The overall aim of this thesis was to describe the prevalence of depressive symptoms, sleep disordered breathing (SDB) and sleep complaints, as well as to investigate the prognostic value of health-related quality of life (Hr-QoL) and depressive symptoms on mortality in an elderly community living population with a focus on those with impaired systolic function/heart failure (HF). Descriptive, prognostic and explorative study designs were used to examine if a single question about global perceived health (GPH) is associated with the domains of Hr-QoL as assessed by the SF-36 (I), as well as to evaluate whether GPH provided prognostic information concerning cardiovascular mortality (II). The aim was also to evaluate if depressive symptoms are associated with mortality (III), and to describe the prevalence of SDB and its relationship to impaired systolic function, different insomnia symptoms, as well as excessive daytime sleepiness (IV). In primary care elderly patients with HF, GPH correlated to the physical and mental aspects of Hr-QoL. Patients who rated poor GPH also scored worse physical and mental Hr-QoL compared to patients with good GPH, but the mental aspect of Hr-QoL was however not significant (p<0.07) (I). Moreover, GPH also had an independent association with cardiovascular mortality during a ten-year follow-up. Compared to patients with good GPH, those who scored poor GPH had a four times increased risk for cardiovascular mortality (II). A total of 24% of the patients with HF suffered from depressive symptoms, not significantly different compared to 19% among those without HF. Depressive symptoms were a poor prognostic sign during the six-year follow-up and HF patients with depressive symptoms had the highest risk for cardiovascular mortality compared to HF patients without depressive symptoms (III). SDB is common among elderly people living in the community, almost one quarter (23%) had moderate or severe SDB. However, people with moderate impaired systolic function had a median apnea hypopnea index that was more than twice as high compared to those with normal systolic function (10.9 vs. 5.0, p<0.001). No obvious associations between SDB and excessive daytime sleepiness or the insomnia symptoms; difficulties maintaining sleep; non-restorative sleep; or early morning awakenings were detected. Difficulties initiating sleep were however more common in those with moderate or severe SDB (IV). GPH can be used as a simple tool in clinical routine practice as an aid in identifying patients in need of additional management. SDB is a common phenomenon among elderly people and associated with impaired systolic function, but with a limited impact on subjective sleep complaints. Depressive symptoms were shown to be a poor prognostic sign and may amplify the patient’s experience of suffering. Screening for depressive symptoms could therefore be an important action in the management of patients with HF.

The main function of the heart is to pump blood throughout the cardiovascular system by generating pressure differences created through volume changes. Although the main purpose of the heart and vessels is to lead the flowing blood throughout the body, clinical assessments of cardiac function are usually based on morphology, approximating the flow features by viewing the motion of the myocardium and vessels. Measurement of three-directional, three-dimensional and time-resolved velocity (4D Flow) data is feasible using magnetic resonance (MR). The focus of this thesis is the development and application of methods that facilitate the analysis of larger groups of data in order to increase our understanding of intracardiac flow patterns and take the 4D flow technique closer to the clinical setting. In the first studies underlying this thesis, a pathline based method for analysis of intra ventricular blood flow patterns has been implemented and applied. A pathline is integrated from the velocity data and shows the path an imaginary massless particle would take through the data volume. This method separates the end-diastolic volume (EDV) into four functional components, based on the position for each individual pathline at end-diastole (ED) and end-systole (ES). This approach enables tracking of the full EDV over one cardiac cycle and facilitates calculation of parameters such as e.g. volumes and kinetic energy (KE). Besides blood flow, pressure plays an important role in the cardiac dynamics. In order to study this parameter in the left ventricle, the relative pressure field was computed using the pressure Poisson equation. A comprehensive presentation of the pressure data was obtained dividing the LV blood pool into 17 pie-shaped segments based on a modification of the standard seventeen segment model. Further insight into intracardiac blood flow dynamics was obtained by studying the turbulent kinetic energy (TKE) in the LV. The methods were applied to data from a group of healthy subjects and patients with dilated cardiomyopathy (DCM). DCM is a pathological state where the cardiac function is impaired and the left ventricle or both ventricles are dilated. The validation study of the flow analysis method showed that a reliable user friendly tool for intra ventricular blood flow analysis was obtained. The application of this tool also showed that roughly one third of the blood that enters the LV, directly leaves the LV again in the same heart beat. The distribution of the four LV EDV components was altered in the DCM group as compared to the healthy group; the component that enters and leaves the LV during one cardiac cycle (Direct Flow) was significantly larger in the healthy subjects. Furthermore, when the kinetic energy was normalized by the volume for each component, at time of ED, the Direct Flow had the highest values in the healthy subjects. In the DCM group, however, the Retained Inflow and Delayed Ejection Flow had higher values. The relative pressure field showed to be highly heterogeneous, in the healthy heart. During diastole the predominate pressure differences in the LV occur along the long axis from base to apex. The distribution and variability of 3D pressure fields differ between early and late diastolic filling phases, but common to both phases is a relatively lower pressure in the outflow segment. In the normal LV, TKE values are low. The highest TKE values can be seen during early diastole and are regionally distributed near the basal LV regions. In contrast, in a heterogeneous group of DCM patients, total diastolic and late diastolic TKE values are higher than in normals, and increase with the LV volume. In conclusion, in this thesis, methods for analysis of multidirectional intra cardiac velocity data have been obtained. These methods allow assessment of data quality, intra cardiac blood flow patterns, relative pressure fields, and TKE. Using these methods, new insights have been obtained in intra cardiac blood flow dynamics in health and disease. The work underlying this thesis facilitates assessment of data from a larger population of healthy subjects and patients, thus bringing the 4D Flow MRI technique closer to the clinical setting.

