia post mortem. O trânsito de cálcio miocárdico foi analisado pela e... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Several experimental models have been proposed for the study of cardiac remodeling (CR); among them, the induction of supravalvular aortic stenosis (AoS). The pathophysiological mechanisms responsible for the cardiac function depression include changes in calcium (Ca2+) and its regulatory proteins. Exercise training (ET) has been used in the management of cardiopathies. In cardiac pathology due to pressure overload, ET completely or partially restores the activity and/or expression of regulatory proteins of Ca2+ handling, optimizing intracellular Ca 2+ flow and attenuating cardiac functional impairment. Objective: To analyze the participation of Ca2+ handling and its regulatory proteins in the improvement of the cardiac function of rats with aortic stenosis and ventricular dysfunction by ET. Material and Methods: Male Wistar rats (70-90 g) submitted to supravalvular aortic stenosis (AoS) were divided into two groups: operated control (Sham) and aortic stenosis (AoS). After 18 weeks of the surgical procedure, cardiac function analysis was performed for redistribution of the groups: non-exposed to exercise training (Sham, n = 36 and AoS, n = 29) and trained (ShamET, n = 33 and AoSET, n = 32) for 10 weeks. The treadmill exercise training was performed with a velocity equivalent to the lactate threshold, obtained during effort tests (initial, 4th and 7th weeks, and final). CR was evaluated by echocardiography, papillary muscle and cardiomyocyte isolated and postmort... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Os receptores a2-adrenérgicos pré-sinápticos (a2 AR) regulam a função cardiovascular através da inibição da liberação do neurotransmissor no terminal nervoso simpático. Recentemente, foi publicado que a ablação dos subtipos a2A e a2C -AR em camundongos (KO) leva a hiperatividade simpática com evidências de disfunção cardíaca aos 4 meses de idade. Esses camundongos constituem um modelo experimental para o estudo dos tratamentos farmacológicos e não farmacológicos para a prevenção e o tratamento da insuficiência cardíaca. Nós estudamos se o treinamento físico melhoraria a função cardíaca e a expressão de proteínas cardíacas envolvidas no controle do Ca2+ intracelular em camundongos KO. Métodos e Resultados: Camundongos controle e KO foram estudados dos 3 aos 5 meses, onde a cardiomiopatia está em estágio inicial, e divididos aleatoriamente em treinados e sedentários. O treinamento físico (TF) foi realizado com natação, 1 hora por dia, 5 vezes por semana, por 8 semanas. A pressão arterial e a freqüência cardíaca de repouso (FC) foram medidas por pletismografia de cauda. A fração de encurtamento (FS) por ecocardiograma. A tolerância ao esforço físico por teste progressivo em esteira rolante. O tônus simpático cardíaco foi estimado por bloqueio farmacológico dos receptores muscarínicos e adrenérgicos com atropina na presença ou ausência do antagonista b-adrenérgico propranolol. O diâmetro dos cardiomiócitos e a fração de colágeno cardíaco por microscopia óptica. A expressão das proteínas cardíacas: bomba de Ca2+ do retículo sarcoplasmático (SERCA2), fosfolambam (PLB), fosfo-Ser16-PLB, fosfo-Thr17-PLB, trocador sódio-cálcio (NCX), canais de rianodina (RYR), fosfo-Ser2809-RYR, e as fosfatases 1 e 2A foram analisadas por Western Blot. Aos 3 meses de idade não foram observadas diferenças significantes na pressão arterial, FS e tolerância ao esforço físico entre os animais controle e KO, no entanto, KO apresentou taquicardia basal. Aos 5 meses de idade, quando a disfunção cardíaca está em estágio inicial, KO apresentou intolerância ao esforço, taquicardia basal, com aumento significante do tônus simpático cardíaco (34%), aumento do diâmetro dos cardiomiócitos (15%) e da fração de colágeno cardíaco (32%) quando comparados os animais controle. Além disso, a FS estava diminuída no KO vs. controle (16 ± 0,2 vs. 20 ± 0,9%, p<0,05). A diminuição na FS no grupo KO estava associada à redução na expressão de SERCA 2 (26%) e NCX (34%). Por outro lado, a expressão de fosfo-Ser16-PLB e fosfo-Ser2809-RYR estavam 56% e 42% aumentadas no grupo KO quando comparado ao grupo controle, respectivamente. O TF nos camundongos KO preveniu a intolerância ao esforço físico e a disfunção sistólica, normalizou a FC de repouso e o tônus simpático cardíaco, mas não alterou a fração de colágeno cardíaco. A melhora na função ventricular estava associada à restauração da expressão de SERCA2 e fosfo-Ser2809-RYR. Além disso, o TF aumentou a razão SERCA2/PLB no KO e a expressão de fosfo-Ser16-PLB no grupo KO com 5 meses de idade. Conclusão: Os dados apresentados no presente trabalho fornecem evidências de mecanismos moleculares que confirmam o benefício do treinamento físico como medida preventiva da insuficiência cardíaca. / Presynaptic a2-adrenoceptors (a2 AR) regulate the cardiovascular function by inhibiting neurotransmitter release on the sympathetic nerve terminals. We have recently reported that disruption for both a2A and a2C AR subtypes in mice (KO) leads to sympathetic hyperactivity