Novas terapias têm sido estudadas, a fim de diminuir a repercussão celular durante isquemia e proteger as células miocárdicas das conseqüências prejudiciais do fenômeno de reperfusão, ou lesão de reperfusão, desencadeada principalmente pela ativação da glicoproteína trocadora de sódio/Hidrogênio (NHE). Essa proteína, cuja principal função seria manter a integridade do pH das células miocárdicas durante a isquemia, pode alterar-se de forma paradoxal e precipitar necrose celular na reperfusão, por determinar um acúmulo de cálcio intracelular. Dos agentes com capacidade de inibir a NHE, a amilorida, foi a primeira droga que mostrou essa propriedade. Outros inibidores da NHE mais potentes, como cariporide, eniporide e zoniporide, foram também avaliadas através de ensaios clínicos. Nesta revisão, analisaremos os mecanismos a nível celular envolvidos no processo de isquemia, as intervenções que preservam ou melhoram a viabilidade miocárdica durante a isquemia e reperfusão, limitando a extensão do infarto do miocárdio, e os resultados dos principais estudos clínicos envolvendo os inibidores da NHE e sua aplicabilidade potencial.

Novas terapias têm sido estudadas, a fim de diminuir a repercussão celular durante isquemia e proteger as células miocárdicas das conseqüências prejudiciais do fenômeno de reperfusão, ou lesão de reperfusão, desencadeada principalmente pela ativação da glicoproteína trocadora de sódio/Hidrogênio (NHE). Essa proteína, cuja principal função seria manter a integridade do pH das células miocárdicas durante a isquemia, pode alterar-se de forma paradoxal e precipitar necrose celular na reperfusão, por determinar um acúmulo de cálcio intracelular. Dos agentes com capacidade de inibir a NHE, a amilorida, foi a primeira droga que mostrou essa propriedade. Outros inibidores da NHE mais potentes, como cariporide, eniporide e zoniporide, foram também avaliadas através de ensaios clínicos. Nesta revisão, analisaremos os mecanismos a nível celular envolvidos no processo de isquemia, as intervenções que preservam ou melhoram a viabilidade miocárdica durante a isquemia e reperfusão, limitando a extensão do infarto do miocárdio, e os resultados dos principais estudos clínicos envolvendo os inibidores da NHE e sua aplicabilidade potencial.

Novas terapias têm sido estudadas, a fim de diminuir a repercussão celular durante isquemia e proteger as células miocárdicas das conseqüências prejudiciais do fenômeno de reperfusão, ou lesão de reperfusão, desencadeada principalmente pela ativação da glicoproteína trocadora de sódio/Hidrogênio (NHE). Essa proteína, cuja principal função seria manter a integridade do pH das células miocárdicas durante a isquemia, pode alterar-se de forma paradoxal e precipitar necrose celular na reperfusão, por determinar um acúmulo de cálcio intracelular. Dos agentes com capacidade de inibir a NHE, a amilorida, foi a primeira droga que mostrou essa propriedade. Outros inibidores da NHE mais potentes, como cariporide, eniporide e zoniporide, foram também avaliadas através de ensaios clínicos. Nesta revisão, analisaremos os mecanismos a nível celular envolvidos no processo de isquemia, as intervenções que preservam ou melhoram a viabilidade miocárdica durante a isquemia e reperfusão, limitando a extensão do infarto do miocárdio, e os resultados dos principais estudos clínicos envolvendo os inibidores da NHE e sua aplicabilidade potencial.