Cardiac function is regulated by the molecular components of the sarco/endoplasmic reticulum (ER/SR). Disruptions in homeostatic balance of these proteins and calcium regulation results in activation of ER stress response. Sarcolemmal membrane-associated proteins (SLMAPs) are found in cell membrane, SR/ER, and mitochondria. Overexpression of SLMAP in the myocardium has shown to impair excitation-contraction (E-C) coupling in the transgenic (Tg) mice. ER stress response was examined in Tg mice overexpressing SLMAP in the myocardium. In Tg hearts, changes observed in the expression of proteins involved in ER stress were dependent on the age and sex. SLMAP overexpression results in maladaptive ER stress response, as the mice age. Neonatal cardiomyocytes isolated from the Tg hearts showed decreased viability, upregulation of ER stress response proteins, which were sensitized to thapsigargin-induced stress, and desensitized to palmitate-induced oxidative stress. These findings suggest that normal SLMAP levels are important for proper cardiac function, and cell viability.

O infarto agudo do miocárdio (IAM) é um evento que acomete milhares de pessoas ao redor do mundo. Após o IAM são desencadeados diversos processos, como alterações na expressão de proteínas envolvidas na contratilidade cardíaca e no remodelamento cardíaco após o IAM, bem como o desequilíbrio no estado redox da célula, que podem levar a um grave prognóstico. A utilização dos hormônios da tireoide vem sendo amplamente estudada na tentativa de desenvolver um método terapêutico eficiente para o tratamento do IAM. Desta forma, o objetivo deste estudo foi verificar os efeitos da tiroxina (T4) sobre a expressão e a concentração de antioxidantes e pró-oxidantes e sobre a expressão de proteínas relacionadas ao metabolismo do cálcio, e suas possíveis relações com a melhora na função cardíaca após o IAM. Foram utilizados ratos Wistar, divididos nos seguintes grupos experimentais: SHAM, infartado (IAM) e infartado e tratado com T4 nas doses de 1,2, 2,4 e 6,0 mg/L de água de beber. O tratamento foi iniciado 24 horas após a indução do IAM e após 14 dias foram coletados dados morfométricos e ecocardiográficos, além de analisadas as expressões das proteínas cálcio ATPase do retículo sarcoplasmático (SERCA2a), fosfolambam (PLB), fator nuclear eritroide do tipo 2 (Nrf2) e hemeoxigenase 1 (HO-1). Também foram quantificadas as concentrações de peróxido de hidrogênio (H2O2) e de glutationa total em homogeneizado de tecido cardíaco. Os animais infartados, tratados ou não, apresentaram hipertrofia cardíaca independente da dose do tratamento. O IAM provocou uma redução da função cardíaca, e o tratamento com T4 não foi capaz de reverter esses efeitos. A expressão das proteínas PLB e Nrf2 diminuiu após o IAM. Os animais tratados com T4 em suas doses mais altas apresentaram valores da expressão da proteína Nrf2 semelhantes aos animais do grupo SHAM. Os grupos infartado e tratado com T4 nas doses de 2,4 e 6,0 mg/L apresentaram valores de expressão da SERCA2a maiores quando comparados com o grupo SHAM. As concentrações de H2O2 e de glutationa total não foram alteradas após o IAM, e o tratamento com T4 também não alterou estes parâmetros. Em suma, uma vez que a dose de T4 de 6,0 mg/L modulou a expressão do Nrf2, uma proteína importante para o estado redox da célula, sugerimos que poderia estar ocorrendo uma adaptação de sistemas antioxidantes distintos dos analisados neste estudo e que também são regulados por este fator de transcrição. / The acute myocardial infarction (AMI) is an event that affects thousands of people around the world. After AMI are triggered several processes, such as changes in expression of proteins involved in cardiac contractility and cardiac remodeling, as well as the cell redox state imbalance, which can lead to serious prognosis. The use of thyroid hormones has been widely studied in an attempt to develop an efficient therapeutic method for treatment of AMI. Thus, the objective of this study was to investigate the effects of thyroxine (T4) on expression and concentration of antioxidant and pro-oxidants and the expression of proteins related to calcium metabolism, and their possible relationships with improvement in cardiac function after AMI. Wistar rats were divided into the following groups: SHAM, myocardial infarction (AMI) and myocardial infarction and treated with T4 at doses of 1,2, 2,4 and 6,0 mg / L of drinking water. Treatment was initiated 24 hours after induction of AMI and after 14 days were collected morphometric and echocardiographic data, and analyzed protein expression of sarcoplasmic reticulum calcium ATPase (SERCA2a), phospholamban (PLB), nuclear factor erythroid type 2 (Nrf2) and hemeoxygenase 1 (HO-1). Also were quantitated concentrations of hydrogen peroxide (H2O2) and total glutathione in homogenized of cardiac tissue. The infarcted animals, treated or not, showed cardiac hypertrophy, independent of the dose of treatment. The AMI has caused a decline in cardiac function parameters, and treatment with T4 was not able to reverse these effects. The protein expression of PLB and Nrf2 decreased after AMI. Animals treated with T4 in their higher doses had values of Nrf2 protein expression similar to those animals of the SHAM group. The infarcted groups and treated with T4 at doses of 2.4 and 6.0 mg / L had higher SERCA2a expression when compared to the sham group. The concentrations of H2O2 and total glutathione were not altered after AMI, and treatment with T4 did not alter these parameters. In short, since the treatment dose of 6.0 mg / L modulates the expression of Nrf2, an important protein for the redox state of the cell, we suggest what might be going on an adaptation of antioxidant systems distinct from those analyzed in this study and are also regulated by this transcription factor.