with evidence of cardiac dysfunction by 4 mo of age. These mice provide a model system for evaluating non-pharmacological and pharmacological approaches for the prevention and treatment of heart failure. We investigated whether exercise training would improve the cardiac function and expression of myocardial Ca2+ handling proteins in KO. Methods and Results: We studied a cohort of congenic KO and their wild type (WT) controls over a period of 2 months (from 3-5 mo of age). Mice from both groups were randomly assigned into sedentary and trained. Exercise training (ET) consisted of 8-wk swimming session of 60 minutes, 5 days/wk. Blood pressure and heart rate (HR) were determined non-invasively by tail cuff. Cardiac contractility was evaluated by echocardiography. Exercise capacity was measured using a graded treadmill protocol. Cardiac sympathetic tone was estimated by pharmacological blockade of muscarinic receptors with atropine in the presence or absence of the b-adrenergic receptor antagonist propranolol. Cardiomyocyte cross-sectional diameter and cardiac collagen fraction were evaluated by optical microscopy. The protein expression of cardiac sarcoplasmic reticulum Ca2+ pump (SERCA2), phospholamban (PLB), phospho-Ser16-PLB, phospho-Thr17-PLB, sodium-calcium exchanger (NCX), ryanodine receptor (RYR), phospho-Ser2809-RYR2, and phosphatases 1 and 2A were analyzed using Western blotting technique. At 3 mo of age, no significant difference in blood pressure, FS and exercise capacity was observed between WT and KO mice, although KO mice had significantly higher HR. At 5 mo of age, when cardiac dysfunction is in an early stage, KO presented exercise intolerance and higher HR with significantly increased cardiac sympathetic tone (34%), cardiomyocyte cross-sectional diameter (15%) and cardiac collagen fraction (32%) when compared with WT mice. In addition, KO presented lower FS than WT mice (16± 0.2 vs. 20± 0.9%, p£0.05). The impaired FS in KO was associated with a reduction of SERCA2 (26%) and NCX (34%) expression. Conversely, phospho-Ser16-PLB and phospho-Ser2809-RYR2 was 56% and 42% increased in KO when compared with WT mice, respectively. ET prevented exercise intolerance and systolic dysfunction, normalized baseline HR and cardiac sympathetic tone, while it did not change cardiac collagen fraction. The improved ventricular function was associated with restored SERCA2 and phospho-Ser2809-RYR2 expression levels. Indeed, ET increased SERCA/PLB ratio and phospho-Ser16-PLB expression in 5 mo-old KO mice. Conclusion: Our data provide evidence of molecular mechanisms by which ET is a successful adjuvant to pharmacological therapy of HF.

Sepsis is the most frequent cause of mortality in most intensive care units. Cardiovascular dysfunction is a major complication associated with sepsis, with high mortality rates up to 70%. Currently, there is no effective treatment approach for sepsis. The integrity of the endothelium is fundamental for the homeostasis of the cardiovascular system. Sepsis induces endothelial cell injury which is the key factor for multiple organ failure. The increased expression of adhesion molecules and chemokines in endothelial cell promotes leukocytes infiltration into the tissue. The loss of tight junction proteins and increased permeability of the endothelial cells will provoke tissue hypoxia and subsequent organ failure. Therefore, preservation of endothelial function is a critical approach for improving sepsis-induced outcome. Here, we showed that endothelial specific protein HSPA12B plays a critical role in the preservation of cardiovascular function in polymicrobial sepsis. HSPA12B is the newest member of HSP70 family which predominantly expresses in endothelial cells. We observed that HSPA12B deficiency (HSPA12B-/-) exaggerated polymicrobial sepsis-induced endothelial dysfunction, leading to worse cardiac dysfunction. HSPA12B-/- significantly increases the expression of adhesion molecules, decreases tight junction protein levels and enhances vascular permeability. HSPA12B-/- alsomarkedly promotes the infiltration of inflammatory cells into the myocardium and inflammatory cytokine production. We investigated the cardioprotective mechanisms of HSPA12B in sepsis induced cardiovascular dysfunction. Exosomes play a critical role in intercellular communication. Exosome is a natural vehicle of microRNAs. We found that exosomes isolated from HSPA12B-/- septic mice induced more expression of adhesion molecules in endothelial cells and inflammation in macrophages. Interestingly, the levels of miR-126 in serum exosomes isolated from HSPA12B-/- septic mice were significantly lowers than in WT septic mice. Importantly, delivery of miR-126 carried exosomes significantly improved cardiac function, suppressed the expression of adhesion molecules, reduced immune cell infiltration in the myocardium, and improved vascular permeability in HSPA12B-/- septic mice. The data suggests that HSPA12B is essential for endothelial function in sepsis and that miR-126 containing exosomes plays a critical role in cardiovascular-protective mechanisms of endothelial HSPA12B in polymicrobial sepsis.

