Contexte : En France, le cancer de la prostate est une maladie fréquente de l’homme âgé et la première cause de cancer. Il est associé à une survie de 70 % à 10 ans. Différentes options thérapeutiques sont recommandées dans la prise en charge de ce cancer, parmi lesquelles l’hormonothérapie (ou thérapie par déprivation d’androgène, ADT). Le profil de sécurité de l’hormonothérapie et des différentes modalités qui la composent est remis en question depuis le milieu des années 2000 avec plusieurs auteurs ayant évoqué un sur-risque cardiovasculaire comparativement aux patients non traités. Les résultats de ces études étant discordants, l’hypothèse d’une hétérogénéité entre les différentes modalités d’ADT a été évoquée mais n’a pas été directement investiguée. Objectif : L’objet de ce travail a été d’évaluer l’hypothèse d’une hétérogénéité qualitative entre les différentes modalités d’ADT indiquées dans le cancer de la prostate. Méthodes : De façon originale par rapport aux études précédemment publiées, une méta-analyse des essais cliniques randomisés et des études observationnelles, « METADTCR », a été réalisée comparant la morbidité et mortalité cardiovasculaire ischémique ainsi que la mortalité toutes causes au sein des différentes modalités d’ADT. Dans un second temps, une étude observationnelle, « ADTCR », utilisant la base de données de l’Assurance Maladie couplée aux données de remboursement hospitalières, a été réalisée afin de suivre spécifiquement, sur une cohorte nationale de patients avec un cancer de la prostate initiant une hormonothérapie, l’apparition d’évènements ischémiques (accidents vasculaires cérébraux ischémiques et infarctus du myocarde). Résultats - Conclusion : Concernant METADTCR, les essais cliniques se sont révélés extrêmement peu contributifs quant au risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire ; la méta-analyse des études observationnelles souffrant d’une hétérogénéité substantielle au niveau des différentes comparaisons étudiées, la question du risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire subsistait. Concernant ADTCR, une hétérogénéité du risque d’évènements ischémiques a été constatée entre les différentes modalités d’ADT : comparativement aux agonistes GnRH, un sur-risque d’évènements ischémiques a été identifié avec le blocage androgénique complet et une diminution du risque observée avec les anti-androgènes. La comparaison d’intérêt pour les cliniciens concernait celle avec l’antagoniste GnRH : aucune différence statistiquement significative n’a été observée. La plausibilité pharmacologique expliquant un potentiel sur-risque d’évènements ischémiques entre ces deux modalités n’a par ailleurs pas emporté la conviction et nous conforte dans l’hypothèse de l’absence de différence de risque. Ces résultats viennent compléter les recommandations françaises et européennes de prise en charge du cancer de la prostate quant à la différence de profil de sécurité de certaines modalités d’ADT en matière d’évènements ischémiques à court terme (< 2 ans). / Context: In France, prostate cancer is a frequent disease in elderly men, and the first cause of cancer. It is associated with a 70 % survival at 10 years. Different therapeutics options are recommended in prostate cancer management, including hormonotherapy (or androgen deprivation therapy, ADT). Safety of ADT modalities is challenged since mid of 2000’s when some authors evoked an increased cardiovascular risk in ADT-treated patients compared to non-treated patients. Results of these studies appeared conflicting, and heterogeneity of cardiovascular risk across ADT modalities was evoked but not directly investigated. Objective: Our aim was to assess the hypothesis of qualitative heterogeneity across the different ADT modalities used for prostate cancer. Methods: Through a new approach compared to previously published studies, we firstly conducted a direct and network meta-analysis of both randomized controlled trials and observational studies, “METADTCR”, comparing ischemic cardiovascular morbidity, mortality and overall death across the different ADT modalities. Secondly, we set up a population-based cohort study, “ADTCR”, using French Health Insurance database (SNIIRAM/DCIR) linked to hospital reimbursement data (PMSI), including men with prostate cancer who initiated an ADT, and measuring the occurrence of ischemic diseases (myocardial infarction or ischemic stroke). Results – Conclusion: As regards METADTCR, randomized controlled trials gave too few data related to cardiovascular morbidity and mortality; observational studies meta-analysis suffered from substantial inconsistency and eventually the question of cardiovascular risk morbidity and mortality remained. In ADTCR, a heterogeneous risk of ischemic events was observed across ADT modalities: compared to GnRH agonists, an increased risk of ischemic events was identified with combined androgen blockade, and a decrease risk with anti-androgen alone. The most interesting comparison concerned GnRH antagonist: no statistically significant difference was observed. Pharmacological plausibility for a potential increased risk of ischemic events between GnRH agonists and antagonist is not convincing to date and the hypothesis of no risk difference might be true. These results add valuable information to the French and European guidelines for prostate cancer management as regards the safety profile of the different ADT modalities in term of short term ischemic events onset (< 2 years).