Com base na relevância das doenças cardiovasculares para a saúde pública mundial, buscamos entender as associações entre o metabolismo da homocisteína (Hcy) e este sistema, o estresse oxidativo (EO) e a possível influência da modulação do sistema nervoso simpático (SNS) sobre esta associação. Além disso, testamos o efeito da vitamina B6 sobre a função cardíaca e o EO. Para isso foram realizados dois experimentos: no primeiro testamos dois modelos de hiper-homocisteinemia (Hhe): o tratamento com metionina e homocisteína tiolactona em dois diferentes protocolos experimentais. No primeiro protocolo foram avaliados parâmetros morfofuncionais cardíacos e associações com o balanço redox no miocárdio. Já no segundo protocolo foi avaliada a variabilidade da freqüência cardíaca (VFC) e da pressão arterial sistólica (VPAS) e suas associações com o estresse oxidativo (EO) nos eritrócitos. Como resultados, observamos que os dois tratamentos resultam em igual aumento na concentração plasmática de Hcy, piora na função cardíaca e aumento no EO cardíaco. Além disso, foram encontradas fortes correlações entre as variáveis que sugerem piora da função cardíaca e desbalanço redox. O segundo protocolo demonstrou redução da VFC, com aumento do componente de baixa frequência (BF), associado ao SNS, e redução da modulação do sistema nervoso parasimpático ou de alta freqüência (AF), em valores normalizados. Quanto à VPAS foi demonstrado um aumento somente no componente de AF em ambos os tratamentos. Comparados ao grupo controle, a sensibilidade barorreflexa estava reduzida nos dois tratamentos (MET e HcyT), provavelmente devido ao aumento da modulação simpática vascular. Foi observado também um aumento da atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT) nos eritrócitos e redução na concentração das carbonilas. Esses resultados sugerem alteração no controle autonômico em favor da modulação simpática cardíaca e vascular, com piora na sensibilidade barorreflexa após o tratamento com HcyT. Além disso, estão associadas a uma maior mobilização das defesas enzimáticas resultando em redução do dano oxidativo. O segundo experimento consistiu do estabelecimento da Hhe após tratamento com HcyT, seguido por adição de vitamina B6 a água de beber como proposta terapêutica. Neste experimento avaliamos a concentração de Hcy e cisteína, parâmetros morfofuncionais cardíacos, atividade das enzimas antioxidantes sistêmicas, a concentração cardíaca de peróxido de hidrogênio (H2O2), imunoconteúdo da glutationa S-transferase (GST) e do fator de transcrição nuclear (Nrf2). O tratamento com vitamina B6 demonstrou redução na Hcy plasmática. Por outro lado, o tratamento com HcyT e vitamina B6 provocou aumento significativo da espessura da parede posterior cardíaca e da massa do ventrículo, todos corrigidos pelo peso corporal. Esses resultados sugerem uma hipertrofia ventricular compensatória. Além disso, o mesmo tratamento melhorou a função global miocárdica e a fração de ejeção. A atividade da SOD e CAT nos eritrócitos estava diminuída após o tratamento com vitamina B6, o que pode ocorrer devido às propriedades antioxidantes conhecidas da vitamina. Tanto a GST, quanto o Nrf2 apresentam aumento após o tratamento com HcyT, o que pode ser uma resposta adaptativa ao aumento de cisteína. O mesmo aumento foi observado no H2O2 após o tratamento com HcyT, sugerindo sinalização para o aumento do EO. A vitamina B6 possui propriedades que lhe conferem ação antioxidante, o que pode estar auxiliando no seu papel protetor no miocárdio e na condição de Hhe. Com esse trabalho, sugere-se que a Hhe seja vista de uma forma mais ampla que o simples aumento da Hcy no plasma, pois o seu metabolismo no organismo pode ter efeitos tóxicos, com repercussão na função cardíaca e modulação do SNS associados ao EO. Além disso, a vitamina B6 pode ser avaliada com proposta terapêutica isolada, pois atua reduzindo a concentração de Hcy e beneficiando o equilíbrio redox. / Based on the relevance of cardiovascular diseases to public health worldwide, we seek to understand its association to the homocysteine (Hcy) metabolism, the oxidative stress (OS) and the possible influence of the sympathetic nervous system (SNS) modulation. In addition, we tested the effect of vitamin B6 on cardiac function and OS. For this purpose two experiments were conducted: in the first experiment we tested two different hiperhomocysteinemia experimental models: methionine and homocysteine thiolactone, this experiment was divided into two protocols. At the first protocol to evaluate morpho-functional cardiac and associations to redox balance in the heart. Already at the other protocol was studied heart rate variability (HRV) and blood pressure (VPAS), and their associations with OS. The first experiment showed the effect of methionine (MET) and homocysteine thiolactone (HcyT) treatment on cardiac function and their associations with the OS. We found that both treatments result in equal increases in plasma Hcy, poor cardiac function and increase in cardiac OE. Furthermore, we found strong correlation between the variables that suggest worsening of cardiac function and increase in the OE. The toxicity of the thiolactone metabolite is known mainly in the nervous system, and the proposed mechanism for their deleterious effects on cardiac function is probably associated with a higher OE. The second protocol showed that HRV was reduced probably due to the increase in lowfrequency (LF), associated with the SNS, and a reduction in parasympathetic nervous system modulation or high-frequency (HF), in normalized values. The systolic blood pressure variability was demonstrated due to an increase in the HF component. Compared to the control group, baroreflex sensitivity was reduced in both treatments (MET and HcyT), probably due to the increase in sympathetic modulation. We also observed an increase in superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT) activity in erythrocytes, and