Orientador: Antonio Carlos Cicogna / Resumo: Introdução: A remodelação cardíaca compreende mudanças no fenótipo cardíaco, determinadas por alterações na expressão gênica em resposta a estresse biomecânico de etiologia fisiológica ou patológica. A RC, eventualmente, pode evoluir para um quadro de disfunção e posteriormente insuficiência cardíaca grave (ICG); alterações no sistema β-adrenérgico podem estar envolvidas nesse processo. Medidas não farmacológicas, como o treinamento físico (TF) são empregadas no manejo das cardiopatias, e entre os efeitos benéficos dessa terapia está a modulação do sistema β-adrenérgico. Apesar das evidencias de que o TF impacta positivamente a sinalização β-adrenérgica e a função cardíaca, não encontramos na literatura trabalhos que avaliaram a associação entre treinamento físico aeróbio de baixa intensidade, sistema β-adrenérgico e função cardíaca em ratos com sobrecarga pressórica e disfunção ventricular. Objetivo: Testar a hipótese de que o TF atenua as alterações β-adrenérgicas miocárdicas e a deterioração do desempenho cardíaco em ratos com sobrecarga pressórica e disfunção ventricular previamente instalada. Métodos: Ratos Wistar machos (70-90 g), submetidos à cirurgia de estenose aórtica supravalvar (EAo), foram inicialmente divididos em dois grupos: Controle operado (Sham) e estenose aórtica (EAo). Após 18 semanas do procedimento cirúrgico, foi realizada análise da função cardíaca para redistribuição dos grupos: não expostos ao treinamento físico (Sham, n= 18 e EAo, ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Cardiac remodeling comprises changes in the cardiac phenotype, determined by changes in genic expression in response to biomechanical stress of physiological or pathological etiology. CR can eventually evolve into a condition of dysfunction and subsequently severe heart failure (GCI); Alterations in the β- adrenergic system may be involved in this process. Non-pharmacological measures such as physical training (PT) are used in the management of heart diseases, and among the beneficial effects of this therapy is the β-adrenergic system modulation. Despite the evidence that TF has a positive effect on β-adrenergic signaling and cardiac function, we did not find in the literature studies that evaluate the association between low-intensity aerobic physical exercise, β-adrenergic system and cardiac function in rats with pressure overload and ventricular dysfunction. Objective: To test the hypothesis that PT attenuates myocardial β-adrenergic alterations and deterioration of cardiac performance in rats with pressure overload and previously installed ventricular dysfunction. METHODS: Male Wistar rats (70-90 g) submitted to supravalvular aortic stenosis surgery (AS), were initially divided into two groups: Operated control (Sham) and aortic stenosis (AS). After 18 weeks of the surgical procedure, cardiac function analysis was performed for redistribution of the groups: non-exposed to physical training (Sham, n = 18 and AS, n = 18) and trained (TFSham, ... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Submitted by Valquíria Barbieri (kikibarbi@hotmail.com) on 2018-04-17T19:55:14Z No. of bitstreams: 1 DISS_2015_Claodete Hasselstrom Neves.pdf: 1544628 bytes, checksum: c8448adc35211604eee744606435547c (MD5) / Approved for entry into archive by Jordan (jordanbiblio@gmail.com) on 2018-04-27T17:11:37Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DISS_2015_Claodete Hasselstrom Neves.pdf: 1544628 bytes, checksum: c8448adc35211604eee744606435547c (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-27T17:11:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISS_2015_Claodete Hasselstrom Neves.pdf: 1544628 bytes, checksum: c8448adc35211604eee744606435547c (MD5) Previous issue date: 2015-03-06 / O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos da administração crônica de digoxina e do verapamil durante treinamento físico intervalado de alta intensidade (TFI) sobre o desempenho físico, capacidade funcional e morfologia cardíaca de ratos. Para tanto, 48 ratos Wistar, com 60 dias de idade, foram aleatoriamente distribuídos em 6 grupos(N=8/grupo): controle, não treinado (C), treinado, sem administração de droga (T), digoxina sem treinamento (DIGO), verapamil sem treinamento (VERA), treinado, com administração de digoxina (TDIGO) e treinado, com administração de verapamil (TVERA). A digoxina e o verapamil foram administrados via gavagem, na dose de 30μg/kg/dia e 5,0 mg/kg/dia respectivamente, durante todo o período experimental. Os grupos T, TDIGO e TVERA foram submetidos a um programa de TFI em esteira rolante durante 60 dias. Foi aplicado o teste de esforço progressivo máximo (TEM) e determinada a concentração sérica de lactato (LAC) sanguíneo. O TFI consistiu de sessões de corrida em esteira rolante 1 h/dia, 5 dias/semana por 60 dias. A intensidade de treino foi 80% da velocidade máxima (Vmáx) atingida no teste de esforço antes do TFI por 8 min e 20% da Vmáx por 2 min. A função cardíaca foi avaliada por ecocardiograma. Foi coletado o músculo esquelético, o músculo cardíaco e a gordura corporal total (GOR) para os dados anatômicos, o ventrículo esquerdo (VE) para análise histológica e o sangue para a análise bioquímica. A comparação entre os grupos foi realizada por meio da análise de variância (ANOVA) e Kruskal Wallis para o esquema de