A Tripanossomíase Americana ou doença de Chagas representa uma doença tropical negligenciada causada pelo parasito protozoário Trypanosoma cruzi. A doença de Chagas representa a principal causa de cardiomiopatia não isquêmica em todo o mundo. Embora a quimioterapia com benznidazol seja indicada como referência no tratamento etiológico da doença, após o parasito se instalar em múltiplos órgãos do hospedeiro vertebrado, a cura geralmente não é alcançada. Assim, novas drogas e esquemas terapêuticos têm sido testados na busca por estratégias mais eficientes e toleráveis no tratamento da doença. Devido a sua atividade anti-inflamatória, antioxidante e imunomoduladora, a currumina tem mostrado efeitos promissores no tratamento de doenças parasitárias como malária, leishmaniose e esquistossomose. Entretanto a aplicabilidade da curcumina no manejo terapêutico da doença de Chagas ainda é pouco conhecida. Dessa forma, o presente estudo foi delineado para investigar a influência do tratamento com benznidazol e curcumina sobre o parasitismo sanguíneo e cardíaco, resposta inflamatória, dano oxidativo e remodelamento morfológico do miocárdio em camundongos infectados por T. cruzi. Oitenta e quatro camundongos suiços fêmeas com oito semanas de vida foram igualmente divididos em sete grupos: G1, não infectados; G2 , infectados; G3, infectados + benznidazol (100 mg/kg); G4, infectados + benznidazol (50 mg/kg); G5, infectados + curcumina (100 mg/kg); G6, infectados + benznidazol (100 mg/kg) + curcumina (100 mg/kg); G7, infectados + benznidazol (50 mg/kg) + curcumina (100 mg/kg). Os animais infectados foram inoculados intraperitonealmente com 2000 formas tripomastigotas da cepa Y de T. cruzi. O benznidazol e a curcumina foram oralmente administrados uma vez a dia, durante 20 dias, por meio de gavagem. Os resultados indicaram que a curcumina apresentou efeitos antiparasitários limitados, mas que quando combinada ao benznidazol, essa molécula potencializou a ação terapêutica da quimioterapia de referência. Aparentemente, esse efeito foi mediado por uma maior redução da parasitemia, carga parasitária, processo inflamatório e dano oxidativo cardíaco, bem como bloqueio da reativação da infecção após o término do tratamento. Além de aumentar a sobrevivência e taxa de cura em camundongos infectados, o tratamento combinado também atenuou a toxicidade hepática induzida pelo benznidazol, impedindo a reativação da infecção mesmo quando os animais foram tratados com a metade da dose terapêutica recomenda para o benznidazol. / The American trypanosomiasis or Chagas disease is a neglected tropical disease caused by protozoan parasite Trypanosoma cruzi. Chagas' disease is the leading cause of non-ischemic cardiomyopathy worldwide. Although chemotherapy with benznidazol is recommended as a reference in the etiological treatment of the disease, after the parasite settling in multiple organs of the vertebrate host, healing is usually not achieved. Thus, new drugs and therapeutic schedules have been tested in the search for more tolerable and effective strategies for the treatment of disease. Due to its anti-inflammatory activity, antioxidant and immunomodulatory, the currumina has shown promising effects on the treatment of parasitic diseases such as malaria, leishmaniasis and schistosomiasis. However, the applicability of curcumin in the therapeutic management of Chagas disease is still unknown. Thus, the present study was designed to investigate the influence of treatment with benznidazol and curcumin on blood and cardiac parasitism, inflammatory response, oxidative damage and morphological myocardial remodeling in mice infected with T. cruzi. Eighty-four Swiss female mice eight weeks of life were equally divided into seven groups: G1, uninfected; G2, infected; G3 infected benznidazol + (100 mg / kg); G4 infected benznidazol + (50 mg / kg); G5, infected + curcumin (100mg / kg); G6 infected benznidazol + (100 mg / kg) + curcumin (100mg / kg); G7 infected benznidazol + (50 mg / kg) + curcumin (100mg / kg). The infected animals were inoculated intraperitoneally with 2000 trypomastigotes of T. cruzi Y strain. The benznidazol and curcumin were administered orally once daily for 20 days by gavage. The results showed that curcumin had limited antiparasitic effects, but when combined with benznidazol, this molecule enhanced the therapeutic action of the reference chemotherapy. Apparently, this effect was mediated by a greater reduction in parasitemia, parasite load, inflammation and cardiac oxidative damage and block the reactivation of the infection after completion of treatment. In addition to increasing the survival and cure rate in infected mice, the combined treatment also attenuated hepatic toxicity induced by benznidazol, preventing reactivation of infection even when the animals were treated with half the therapeutic dose recommended for benznidazol.