also a reduced carbonyl concentration. These results suggest changes in cardiovascular autonomic control in favor to sympathetic modulation, with worsening in baroreflex sensitivity after HcyT treatment. They are also associated with greater enzymatic defenses mobilization resulting in reduced oxidative damage. The second experiment aim was study the effects of B6 treatment after Hhe, and we evaluated the Hcy and cysteine plasma concentration, the morphofunctional cardiac transcription factor of the antioxidant enzymes (Nrf2), glutathione S-transferase (GST), the hydrogen peroxide (H2O2) cardiac concentration and the enzymatic antioxidant activity. Vitamin B6 treatment reduced plasma homocysteine concentration. Furthermore, vitamin B6 and HcyT treatment caused a significant increase in posterior wall thickness and cardiac ventricular mass, all adjusted to body weight. These results suggest a compensatory ventricular hypertrophy. Moreover, the same treatment improved global myocardial function and ejection fraction. Both, Nrf2 and GST, have increased after HcyT treatment, which may be an adaptive response to increased cysteine. The same increase was observed in H2O2 after HcyT treatment, suggesting an increase in the OE. These results are confirmed by the increased SOD and CAT activity in erythrocytes. Vitamin B6 has antioxidant properties which may be aiding in its protective role in the myocardium and provided Hhe. Our results suggest that Hhe is seen in a broader than the simple increase of plasma Hcy, because their metabolism in the body can have toxic effects, with impact on cardiac function and SNS modulation associated with OE. In addition, vitamin B6 could be evaluated with therapeutic purposes by reducing the Hcy concentration and benefiting the redox balance.

Com base na relevância das doenças cardiovasculares para a saúde pública mundial, buscamos entender as associações entre o metabolismo da homocisteína (Hcy) e este sistema, o estresse oxidativo (EO) e a possível influência da modulação do sistema nervoso simpático (SNS) sobre esta associação. Além disso, testamos o efeito da vitamina B6 sobre a função cardíaca e o EO. Para isso foram realizados dois experimentos: no primeiro testamos dois modelos de hiper-homocisteinemia (Hhe): o tratamento com metionina e homocisteína tiolactona em dois diferentes protocolos experimentais. No primeiro protocolo foram avaliados parâmetros morfofuncionais cardíacos e associações com o balanço redox no miocárdio. Já no segundo protocolo foi avaliada a variabilidade da freqüência cardíaca (VFC) e da pressão arterial sistólica (VPAS) e suas associações com o estresse oxidativo (EO) nos eritrócitos. Como resultados, observamos que os dois tratamentos resultam em igual aumento na concentração plasmática de Hcy, piora na função cardíaca e aumento no EO cardíaco. Além disso, foram encontradas fortes correlações entre as variáveis que sugerem piora da função cardíaca e desbalanço redox. O segundo protocolo demonstrou redução da VFC, com aumento do componente de baixa frequência (BF), associado ao SNS, e redução da modulação do sistema nervoso parasimpático ou de alta freqüência (AF), em valores normalizados. Quanto à VPAS foi demonstrado um aumento somente no componente de AF em ambos os tratamentos. Comparados ao grupo controle, a sensibilidade barorreflexa estava reduzida nos dois tratamentos (MET e HcyT), provavelmente devido ao aumento da modulação simpática vascular. Foi observado também um aumento da atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT) nos eritrócitos e redução na concentração das carbonilas. Esses resultados sugerem alteração no controle autonômico em favor da modulação simpática cardíaca e vascular, com piora na sensibilidade barorreflexa após o tratamento com HcyT. Além disso, estão associadas a uma maior mobilização das defesas enzimáticas resultando em redução do dano oxidativo. O segundo experimento consistiu do estabelecimento da Hhe após tratamento com HcyT, seguido por adição de vitamina B6 a água de beber como proposta terapêutica. Neste experimento avaliamos a concentração de Hcy e cisteína, parâmetros morfofuncionais cardíacos, atividade das enzimas antioxidantes sistêmicas, a concentração cardíaca de peróxido de hidrogênio (H2O2), imunoconteúdo da glutationa S-transferase (GST) e do fator de transcrição nuclear (Nrf2). O tratamento com vitamina B6 demonstrou redução na Hcy plasmática. Por outro lado, o tratamento com HcyT e vitamina B6 provocou aumento significativo da espessura da parede posterior cardíaca e da massa do ventrículo, todos corrigidos pelo peso corporal. Esses resultados sugerem uma hipertrofia ventricular compensatória. Além disso, o mesmo tratamento melhorou a função global miocárdica e a fração de ejeção. A atividade da SOD e CAT nos eritrócitos estava diminuída após o tratamento com vitamina B6, o que pode ocorrer devido às propriedades antioxidantes conhecidas da vitamina. Tanto a GST, quanto o Nrf2 apresentam aumento após o tratamento com HcyT, o que pode ser uma resposta adaptativa ao aumento de cisteína. O mesmo aumento foi observado no H2O2 após o tratamento com HcyT, sugerindo sinalização para o aumento do EO. A vitamina B6 possui propriedades que lhe conferem ação antioxidante, o que pode estar auxiliando no seu papel protetor no miocárdio e na condição de Hhe. Com esse trabalho, sugere-se que a Hhe seja vista de uma forma mais ampla que o simples aumento da Hcy no plasma, pois o seu metabolismo no organismo pode ter efeitos tóxicos, com repercussão na função cardíaca e modulação do SNS associados ao EO. Além disso, a vitamina B6 pode ser avaliada com proposta terapêutica isolada, pois atua reduzindo a concentração de Hcy e beneficiando o equilíbrio redox. / Based on the relevance of cardiovascular diseases to public health worldwide, we seek to understand its association to the homocysteine (Hcy) metabolism, the oxidative stress (OS) and the possible influence of