dois fatores independentes, complementada com o teste de Bonferroni, Tukey ou Dunn. O índice de significância considerado foi de 5%. A relação VE/peso corporal final (PCF), o diâmetro diastólico do VE (DDVE) e diâmetro sistólico do VE (DSVE) foram maiores no grupo TDIGO do que o grupo T e DIGO. Os parâmetros do TEM foram maiores e a concentração de LAC foi menor em ratos treinados em relação aos não treinados. A relação GOR/PCF foi menor no TDIGO e TVERA em relação ao DIGO e VERA, respectivamente. A relação VE/PCF foi maior no TVERA em relação ao VERA. O diâmetro interno do VE (DIVE) do grupo T, TDIGO e TVERA foram maiores em relação ao C, o TDIGO teve aumento em relação ao DIGO. O colesterol total e o LDL foram maiores no TDIGO comparado ao DIGO. A área do cardiomiócito foi maior nos grupos VERA e T comparados ao grupo C. Conclusão: O Treinamento intervalado promoveu hipertrofia cardíaca do tipo excêntrica. Entretanto, a administração concomitante de digoxina ou de verapamil não afetaram a morfologia cardíaca, a função cardíaca e o desempenho físico em ratos submetidos ao treinamento. / The aim of this study was to investigate the effects of chronic administration of cardiotonic (digoxin) and the calcium channel blocker (verapamil) during high-intensity interval exercise training (IET) on physical performance, functional capacity and cardiac morphology of rats. For this study, 48 Wistar rats, 60 days old, were randomly distributed into 6 groups (N = 8 / group): control, untrained (C), trained without drug administration (T), digoxin untrained (DIGO), verapamil without training (VERA), trained with digoxin administration (TDIGO) and trained with verapamil administration (TVERA). Digoxin and verapamil were administered by gavage at a dose of 30μg/kg/day and 5.0 mg.kg-1, respectively, throughout the experimental period. The groups T, TDIGO and TVERA underwent a IET program on a treadmill for 60 days. The progressive maximal exercise test was applied (TPM) and determined the serum concentration of lactate (LAC) blood. The IET consisted of sessions running on a treadmill 1 h/day, 5 days/week for 60 days. The training intensity was 80% of the maximum velocity (Vmax) achieved in the stress test before the TAI for 8 min and 20% of Vmax for 2 min. Cardiac function was assessed by echocardiography. Was collected skeletal muscle, cardiac muscle and total body fat (TBF) for anatomical data, the left ventricle (LV) for histological analysis and blood for biochemical analysis. The comparison between groups was performed using analysis of variance (ANOVA) or Kruskal Wallis for the two independent factors, complemented by the Bonferroni test, Tukey or Dunn. The significance level considered was 5%. The ratio VE final body weight (FBW), LV diastolic diameter (LVDD) and LV systolic diameter (LVSD) were higher in TDIGO group than the group T and DIGO. The parameters MET were higher and the concentration of LAC was lower in rats training in relation to the untrained. The relationship GOR/FBW was lower in TDIGO and TVERA compared to DIGO and VERA respectively. The ratio VE/FBW was higher in TVERA compared to VERA. The of the LV inside diameter (LVID) T group, TDIGO and TVERA were higher compared to C, TDIGO had increased compared to DIGO. Total cholesterol and LDL were higher in TDIGO compared to DIGO. The area of cardiomyocytes was higher in VERA and T compared to group C. Conclusion: TAI induced cardiac hypertrophy of the eccentric type. However, concomitant administration of digoxin or verapamil did not affect the cardiac morphology, cardiac function and physical performance in rats submitted to training.

Submitted by SÉRGIO LUIZ BORGES DE SOUZA null (enfeborges@gmail.com) on 2017-05-10T16:06:02Z No. of bitstreams: 1 SOUZA, SLB DISSERTAÇÃO DE MESTRADO.pdf: 3472837 bytes, checksum: 674f72f28688f4341f5c0af589d80f98 (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-05-10T16:34:14Z (GMT) No. of bitstreams: 1 souza_slb_me_bot.pdf: 3472837 bytes, checksum: 674f72f28688f4341f5c0af589d80f98 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-10T16:34:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 souza_slb_me_bot.pdf: 3472837 bytes, checksum: 674f72f28688f4341f5c0af589d80f98 (MD5) Previous issue date: 2017-02-21 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Introdução: A remodelação cardíaca compreende mudanças no fenótipo cardíaco, determinadas por alterações na expressão gênica em resposta a estresse biomecânico de etiologia fisiológica ou patológica. A RC, eventualmente, pode evoluir para um quadro de disfunção e posteriormente insuficiência cardíaca grave (ICG); alterações no sistema β-adrenérgico podem estar envolvidas nesse processo. Medidas não farmacológicas, como o treinamento físico (TF) são empregadas no manejo das cardiopatias, e entre os efeitos benéficos dessa terapia está a modulação do sistema β-adrenérgico. Apesar das evidencias de que o TF impacta positivamente a sinalização β-adrenérgica e a função cardíaca, não encontramos na literatura trabalhos que avaliaram a associação entre treinamento físico aeróbio de baixa intensidade, sistema β-adrenérgico e função cardíaca em ratos com sobrecarga pressórica e disfunção ventricular. Objetivo: Testar a hipótese de que o TF atenua as alterações β-adrenérgicas miocárdicas e a deterioração do desempenho cardíaco em ratos com sobrecarga