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INTRODUÇÃO: Recentemente, fatores de risco cardiovascular (FRCV) e doenças cardíacas têm sido associados à demência, doença de Alzheimer (DA) e demência vascular (DV). O objetivo deste trabalho é investigar a associação entre doença cardiovascular comprovada anatomicamente e demência, definida por critérios clínicos, neuropatológicos e clinicopatológicos. MÉTODOS: Trata-se de estudo transversal com material do Banco de Encéfalos Humanos do Grupo de Estudos em Envelhecimento Cerebral. Aterosclerose de artérias carótidas e do polígono de Willis (PW) e hipertrofia miocárdica foram avaliados em material de autópsia e relacionados à prevalência de demência. Dados demográficos e FRCV também foram comparados quanto à presença de demência. Esta foi definida por três critérios: (1) clínico de acordo com escalas cognitivas aplicadas ao informante do falecido; (2) neuropatológico de acordo com critérios aceitos para a classificação de DA e DV; (3) clinicopatológico de acordo com a avaliação cognitiva e com a presença de lesões cerebrais associadas à DA e DV. RESULTADOS: No estudo clínico, foram incluídos 603 indivíduos maiores de 50 anos de idade com avaliação cognitiva e cardiovascular. Demência esteve associada a obstruções críticas (75%) em artérias carótidas, a menor peso cardíaco e a menor espessura da parede ventricular esquerda. Os portadores de demência definida por critérios clínicos eram mais idosos e apresentaram maior proporção de acidente vascular cerebral (AVC) referido pelo informante, sedentarismo, insuficiência cardíaca e menor índice de massa corpórea do que os indivíduos sem demência. No estudo neuropatológico, foram avaliados 183 indivíduos que se dividiram em três grupos: controles (n=124), portadores de DA (n=31) e DV (n=28). Indivíduos com DA apresentaram maior proporção de obstruções75% em artérias carótidas do que controles. Os portadores de DV, além de maior gravidade da aterosclerose carotídea, também apresentaram maior obstrução em artérias do PW do que controles. Quanto aos dados demográficos e FRCV, a idade foi maior em indivíduos com DA e DV em relação a controles e AVC referido foi mais prevalente entre os portadores de DV. No estudo clinicopatológico, foram incluídos 124 controles, 12 portadores de doença cerebral assintomática (DCA) e 47 dementados. Maior gravidade da aterosclerose carotídea e das artérias do PW foi observada em portadores de demência em relação a controles. Quanto aos dados demográficos e FRCV, indivíduos com DCA e demência eram mais idosos do que controles. A escolaridade de portadores de DCA foi maior do que controles e AVC referido foi mais prevalente entre dementados em relação a controles. CONCLUSÕES: Doença cardiovascular, particularmente aterosclerose de artérias carótidas e do PW, estão associados à maior chance de demência. Medidas preventivas que visem retardar a progressão da aterosclerose podem ser eficientes para diminuir a incidência de demência / INTRODUCTION: Recently, cardiovascular risk factors (CVRF) and cardiac diseases have been associated with dementia, Alzheimer disease (AD) and vascular dementia (VD). The aim of this study was to investigate the association between anatomically-proven cardiovascular disease and dementia, defined by clinical, neuropathological and clinicopathological criteria. METHODS: This was a cross-sectional study using material drawn from the Human Brain Bank of the Aging Brain Study Group. Carotid artery and Circle of Willis (CW) atherosclerosis as well as myocardial hypertrophy were evaluated in autopsy material and compared for the prevalence of dementia. Demographics and CVRF were also compared for the presence of dementia. This was defined by three criteria: (1) clinical according to cognitive scales applied to the informant of the deceased individual; (2) neuropathological according to accepted criteria for the classification of AD; (3) clinicopathological according to cognitive evaluation and the presence of AD and VD-associated cerebral lesions. RESULTS: The clinical study included 603 individuals older than 50 years, who underwent cognitive and cardiovascular evaluation. Dementia was found to be