the sympathetic nervous system (SNS) modulation. In addition, we tested the effect of vitamin B6 on cardiac function and OS. For this purpose two experiments were conducted: in the first experiment we tested two different hiperhomocysteinemia experimental models: methionine and homocysteine thiolactone, this experiment was divided into two protocols. At the first protocol to evaluate morpho-functional cardiac and associations to redox balance in the heart. Already at the other protocol was studied heart rate variability (HRV) and blood pressure (VPAS), and their associations with OS. The first experiment showed the effect of methionine (MET) and homocysteine thiolactone (HcyT) treatment on cardiac function and their associations with the OS. We found that both treatments result in equal increases in plasma Hcy, poor cardiac function and increase in cardiac OE. Furthermore, we found strong correlation between the variables that suggest worsening of cardiac function and increase in the OE. The toxicity of the thiolactone metabolite is known mainly in the nervous system, and the proposed mechanism for their deleterious effects on cardiac function is probably associated with a higher OE. The second protocol showed that HRV was reduced probably due to the increase in lowfrequency (LF), associated with the SNS, and a reduction in parasympathetic nervous system modulation or high-frequency (HF), in normalized values. The systolic blood pressure variability was demonstrated due to an increase in the HF component. Compared to the control group, baroreflex sensitivity was reduced in both treatments (MET and HcyT), probably due to the increase in sympathetic modulation. We also observed an increase in superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT) activity in erythrocytes, and also a reduced carbonyl concentration. These results suggest changes in cardiovascular autonomic control in favor to sympathetic modulation, with worsening in baroreflex sensitivity after HcyT treatment. They are also associated with greater enzymatic defenses mobilization resulting in reduced oxidative damage. The second experiment aim was study the effects of B6 treatment after Hhe, and we evaluated the Hcy and cysteine plasma concentration, the morphofunctional cardiac transcription factor of the antioxidant enzymes (Nrf2), glutathione S-transferase (GST), the hydrogen peroxide (H2O2) cardiac concentration and the enzymatic antioxidant activity. Vitamin B6 treatment reduced plasma homocysteine concentration. Furthermore, vitamin B6 and HcyT treatment caused a significant increase in posterior wall thickness and cardiac ventricular mass, all adjusted to body weight. These results suggest a compensatory ventricular hypertrophy. Moreover, the same treatment improved global myocardial function and ejection fraction. Both, Nrf2 and GST, have increased after HcyT treatment, which may be an adaptive response to increased cysteine. The same increase was observed in H2O2 after HcyT treatment, suggesting an increase in the OE. These results are confirmed by the increased SOD and CAT activity in erythrocytes. Vitamin B6 has antioxidant properties which may be aiding in its protective role in the myocardium and provided Hhe. Our results suggest that Hhe is seen in a broader than the simple increase of plasma Hcy, because their metabolism in the body can have toxic effects, with impact on cardiac function and SNS modulation associated with OE. In addition, vitamin B6 could be evaluated with therapeutic purposes by reducing the Hcy concentration and benefiting the redox balance.

O infarto agudo do miocárdio (IAM) é um evento que acomete milhares de pessoas ao redor do mundo. Após o IAM são desencadeados diversos processos, como alterações na expressão de proteínas envolvidas na contratilidade cardíaca e no remodelamento cardíaco após o IAM, bem como o desequilíbrio no estado redox da célula, que podem levar a um grave prognóstico. A utilização dos hormônios da tireoide vem sendo amplamente estudada na tentativa de desenvolver um método terapêutico eficiente para o tratamento do IAM. Desta forma, o objetivo deste estudo foi verificar os efeitos da tiroxina (T4) sobre a expressão e a concentração de antioxidantes e pró-oxidantes e sobre a expressão de proteínas relacionadas ao metabolismo do cálcio, e suas possíveis relações com a melhora na função cardíaca após o IAM. Foram utilizados ratos Wistar, divididos nos seguintes grupos experimentais: SHAM, infartado (IAM) e infartado e tratado com T4 nas doses de 1,2, 2,4 e 6,0 mg/L de água de beber. O tratamento foi iniciado 24 horas após a indução do IAM e após 14 dias foram coletados dados morfométricos e ecocardiográficos, além de analisadas as expressões das proteínas cálcio ATPase do retículo sarcoplasmático (SERCA2a), fosfolambam (PLB), fator nuclear eritroide do tipo 2 (Nrf2) e hemeoxigenase 1 (HO-1). Também foram quantificadas as concentrações de peróxido de hidrogênio (H2O2) e de glutationa total em homogeneizado de tecido cardíaco. Os animais infartados, tratados ou não, apresentaram hipertrofia cardíaca independente da dose do tratamento. O IAM provocou uma redução da função cardíaca, e o tratamento com T4 não foi capaz de reverter esses efeitos. A expressão das proteínas PLB e Nrf2 diminuiu após o IAM. Os animais tratados com T4 em suas doses mais altas apresentaram valores da expressão da proteína Nrf2 semelhantes aos animais do grupo SHAM. Os grupos infartado e tratado com T4 nas doses de 2,4 e 6,0 mg/L apresentaram valores de expressão da SERCA2a maiores quando comparados com o grupo SHAM. As concentrações de H2O2 e de glutationa total não foram alteradas após o IAM, e o tratamento com T4 também não alterou estes parâmetros. Em suma, uma vez que a dose de T4 de 6,0 mg/L modulou a expressão do Nrf2, uma proteína importante para o estado redox da célula, sugerimos que poderia estar ocorrendo uma adaptação de sistemas antioxidantes distintos dos analisados