pressórica e disfunção ventricular previamente instalada. Métodos: Ratos Wistar machos (70-90 g), submetidos à cirurgia de estenose aórtica supravalvar (EAo), foram inicialmente divididos em dois grupos: Controle operado (Sham) e estenose aórtica (EAo). Após 18 semanas do procedimento cirúrgico, foi realizada análise da função cardíaca para redistribuição dos grupos: não expostos ao treinamento físico (Sham, n= 18 e EAo, n= 18) e treinados (ShamTF, n= 23 e EAoTF, n= 26) durante 10 semanas. O protocolo de TF foi complementado com teste de esforço para ajuste de carga e avaliação da capacidade funcional, aplicado antes do início do programa de treinamento, após a 3ª e 7ª semana e ao fim do protocolo. A remodelação cardíaca foi caracterizada in vivo pela análise estrutural e funcional por ecocardiograma na 18ª e 28ª semana, in vitro, pelo músculo papilar isolado e pelo estudo macroscópico post mortem. O sistema β-adrenérgico foi avaliado pela expressão proteica dos β-adrenoceptores β-1 e β-2, adenilato ciclase e proteína quinase A, e pela manobra com agonista β-adrenérgico, isoproterenol, no músculo papilar isolado. Resultados: Na 18ª semana, antes de iniciar o TF, os animais EAo apresentavam hipertrofia ventricular esquerda concêntrica, disfunção diastólica e sistólica e prejuízo da capacidade funcional. Após o período de TF, os grupos ShamTF e EAoTF apresentaram aumento da capacidade funcional, visualizado pela tolerância e desempenho no exercício, e redução na ocorrência e intensidade dos sinais de insuficiência cardíaca. Na 28ª semana, o grupo EAo manteve a disfunção diastólica e sistólica, enquanto que o grupo EAoTF mostrou atenuação do prejuízo diastólico em ambas as análises, in vivo e in vitro. Não houve diferença entre os grupos na expressão proteica dos componentes do sistema β-adrenérgico; entretanto, os grupos EAo e EAoTF mostraram capacidade reduzida de resposta à estimulação por isoproterenol in vitro. Conclusão: Em conclusão, a exposição ao treinamento físico atenuou a disfunção diastólica e não alterou os os níveis proteicos dos componentes do sistema β-adrenérgico miocárdico, que não se modificaram com o processo de remodelação cardíaca. / Introduction: Cardiac remodeling comprises changes in the cardiac phenotype, determined by changes in genic expression in response to biomechanical stress of physiological or pathological etiology. CR can eventually evolve into a condition of dysfunction and subsequently severe heart failure (GCI); Alterations in the β- adrenergic system may be involved in this process. Non-pharmacological measures such as physical training (PT) are used in the management of heart diseases, and among the beneficial effects of this therapy is the β-adrenergic system modulation. Despite the evidence that TF has a positive effect on β-adrenergic signaling and cardiac function, we did not find in the literature studies that evaluate the association between low-intensity aerobic physical exercise, β-adrenergic system and cardiac function in rats with pressure overload and ventricular dysfunction. Objective: To test the hypothesis that PT attenuates myocardial β-adrenergic alterations and deterioration of cardiac performance in rats with pressure overload and previously installed ventricular dysfunction. METHODS: Male Wistar rats (70-90 g) submitted to supravalvular aortic stenosis surgery (AS), were initially divided into two groups: Operated control (Sham) and aortic stenosis (AS). After 18 weeks of the surgical procedure, cardiac function analysis was performed for redistribution of the groups: non-exposed to physical training (Sham, n = 18 and AS, n = 18) and trained (TFSham, n = 23 and PTAS, n = 26) for 10 weeks. The PT protocol was complemented with an exercise test for load adjustment and functional capacity assessment, applied before the start of the training program, after the 3rd and 7th week and at the end of the protocol. Cardiac remodeling was characterized in vivo by structural and functional analysis by echocardiogram at the 18th and 28th week, in vitro by the isolated papillary muscle and by the macroscopic post mortem study. The β-adrenergic system was evaluated by protein expression of β-1 and β-2 adrenoceptors, adenylate cyclase and protein kinase A, and by adding the isoproterenol β-adrenergic agonist in the isolated papillary muscle. Results: At the 18th week, before starting PT, the AS animals presented concentric left ventricular hypertrophy, diastolic and systolic dysfunction and impairment of functional capacity. After the PT period, the PTSham and PTAS groups showed increased functional capacity, visualized by tolerance and exercise performance, and reduction in the occurrence and intensity of the signs of heart failure. At week 28, the AS group maintained diastolic and systolic dysfunction, whereas the PTAS group showed attenuation of diastolic damage in both analyzes, both in vivo and in vitro. There was no difference between groups in the protein expression of β- adrenergic system components; However, the AS and PTAS groups showed reduced ability to respond to isoproterenol stimulation in vitro. Conclusion: In conclusion, exposure to physical training attenuated diastolic dysfunction and did not alter the protein levels of components of the myocardial β-adrenergic system, which did not change with the cardiac remodeling process.