associated with a high degree (75%) of obstruction in carotid arteries, lower heart weight and thinner left ventricle wall. Individuals with clinically-defined dementia were older and had more informant-reported strokes, greater physical inactivity and heart failure and lower body mass index than subjects without dementia. The neuropathological study involved 183 individuals who were evaluated and divided into three groups: control group (n=124), AD (n=31) and VD (n=28). Individuals with AD showed a higher degree of obstruction75% in the carotid arteries than controls. Subjects with VD, besides presenting greater severity of carotid atherosclerosis, also had a greater degree of obstruction in the arteries of the CW than controls. Regarding demographics and CVRF, age was higher in individuals with AD and VD compared to controls, while informant-reported stroke was more prevalent among individuals with VD. The clinicopathological study included 124 control individuals, 12 patients with asymptomatic brain disease (ABD) and 47 demented subjects. Greater severity of carotid and CW artery atherosclerosis was observed in individuals with dementia compared to controls. In terms of demographics and CVRF, individuals with ABD were older than control individuals. Years of education were higher in subjects with ABD compared to controls and informant-reported stroke was more prevalent among demented persons than controls. CONCLUSIONS: Cardiovascular disease, particularly carotid artery and CW atherosclerosis, are associated with higher risk for dementia. Preventive measures aimed at slowing the progression of atherosclerosis may be effective in decreasing the incidence of dementia

Submitted by Suzana Dias (suzana.dias@famerp.br) on 2018-11-09T16:20:01Z No. of bitstreams: 1 SabrinaQueirozArdito_tese.pdf: 553115 bytes, checksum: 3a2e5134532370664d754e2648b56cf0 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-11-09T16:20:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SabrinaQueirozArdito_tese.pdf: 553115 bytes, checksum: 3a2e5134532370664d754e2648b56cf0 (MD5) Previous issue date: 2018-04-06 / Chagas disease is caused by the parasite Trypanosoma cruzi. It is a chronic, systemic disease, which affects about 6 million people in Latin America and 30-40% has cardiomyopathy secondary to this disease. In the vast majority of cases, the main cause of death is related to the final stages of chronic heart failure. Chagas disease has become a growing health problem in non-endemic areas due to migration. Objective: To evaluate the impact of atrial fibrillation on the prognosis of chronic systolic heart failure secondary to Chagas cardiomyopathy. Material and Methods: About 234 patients routinely followed at the Cardiomyopathy Outpatient Service of Hospital de Base of São José do Rio Preto Medical School in the SUS, from January 2000, to December 2010, with the diagnosis of chronic heart failure secondary to Chagas cardiomyopathy were included in the study. A Cox proportional hazard model was used to detect independent predictors of all-cause mortality in the studied population. A survival curve was built for patients with and without atrial fibrillation. In all the circumstances, p value <0.05 was considered statistically significant. Results: Atrial fibrillation was observed in 63 patients (26.9%). In a cox proportional hazard model analysis, beta-blocker therapy ( Hazard Ratio=0.381; 95% Confidence Interval 0.257 to 0.563, p value <0.001), use of metoprolol succinate (Hazard Ratio=0.382; 95% Confidence Interval 0.170 to 0.855, p value=0.019), use of Losartan (Hazard Ratio=0.611; 95% Confidence Interval 0.380 to 0.981, p value =0.041), and left systolic ventricular diameter (Hazard Ratio=1.042; 95% Confidence Interval 1.021 to 1.063, p value <0.001) were determined independent predictors of all-cause mortality. Survival probability at 12, 24, 36, 48 and 60 months was 80%, 65%, 56%, 44% and 37%, respectively, in patients without atrial fibrillation, and 76%, 58%, 48%, 41% and 32% in patients with atrial fibrillation, (p=0.393). Conclusion: Atrial fibrillation has no prognostic significance in patients with chronic systolic heart failure secondary to Chagas