neste estudo e que também são regulados por este fator de transcrição. / The acute myocardial infarction (AMI) is an event that affects thousands of people around the world. After AMI are triggered several processes, such as changes in expression of proteins involved in cardiac contractility and cardiac remodeling, as well as the cell redox state imbalance, which can lead to serious prognosis. The use of thyroid hormones has been widely studied in an attempt to develop an efficient therapeutic method for treatment of AMI. Thus, the objective of this study was to investigate the effects of thyroxine (T4) on expression and concentration of antioxidant and pro-oxidants and the expression of proteins related to calcium metabolism, and their possible relationships with improvement in cardiac function after AMI. Wistar rats were divided into the following groups: SHAM, myocardial infarction (AMI) and myocardial infarction and treated with T4 at doses of 1,2, 2,4 and 6,0 mg / L of drinking water. Treatment was initiated 24 hours after induction of AMI and after 14 days were collected morphometric and echocardiographic data, and analyzed protein expression of sarcoplasmic reticulum calcium ATPase (SERCA2a), phospholamban (PLB), nuclear factor erythroid type 2 (Nrf2) and hemeoxygenase 1 (HO-1). Also were quantitated concentrations of hydrogen peroxide (H2O2) and total glutathione in homogenized of cardiac tissue. The infarcted animals, treated or not, showed cardiac hypertrophy, independent of the dose of treatment. The AMI has caused a decline in cardiac function parameters, and treatment with T4 was not able to reverse these effects. The protein expression of PLB and Nrf2 decreased after AMI. Animals treated with T4 in their higher doses had values of Nrf2 protein expression similar to those animals of the SHAM group. The infarcted groups and treated with T4 at doses of 2.4 and 6.0 mg / L had higher SERCA2a expression when compared to the sham group. The concentrations of H2O2 and total glutathione were not altered after AMI, and treatment with T4 did not alter these parameters. In short, since the treatment dose of 6.0 mg / L modulates the expression of Nrf2, an important protein for the redox state of the cell, we suggest what might be going on an adaptation of antioxidant systems distinct from those analyzed in this study and are also regulated by this transcription factor.

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The direct effects of the MNPs on cardiac contractility were evaluated in isolated perfused rat hearts. The MnFe2O4 Citrate, but not MnFe2O4 Phosphate and MnFe2O4 Ionic induced a transient decreased in the Left Ventricular End Systolic Pressure. The MnFe2O4 Phosphate and MnFe2O4 Ionic, but not MnFe2O4 Citrate induced an increase in Left Ventricular End Diastolic Pressure which resulted decrease in a Left Ventricular End Developed Pressure. Indeed, MnFe2O4 Phosphate and MnFe2O4 Ionic also caused a decrease in the maximum dP/dt and minimum dP/dt. The three MNPs studied induced an increase in the perfusion pressure of isolated hearts. It is important to note that the ionic nanoparticle induced more significant changes in cardiac function. Interestingly, coating the bare nanoparticles with albumin reverted the MnFe2O4 Ionic-induced cardiac effects. MnFe2O4 Ionic, but not MnFe2O4 Phosphate or MnFe2O4 Citratre, induced a slight vasorelaxant effect in the isolated aortic rings. None of the MNPs were able to change heart rate or arterial blood pressure in conscious rats. In summary, the responses on ventricular function were found to be strongly dependent upon the surface nanoparticles coating layer. Also, although the MNPs were able to induce effects ex vivo, no significant changes were observed in vivo. Thus, given the proper dosages, these MNPs should be considered for possible therapeutic applications. / As Nanopartículas Magnéticas (NPMs) têm sido utilizadas em várias aplicações biomédicas. É importante ressaltar que as nanopartículas de Ferrita de Manganês (MnFe2O4) possuem características essenciais para a ressonância magnética e grande potencial para o tratamento com hipertermia magnética, entretanto seus efeitos sobre o sistema cardiovascular são pouco relatados. Assim, o objetivo desse estudo foi determinar os efeitos cardiovasculares de quatro tipos diferentes de nanopartículas de ferrita de manganês: recoberta com a albumina (MnFe2O4 Albumina); recoberta com citrato (MnFe2O4 Citrato); recoberta com tripolifosfato (MnFe2O4 Fosfato); erecoberta com iônico (MnFe2O4 Iônico). Os efeitos diretos das NPMs na contratilidade cardíaca foram avaliados em corações isolados de ratos. A nanopartícula MnFe2O4 Citrato, e não MnFe2O4 Fosfato e Iônico induziu uma diminuição transitória da Pressão Intraventricular Sistólica (PIS). Somente as nanopartículas MnFe2O4 Fosfato e Iônico aumentaram a Pressão Intraventricular Diastólica (PID), resultando na diminuição da Pressão Desenvolvida no Ventrículo Esquerdo (PDVE). Essas nanopartículas também causaram dimunição da dP/dt máxima e dP/dt mínima. Essas três nanopartículas magnéticas estudadas induziram um aumento na Pressão de Perfusão (PP) de corações isolados. É importante notar que a nanopartícula iônico induziu as maiores alterações significantes na função cardíaca. Interessantemente o revestimento dessas nanopartículas com Albumina reverteram os efeitos cardíacos provocados pela MnFe2O4 Iônico. A MnFe2O4 foi a única a causar um ligeiro efeito vasorrelaxante em anéis isolados de aorta. Nenhuma das NPMs alterou a frequência cardíaca e pressão arterial em ratos acordados. Sumarizando, os efeitos encontrados na função ventricular estão fortemente ligados com a superfície de recobrimento das nanopartículas. Além disso as NPMs induziram efeitos ex vivo, entretanto não foram observados nenhum efeito in vivo. Assim, tendo em conta as dosagens adequadas, estas NPMs devem ser consideradas para possíveis aplicações terapêuticas.