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:14:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RobsonMF_DISSERT.pdf: 1631191 bytes, checksum: 260bb5fe4f1e2f487d506e21842e62a3 (MD5) Previous issue date: 2013-05-06 / Funda??o de Amparo a Pesquisa do Estado de S?o Paulo / There is no data about cardiac measurements em Brazilians obtained by CMR. This a muldisciplinary study with the objective of obtaining measurements of the left ventricle (LV) and right ventricle (RV) diastolic diameter (Dd), systolic diameter (Ds), diastolic volume (Dv), systolic volume (Sv), ejection fraction (EF) and myocardial mass in Brazilians. One hundred and seven (54 men and 53 women, mean age of 43.4 ? 13.1 years) asymptomatic individuals without heart disease were submitted to cardiac magnetic resonance (cMR) studies using steady state free precession technique. The means and standard deviations of the parameters of the LV and RV were respectively: LVDD = 4,8 ? 0,5 cm; LVSD = 3,0?0,6 cm; LVDV = 128,4?29,6 ml; LVSV = 45,2?16,6 ml; LVEF = 65,5?6,3%; LV mass = 95,2?30,8.1 g; RVDD = 3,9?1,3 cm; RVSD = 2,5?0,5 cm; RVDV = 126,5?30,7 ml; RVSV = 53.6?18,4 ml; RVEF = 58.3?8,0.0% and RV mass = 26,1?6,1 g. The masses and volumes were significantly higher in men, except for the LVSV. The RV EF was significantly higher in women. There was inverse correlation between RV systolic volume and with age, being more significant in men. This study describes for the first time benchmarks for cardiac measurements obtained by CMR among asymptomatic Brazilians individuals without heart disease and demonstrated differences according to sex and age / N?o h? dados nacionais sobre medidas card?acas obtidas por Resson?ncia Magn?tica Card?aca (RMc). Esse trabalho multidisciplinar teve como objetivo obter medidas do di?metro diast?lico (Dd), di?metro sist?lico (Ds), volume diast?lico final (VdF), volume sist?lico final (VsF), fra??o de eje??o (FE) e da massa mioc?rdica dos ventr?culos esquerdo (VE) e direito (VD) em brasileiros. Cento e sete (107) indiv?duos, 54 homens e 53 mulheres, com idade m?dia de 43,4 ? 13,1 anos, assintom?ticos e sem cardiopatias, foram submetidos ? RMc, utilizando t?cnica de precess?o livre em estado de equil?brio. As m?dias e os desvios padr?es dos par?metros do VE e VD foram respectivamente: Dd VE = 4,8 ? 0,5 cm; Ds VE = 3,0 ? 0,6 cm; VdF VE = 128,4 ? 29,6 ml; VsF VE = 45,2 ? 16,6 ml; FEVE = 65,5 ? 6,3%; massa do VE = 95,2 ? 30,8 g; Dd VD = 3,9 ? 1,3 cm; Ds VD = 2,5 ? 0,5cm; VdF VD = 126,5 ? 30,7 ml; VsF VD = 53,6 ? 18,4 ml; FEVD = 58,3 ? 8,0% e massa do VD = 26,1 ? 6,1 g. As massas e volumes foram significativamente maiores nos homens, exceto para o VsF do VE. A fra??o de eje??o do VD foi significativamente maior nas mulheres. Houve correla??o significativa e inversa do Vs do VD com o aumento da idade, sendo mais significativo nos homens. Esse estudo descreve, pela primeira vez, medidas card?acas obtidas pela RMc em brasileiros, as quais revelam diferen?as de acordo com o sexo e a idade

La pollution de l’air liée au trafic automobile constitue un problème de santé majeure et est reconnue comme un facteur de risque important pour les maladies cardiovasculaires. La contribution de la phase particulaire des émissions de moteur Diesel dans ces effets sanitaires a été bien établie. Cependant, les études portant sur la phase gazeuse sont peu nombreuses alors que l’évolution des systèmes de dépollution permettant un abattement des particules Diesel, ont conduit à un accroissement des polluants de la phase gazeuse tels que le Dioxyde d’azote (NO2),un polluant majeur et toxique. Par conséquent, l’objectif général de ce travail a été d’évaluer la part imputable de la phase gazeuse, et plus spécifiquement du NO2, dans les effets cardiovasculaires induits par des émissions Diesel représentatives du parc automobile actuel. Dans un premier temps, une étude comparative a été réalisée chez le rat Wistar exposé par inhalation au NO2 seul ou à des émissions Diesel, produisant du NO2, et prélevées en amont et en aval d’un filtre à particules(Fap). Afin de comprendre les mécanismes d’action mis en jeu, la fonction mitochondriale et le stress oxydant ont été évalués, parallèlement aux mesures de fonction cardiaque après une exposition unique (une seule exposition de 3h) et après une exposition répétée (3h/jour, 5jr/semaine pendant 3 semaines). Dans un deuxième temps, une étude portant plus spécifiquement sur les effets du NO2sur la fonction vasculaire et ses conséquences éventuelles dans un modèle d’hypertension artérielle a été réalisée en utilisant deux modèles expérimentaux : un modèle physiologique (rat Wistar) et un modèle d’hypertension artérielle (rat SHR). L’évaluation de la fonction vasculaire a été réalisée par une approche ex vivo à partir d’artères coronaires isolées après des expositions uniques et répétées chez le rat Wistar et uniquement après une exposition unique chez le rat SHR. Pour ce dernier, des expositions répétées ont également été réalisées pour explorer la fonction mitochondriale. Nos résultats montrent que l’exposition unique aux émissions, en amont et en aval du Fap induisent une légère altération de la fonction cardiaque, qui est cependant plus importante lors des expositions à 5 ppm de NO2 mais réversible. Après trois semaines d’expositions répétées, la