Cardiomyopathy. / A doença de Chagas é causada pelo parasita Trypanosoma cruzi. É uma doença crônica, sistêmica, que afeta cerca de seis milhões de pessoas na América Latina, e 30-40% têm cardiomiopatia secundária a essa patologia. Para a grande maioria, a principal causa de morte está relacionada a estágios finais de insuficiência cardíaca crônica. A Doença de Chagas tem se tornado um problema de saúde crescente em áreas não endêmicas devido ao deslocamento e crescimento populacional. Objetivo: Avaliar o impacto da fibrilação atrial no prognóstico da insuficiência cardíaca crônica sistólica secundária à cardiomiopatia da Doença de Chagas. Casuística e Método: Foram incluídos no estudo 234 pacientes seguidos no Ambulatório de Cardiomiopatia do Hospital de Base da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, no Sistema Único de Saúde, no período de janeiro de 2000 a dezembro de 2010, que apresentavam o diagnóstico de insuficiência cardíaca crônica sistólica secundária à cardiomiopatia da Doença de Chagas. O modelo de risco proporcional de Cox foi utilizado para detectar variável de predição independente de mortalidade geral na população como um todo, bem como para revelar variáveis de predição independentes de mortalidade geral em pacientes com fibrilação atrial. Foi construída curva de sobrevida dos pacientes pelo método de Kaplan-Meier de acordo com as variáveis de predição identificadas. Da mesma forma, construiu-se curva de sobrevida para pacientes com e sem fibrilação atrial. Em todas as circunstâncias, considerou-se valor de p <0,05 como estatisticamente significante. Resultados: A fibrilação atrial foi observada em 63 pacientes (26,9%). Terapia com betabloqueador (Razão de Risco=0,381; Intervalo de Confiança 95% de 0,257 a 0,563, p<0,001), uso de succinato de metoprolol ( Razão de Risco=0,382; Intervalo de Confiança 95% de 0,170 a 0,855, p=0,019), uso de Losartan (Razão de Risco=0,611; Intervalo de Confiança 95% de 0,380 a 0,981, p=0,041), e o diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo (Razão de Risco=1,042; Intervalo de Confiança 95% de 1,021 a 1,063, p<0,001) as variáveis de predição independentes de mortalidade geral. A probabilidade de sobrevida em 12, 24, 36, 48 e 60 meses foi de 80%, 65%, 56%, 44% e 37%, respectivamente em pacientes sem fibrilação atrial, e 76%, 58%, 48%, 41% e 32% em pacientes com fibrilação atrial, (p=0,393). Conclusão: A fibrilação atrial não tem significado prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca crônica sistólica secundária à cardiomiopatia da Doença de Chagas.

INTRODUÇÃO: Recentemente, fatores de risco cardiovascular (FRCV) e doenças cardíacas têm sido associados à demência, doença de Alzheimer (DA) e demência vascular (DV). O objetivo deste trabalho é investigar a associação entre doença cardiovascular comprovada anatomicamente e demência, definida por critérios clínicos, neuropatológicos e clinicopatológicos. MÉTODOS: Trata-se de estudo transversal com material do Banco de Encéfalos Humanos do Grupo de Estudos em Envelhecimento Cerebral. Aterosclerose de artérias carótidas e do polígono de Willis (PW) e hipertrofia miocárdica foram avaliados em material de autópsia e relacionados à prevalência de demência. Dados demográficos e FRCV também foram comparados quanto à presença de demência. Esta foi definida por três critérios: (1) clínico de acordo com escalas cognitivas aplicadas ao informante do falecido; (2) neuropatológico de acordo com critérios aceitos para a classificação de DA e DV; (3) clinicopatológico de acordo com a avaliação cognitiva e com a presença de lesões cerebrais associadas à DA e DV. RESULTADOS: No estudo clínico, foram incluídos 603 indivíduos maiores de 50 anos de idade com avaliação cognitiva e cardiovascular. Demência esteve associada a obstruções críticas (75%) em artérias carótidas, a menor peso cardíaco e a menor espessura da parede ventricular esquerda. Os portadores de demência definida por critérios clínicos eram mais idosos e apresentaram maior proporção de acidente vascular cerebral (AVC) referido pelo informante, sedentarismo, insuficiência cardíaca e menor índice de massa corpórea do que os indivíduos sem demência. No estudo