O infarto agudo do miocárdio (IAM) é um evento que acomete milhares de pessoas ao redor do mundo. Após o IAM são desencadeados diversos processos, como alterações na expressão de proteínas envolvidas na contratilidade cardíaca e no remodelamento cardíaco após o IAM, bem como o desequilíbrio no estado redox da célula, que podem levar a um grave prognóstico. A utilização dos hormônios da tireoide vem sendo amplamente estudada na tentativa de desenvolver um método terapêutico eficiente para o tratamento do IAM. Desta forma, o objetivo deste estudo foi verificar os efeitos da tiroxina (T4) sobre a expressão e a concentração de antioxidantes e pró-oxidantes e sobre a expressão de proteínas relacionadas ao metabolismo do cálcio, e suas possíveis relações com a melhora na função cardíaca após o IAM. Foram utilizados ratos Wistar, divididos nos seguintes grupos experimentais: SHAM, infartado (IAM) e infartado e tratado com T4 nas doses de 1,2, 2,4 e 6,0 mg/L de água de beber. O tratamento foi iniciado 24 horas após a indução do IAM e após 14 dias foram coletados dados morfométricos e ecocardiográficos, além de analisadas as expressões das proteínas cálcio ATPase do retículo sarcoplasmático (SERCA2a), fosfolambam (PLB), fator nuclear eritroide do tipo 2 (Nrf2) e hemeoxigenase 1 (HO-1). Também foram quantificadas as concentrações de peróxido de hidrogênio (H2O2) e de glutationa total em homogeneizado de tecido cardíaco. Os animais infartados, tratados ou não, apresentaram hipertrofia cardíaca independente da dose do tratamento. O IAM provocou uma redução da função cardíaca, e o tratamento com T4 não foi capaz de reverter esses efeitos. A expressão das proteínas PLB e Nrf2 diminuiu após o IAM. Os animais tratados com T4 em suas doses mais altas apresentaram valores da expressão da proteína Nrf2 semelhantes aos animais do grupo SHAM. Os grupos infartado e tratado com T4 nas doses de 2,4 e 6,0 mg/L apresentaram valores de expressão da SERCA2a maiores quando comparados com o grupo SHAM. As concentrações de H2O2 e de glutationa total não foram alteradas após o IAM, e o tratamento com T4 também não alterou estes parâmetros. Em suma, uma vez que a dose de T4 de 6,0 mg/L modulou a expressão do Nrf2, uma proteína importante para o estado redox da célula, sugerimos que poderia estar ocorrendo uma adaptação de sistemas antioxidantes distintos dos analisados neste estudo e que também são regulados por este fator de transcrição. / The acute myocardial infarction (AMI) is an event that affects thousands of people around the world. After AMI are triggered several processes, such as changes in expression of proteins involved in cardiac contractility and cardiac remodeling, as well as the cell redox state imbalance, which can lead to serious prognosis. The use of thyroid hormones has been widely studied in an attempt to develop an efficient therapeutic method for treatment of AMI. Thus, the objective of this study was to investigate the effects of thyroxine (T4) on expression and concentration of antioxidant and pro-oxidants and the expression of proteins related to calcium metabolism, and their possible relationships with improvement in cardiac function after AMI. Wistar rats were divided into the following groups: SHAM, myocardial infarction (AMI) and myocardial infarction and treated with T4 at doses of 1,2, 2,4 and 6,0 mg / L of drinking water. Treatment was initiated 24 hours after induction of AMI and after 14 days were collected morphometric and echocardiographic data, and analyzed protein expression of sarcoplasmic reticulum calcium ATPase (SERCA2a), phospholamban (PLB), nuclear factor erythroid type 2 (Nrf2) and hemeoxygenase 1 (HO-1). Also were quantitated concentrations of hydrogen peroxide (H2O2) and total glutathione in homogenized of cardiac tissue. The infarcted animals, treated or not, showed cardiac hypertrophy, independent of the dose of treatment. The AMI has caused a decline in cardiac function parameters, and treatment with T4 was not able to reverse these effects. The protein expression of PLB and Nrf2 decreased after AMI. Animals treated with T4 in their higher doses had values of Nrf2 protein expression similar to those animals of the SHAM group. The infarcted groups and treated with T4 at doses of 2.4 and 6.0 mg / L had higher SERCA2a expression when compared to the sham group. The concentrations of H2O2 and total glutathione were not altered after AMI, and treatment with T4 did not alter these parameters. In short, since the treatment dose of 6.0 mg / L modulates the expression of Nrf2, an important protein for the redox state of the cell, we suggest what might be going on an adaptation of antioxidant systems distinct from those analyzed in this study and are also regulated by this transcription factor.