dysfonction cardiaque persiste puisque le lendemain de la dernière exposition, les diamètres ventriculaires restent élevés, que ce soit après les expositions aux émissions Diesel, amont et aval, et au NO2. La dysfonction cardiaque est accompagnée d’une altération de la vasorelaxation des artères exposées au NO2. En parallèle à ces altérations, nous avons observé une dysfonction mitochondriale, plus particulièrement lors des expositions au NO2 indépendamment d’un stress oxydant myocardique ou systémique. L’exposition au NO2 aggrave la dysfonction mitochondriale préexistante au cours de l’hypertension artérielle, ce qui suggère l’aggravation de la fonction cardiovasculaire. L’ensemble de ces résultats démontre l’effet de la phase gazeuse, notamment du NO2 sur la fonction mitochondriale dans les deux modèles expérimentaux témoignant de l’importance de la prise en considération de l’action de la phase gazeuse dans les systèmes de dépollution à venir. / Air pollution from car traffic is a major health issue and is recognized as an importantrisk factor for cardiovascular disease. The contribution of the particulate phase of Diesel engine emissions to these health effects has been well established. However, studies on the gas phase are few in number, while the evolution of the depollution systems allowing a reduction of the Diesel particles, led to an increase in pollutants of the gas phases such as nitrogen dioxide (NO2) a major and toxic pollutant. consequently, the general objective of this work was to evaluate the attributable part of the gaseous phase, and more specifically NO2, in the cardiovascular effects induced by Diesel emissions representative of the current fleet. In a first step, a comparative study was conducted in the Wistar rat exposed by inhalation to NO2 alone or to Diesel emissions, producing NO2, and taken upstream and downstream of a particulate filter (PF). In order to understand the mechanisms of action involved, mitochondrial function and oxidative stress were evaluated, in parallel with cardiacfunction measurements after a single exposure (a single exposure of 3 h) and after repeated exposure (3 h / day, 5 days / week for 3 weeks). Second, a more specific study on the effects of NO2 on vascular function and its possible consequences in a hypertension model was carried out using two experimental models: a physiological model (Wistar rat) and a model of hypertension (SHR). Evaluation of the vascular function was performed by an ex vivo approach from isolated coronary arteries following single and repeated exposures in the Wistar rat and only after a single exposure in the SHR. For the latter, repeated exposures were also performed to explore mitochondrial function. Our results show that single exposure to emissions upstream and downstream of PF induces a slight alteration of cardiac function, which is more important at 5 ppm NO2 but reversible. After three weeks of repeated exposure, cardiac dysfunction persists as ventricular diameters remain high the day after the last exposure, both after exposures to upstream and downstream Diesel emissions and to NO2. Cardiac dysfunction is accompanied by an alteration in the vasorelaxation of the arteries exposed to NO2. In parallel with these alterations, weobserved mitochondrial dysfunction, particularly during NO2 exposures independently of myocardial or systemic oxidative stress. Exposure to NO2 aggravates pre-existingmitochondrial dysfunction during hypertension, suggesting worsening of cardiovascular function. All these results demonstrate the effect of the gaseous phase, in particular NO2, on the mitochondrial function in the two experimental models, indicating the importance of taking into account the action of the gas phase in the depollution systems to come up.

Submitted by Nadir Basilio (nadirsb@uninove.br) on 2016-06-01T20:25:43Z No. of bitstreams: 1 Morgana Ayala Sevilia Buzin.pdf: 986231 bytes, checksum: 9712816a88b2b630110ce4cfcdb40c20 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-01T20:25:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Morgana Ayala Sevilia Buzin.pdf: 986231 bytes, checksum: 9712816a88b2b630110ce4cfcdb40c20 (MD5) Previous issue date: 2015-12-16 / The incidence of cardiovascular diseases and diabetes significantly increases in women after menopause. Among the chronic diabetes complications is cardiomyopathy, which greatly increases the risk of cardiovascular mortality. On the other hand, aerobic exercise training (ET) induces attenuation of cardiometabolic disorders that affect menopausal women and/or diabetic. However, studies involving the cardiac effects of aerobic ET in association with resistance ET (combined ET) are scarce and controversial. Thus, the aim of this study was to evaluate the effect of combined ET on parameters of morphometry and cardiac function, oxidative stress and inflammation in diabetic ovariectomized rats. Female Wistar rats (200-220g) were divided into 4 groups (n=8 per group): sedentary euglycemic (ES), diabetic (streptozotocin, 50 mg / kg, iv) sedentary (DS) and diabetic ovariectomized (bilateral removal of ovaries) sedentary (DOS) or submitted to combined ET (DOTC). Combined ET was performed on a treadmill and ladder adapted to rats (8 weeks, 5 d/week, 1 h/day), alternating days. Echocardiographic measurements were performed