neuropatológico, foram avaliados 183 indivíduos que se dividiram em três grupos: controles (n=124), portadores de DA (n=31) e DV (n=28). Indivíduos com DA apresentaram maior proporção de obstruções75% em artérias carótidas do que controles. Os portadores de DV, além de maior gravidade da aterosclerose carotídea, também apresentaram maior obstrução em artérias do PW do que controles. Quanto aos dados demográficos e FRCV, a idade foi maior em indivíduos com DA e DV em relação a controles e AVC referido foi mais prevalente entre os portadores de DV. No estudo clinicopatológico, foram incluídos 124 controles, 12 portadores de doença cerebral assintomática (DCA) e 47 dementados. Maior gravidade da aterosclerose carotídea e das artérias do PW foi observada em portadores de demência em relação a controles. Quanto aos dados demográficos e FRCV, indivíduos com DCA e demência eram mais idosos do que controles. A escolaridade de portadores de DCA foi maior do que controles e AVC referido foi mais prevalente entre dementados em relação a controles. CONCLUSÕES: Doença cardiovascular, particularmente aterosclerose de artérias carótidas e do PW, estão associados à maior chance de demência. Medidas preventivas que visem retardar a progressão da aterosclerose podem ser eficientes para diminuir a incidência de demência / INTRODUCTION: Recently, cardiovascular risk factors (CVRF) and cardiac diseases have been associated with dementia, Alzheimer disease (AD) and vascular dementia (VD). The aim of this study was to investigate the association between anatomically-proven cardiovascular disease and dementia, defined by clinical, neuropathological and clinicopathological criteria. METHODS: This was a cross-sectional study using material drawn from the Human Brain Bank of the Aging Brain Study Group. Carotid artery and Circle of Willis (CW) atherosclerosis as well as myocardial hypertrophy were evaluated in autopsy material and compared for the prevalence of dementia. Demographics and CVRF were also compared for the presence of dementia. This was defined by three criteria: (1) clinical according to cognitive scales applied to the informant of the deceased individual; (2) neuropathological according to accepted criteria for the classification of AD; (3) clinicopathological according to cognitive evaluation and the presence of AD and VD-associated cerebral lesions. RESULTS: The clinical study included 603 individuals older than 50 years, who underwent cognitive and cardiovascular evaluation. Dementia was found to be associated with a high degree (75%) of obstruction in carotid arteries, lower heart weight and thinner left ventricle wall. Individuals with clinically-defined dementia were older and had more informant-reported strokes, greater physical inactivity and heart failure and lower body mass index than subjects without dementia. The neuropathological study involved 183 individuals who were evaluated and divided into three groups: control group (n=124), AD (n=31) and VD (n=28). Individuals with AD showed a higher degree of obstruction75% in the carotid arteries than controls. Subjects with VD, besides presenting greater severity of carotid atherosclerosis, also had a greater degree of obstruction in the arteries of the CW than controls. Regarding demographics and CVRF, age was higher in individuals with AD and VD compared to controls, while informant-reported stroke was more prevalent among individuals with VD. The clinicopathological study included 124 control individuals, 12 patients with asymptomatic brain disease (ABD) and 47 demented subjects. Greater severity of carotid and CW artery atherosclerosis was observed in individuals with dementia compared to controls. In terms of demographics and CVRF, individuals with ABD were older than control individuals. Years of education were higher in subjects with ABD compared to controls and informant-reported stroke was more prevalent among demented persons than controls. CONCLUSIONS: Cardiovascular disease, particularly carotid artery and CW atherosclerosis, are associated with higher risk for dementia. Preventive measures aimed at slowing the progression of atherosclerosis may be effective in decreasing the incidence of dementia