A menopausa fisiológica associada ao envelhecimento aumenta a morbimortalidade por doenças cardiocasculares decorrente de alterações vasculares, hemodinâmicas e morfofuncionais cardíacas. Entretanto, a menopausa precoce pode promover prejuízos cardiovasculares ainda mais importantes, os quais podem ser exacerbados quando associados ao envelhecimento. Nesse contexto, há evidências de que o treinamento físico aeróbio e a inibição da enzima conversa de angiotensina promovam efeitos benéficos sobre a hemodinâmica e a morfofuncionalidade cardíaca. Objetivos: Investigar em ratas velhas (82 semanas) os efeitos da privação precoce dos hormônios ovarianos sobre a morfologia e a funcionalidade cardíaca, bem como os efeitos do treinamento físico aeróbio e da inibição crônica da enzima conversora de angiotensina com Maleato de Enalapril. Métodos: Ratas Wistar (N=96) foram divididas em dois grandes grupos; grupo submetido à ovariectomia (N=72) e grupo submetido à cirurgia sham (N=24), ambos na 10a semana de idade. O grupo ovariectomizado foi dividido em seis subgrupos (N=12); grupo sedentário (OVX); grupo submetido ao treinamento físico aeróbio (OVX-T); grupo tratado com 10mg.kg- 1 .d-1 de Maleato de Enalapril (OVX-ME); e grupo treinado e tratado com Maleato de Enalapril (OVX-MET). O treinamento físico aeróbio e o tratamento com ME foram realizados durante a 62ª a 82ª semanas de idade. Por sua vez, o grupo submetido à cirurgia sham foi dividido em dois subgrupos (N=12); grupo sedentário (SHAM) e grupo treinado (SHAM-T). Ao final da 82a semana, os animais foram submetidos ao exame ecocardiográfico, avaliação da função cardíaca isolada por meio da técnica de Langendorff e à quantificação da expressão de receptores ?-adrenérgicos cardíacos pela técnica de Western Blot. Resultados: O grupo OVX apresentou maiores valores da espessura da parede do septo interventricular e da pressão intraventricular esquerda máxima à administração de dobutamina quando comparado ao grupo SHAM. Contudo, ambos os grupos treinados, OVX-T e SHAMT apresentaram redução da pressão intraventricular à administração de dobutamina, bem como da expressão dos receptores ?1-adrenérgicos, em relação aos seus respectivos grupos sedentários. Quando comparado ao grupo OVX, os grupos OVX-ME e OVX-T apresentaram menores valores da espessura das paredes do VE, pressão intraventricular esquerda máxima à administração de dobutamina, bem como redução da expressão dos receptores ?1-adrenérgicos. Conclusão: A privação precoce dos hormônios ovarianos associada ao envelhecimento promoveu discretas alterações na morfologia cardíaca, porém um importante aumento da contratilidade. Por sua vez, o treinamento físico aeróbio e o tratamento com Maleato de Enalapril promoveram efeitos semelhantes na morfologia cardíaca. Também reduziram a contratilidade cardíaca e a expressão de receptores ?1-adrenérgicos. Contudo, a combinação dos dois tratamentos não potencializou os efeitos observados. / Physiological menopause associated with aging increases the incidence of cardiovascular morbidity and mortality due to cardiac morphofunctional, hemodynamic and vascular changes. However, early menopause may lead to increased cardiovascular damage, which may be exacerbated when associated with aging. On the other hand, aerobic physical training and inhibition of the angiotensin-converting enzyme may promote beneficial effects on hemodynamics and cardiac morphofunctionality. Objective: To investigate the effects of early ovarian hormone privation (ovariectomy at the 10th week of age) on the morphology and cardiac function in old rats (82 weeks), as well as the implications of these parameters after aerobic physical training and the angiotensin converting enzyme inhibition with Enalapril Maleate (EM). Methods: Wistar rats (N=96) were divided into two large groups; group submitted to ovariectomy (N=72) and sham group (N=24), both at the 10th week of age. The ovariectomized group was divided into six subgroups (N=12); sedentary group (OVX), a group submitted to aerobic physical training between 62 and 82 weeks of age (OVX-T), a group treated with 10mg.kg-1.d-1 of Enalapril Maleate (OVX-ME) between 62 and 82 weeks of age and group trained and treated with Enalapril Maleate (OVX-MET). The group undergoing sham surgery was divided into two subgroups (N=12); sedentary group (SHAM) and trained group (SHAMT). At the end of the 82nd week, the animals were submitted to echocardiographic examination, evaluation of cardiac function isolated by the Langendorff technique and quantification of cardiac ?-adrenergic receptor expression by the Western Blot technique. Results: The OVX group presented higher values of the interventricular septum wall thickness and the maximum left intraventricular pressure to dobutamine administration when compared to the SHAM group. However, both trained groups, OVX-T and SHAM-T, had reduced intraventricular pressure to dobutamine administration, as well as expression of ?1-adrenergic receptors compared to their respective sedentary groups. When compared to the OVX group, the OVX-ME and OVX-T groups presented lower values of LV wall thickness, maximal left intraventricular pressure to dobutamine administration, as well as reduced ?1-adrenergic receptor expression. Conclusion: Early aging associated with ovarian hormones promoted few alterations in cardiac morphology, but an important increase in cardiac contractility. In turn, aerobic physical training and treatment with Enalapril Maleate promoted similar effects on cardiac morphology. They also reduced cardiac contractility and ?1-adrenergic receptor expression. However, the combination of the two treatments did not potentiate the observed effects.