at the end of 8 weeks of ET protocol, and followed the recommendations of the M Mode Standardization Committee of the American Society of Echocardiography. The cardiac oxidative stress was evaluated by chemiluminescence initiated by t-BOOH (QL), the dosage of protein carbonyls and the redox ratio of glutathione (GSH/GSSG). Inflammation was measured by a TNF-α and IL-10 in cardiac tissue. Body weight was lower and blood glucose levels were higher in the diabetic group compared to the ES. Reduction of left ventricular mass (LVM), of relative wall thickness (RWT), and circumferential shortening velocity (VEC), and increased LV cavity in diastole and isovolumetric relaxation time were observed in sedentary diabetic animals (DS group). The combined ET attenuated these morphometric and functional disorders. The myocardial performance index (MPI) indicated a loss in diabetic and improved by physical training (ES: 0.25 ± 0.07; SD: 0.32 ± 0.05; DOS: 0.39 ± 0.13; DOTC: 0.18 ± 0.11). There was an increase of oxidative stress, both assessed by QL as the carbonyl in DOS group (vs. DS group), which was attenuated by combined ET (DOTC group). There was a reduction of GSH/GSSG in all diabetic groups (DS, DOS and DOTC) in relation to euglycemic group (ES), and increase in this parameter in the trained group (ES: 10.4 ± 1.64; SD: 5.8 ± 1.23; DOS: 5.8 ± 0.67; DOTC: 8.6 ± 0.94). There was no difference in TNF-α between studied groups, but IL-10 was decreased in sedentary diabetic groups (DS and DOS groups) regarding the euglycemic (ES group), which was not observed in the trained group (ES: 2.67 ± 1.05; SD: 1.08 ± 0 28; OF: 0.76 ± 0.37; DOTC: 1.84 ± 0.36 pg /mg protein). In conclusion, the results of this study show that the combined exercise training induced attenuation of cardiac morphometric and functional disorders associated with the reduction of oxidative stress and inflammation in the heart in an experimental model of diabetes and menopause, suggesting a positive impact of this approach in the management of risk factors in this condition. / A incidência de doenças cardiovasculares e de diabetes aumenta significativamente em mulheres após a menopausa. Dentre as complicações crônicas do diabetes destaca-se a cardiomiopatia, a qual aumenta muito o risco de mortalidade cardiovascular. Por outro lado, o treinamento físico (TF) aeróbio induz atenuação de disfunções cardiometabólicas que acometem mulheres menopausadas e/ou diabéticas. Entretanto, estudos envolvendo os efeitos cardíacos do TF aeróbio em associação com o TF resistido (TF combinado) são escassos e controversos. Dessa forma, o objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito do TF combinado em parâmetros de morfometria e função cardíaca, estresse oxidativo e inflamação em ratas ooforectomizadas diabéticas. Ratas Wistar (200-220g) foram divididas em 4 grupos (n=8 em cada): euglicêmico sedentário (ES), diabético (estreptozotocina, 50 mg/kg, iv) sedentário (DS) e diabético ooforectomizado (retirada bilateral dos ovários) sedentário (DOS) ou submetido a treinamento físico combinado (DOTC). O treinamento físico foi realizado em esteira e escada adaptadas para ratos (8 semanas, 5 dias/semana, 1 hora/dia), de forma alternada. As medidas ecocardiográficas foram realizadas ao final das 8 semanas de TF, e seguiram as recomendações do Comitê de Padronização do Modo M da Sociedade Americana de Ecocardiografia. O estresse oxidativo cardíaco foi avaliado por quimiluminescência iniciada por t-BOOH (QL), pela dosagem de proteínas carboniladas e pela razão redox da glutationa (GSH/GSSG). A inflamação foi por medida pelo TNF α e IL-10 em tecido cardíaco. O peso corporal foi menor e a glicemia foi maior nos grupos diabéticos em relação aos animais euglicêmicos (grupo ES). Houve redução na massa do ventrículo esquerdo (MVE), da espessura relativa de parede (ERP), da velocidade de encurtamento circunferencial (VEC), bem como aumento da cavidade do VE na diástole e do tempo de relaxamento isovolumétrico nos animais diabéticos sedentários (grupos DS e DOS). O TF combinado atenuou tais disfunções morfométricas e funcionais no grupo DOTC. Em relação ao índice de desempenho do miocárdio (IDM) houve prejuízo nos grupos sedentários diabéticos e melhora ocasionada pelo treinamento físico (ES: 0,25±0,07; DS: 0,32±0,05; DOS: 0,39±0,13; DOTC: 0,18±0,11). Houve aumento de estresse oxidativo, tanto avaliado pela QL quanto pelas carbonilas, no grupo DOS em relação ao DS, o que foi atenuado pelo treinamento físico (grupo DOTC). Houve redução da GSH/GSSG em todos os grupos diabéticos em relação ao grupo euglicêmico, e aumento desta razão no grupo treinado (ES: 10,4 ±1,64; DS: 5,8 ±1,23; DOS: 5,8 ±0,67; DOTC: 8,6 ±0,94). Não houve diferença no TNF-α entre os grupos estudados, mas o IL-10 foi menor nos grupos diabéticos sedentários em relação ao euglicêmico, o que não foi observado no grupo treinado (ES: 2,67±1,05; DS: 1,08±0,28; DOS: 0,76±0,37; DOTC: 1,84±0,36 pg/mg proteína). Concluindo, os resultados do presente estudo evidenciam que o treinamento físico combinado induziu atenuação das disfunções morfométricas e funcionais cardíacas associado à redução de estresse oxidativo e de inflamação no coração em um modelo experimental de diabetes e menopausa, sugerindo impacto positivo desta abordagem no manejo do risco cardíaco nessa condição.