On assiste à un phénomène de transition épidémiologique dans les zones tropicales avec l’émergence des affections cardiovasculaires induites par l’athérosclérose. L'objectif de cette thèse était de contribuer à une meilleure connaissance de l’épidémiologie des facteurs de risque cardiovasculaire en population tropicale, en particulier au Bénin. Une analyse des prévalences des facteurs de risque cardiovasculaire en population générale au Bénin a été menée à partir de la base de données de l’enquête nationale STEPS. Une revue systématique des cohortes cardiovasculaires conduites en population générale en Afrique subsaharienne (ASS) a été réalisée. La méthodologie de la cohorte TAHES (Tanvè health study) a été élaborée ; une étude pilote a été mise en place. Les travaux montrent des fréquences relativement élevées de plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire au Bénin et des différences suivant les milieux de résidence. Par ailleurs, ils soulignent la rareté des études de cohortes sur les maladies cardiovasculaires en ASS. Les résultats préliminaires de la cohorte TAHES pilote confortent l’idée de la faisabilité d’une étude plus large. / An epidemiological transition is observed in tropical areas with the growing of cardiovascular atherosclerosis diseases. The objective of this thesis was to contribute to a better knowledge of the epidemiology of cardiovascular risk factors in tropical area, particularly in Benin. An analysis of prevalence of cardiovascular risk factors in general population was led from Benin national STEPS survey. A systematic review of cardiovascular prospective cohort studies in sub-Saharan Africa (SSA) was conducted. Methodology of TAHES (Tanvè health study) cohort was described; a pilot study was implemented. These data show high frequencies of several cardiovascular risk factors in Benin; differences between urban and rural areas were observed. They underline the rarity of cardiovascular cohort studies in ASS. Besides, they support the hypothesis of cardiovascular cohort feasibility in general population in Benin.

Systemic cardiovascular effects of volatile and intravenous anesthetics :evaluation in the time domain, the frequency domain and the pressure-volume plane.<p>Cardiovascular stability is of prime importance in order to maintain homeostasis during anesthesia and intensive care, and to reduce cardiovascular perioperative morbidity and mortality.<p>General anesthesia does have profound cardiovascular effects, and the end result is usually a decrease in arterial pressure, with the potential of inadequate organ perfusion and consequently organ damage. Therefore, elucidation of the mechanisms of cardiovascular effects of general anesthesia is important in order to prevent and/or to treat adequately the cardiovascular perturbations, and to perform the optimal choice of the anesthetic management. Anesthetic management for the patient presenting with cardiovascular alterations relates essentially to the question of a volatile anesthetic based regimen versus a propofol based anesthetic regimen.<p>A traditional hemodynamic investigation includes the measurement of heart rate, systemic and pulmonary arterial pressure, the filling pressures of the heart and cardiac output. These measurements allows for the calculation of systemic vascular resistance in order to evaluate arterial tone. However, calculated systemic vascular resistance cannot discriminate between passive (flow-dependent) and active (tone-dependent) changes in arterial pressure. Changes in arterial tone must be assessed by constructing pressure-flow plots.<p>Neither calculated systemic vascular resistance nor pressure-flow plots takes into account the pulsatile nature of the circulation. In order to do so, one has to measure instantaneous pressure and flow waves, perform harmonic analysis on both waves and calculate vascular impedance spectra.<p>The cardiovascular system is a mechanical system in which two components are functionally coupled: there is an energy transfer between the energy source, i.e. the left ventricle, and its mechanical load, i.e. the arterial tree. An alteration in one of these components necessitates an appropriate alteration in the other component in order to maintain optimal coupling, i.e. maximal energy transfer between the two elements. In the pressure-volume plane the left ventricle and the arterial tree are considered to be two elastic chambers in series. The performance of the left ventricle is quantified by the end-systolic elastance, while the load of the arterial tree is quantified by the effective arterial elastance. The ratio of end-systolic elastance to effective arterial elastance relates ventricular-arterial coupling to either maximisation of stroke work or either to maximisation of mechanical efficiency (i.e. the ratio of mechanical power output to cardiac oxygen consumption).<p>In the first experiment we investigated the systemic vascular effects of isoflurane versus propofol anesthesia in dogs using a traditional hemodymamic approach, measurement of instantaneous aortic flow and pressure with subsequent calculation of aortic input impedance spectra, and construction of pressure-flow plots generated by gradual reduction of venous return. Calculated systemic vascular resistance could not detect differences in arteriolar tone between isoflurane and propofol, whereas pressure-flow plots did: compared with isoflurane, propofol better maintained aortic pressure at all levels of flow, except at the lowest level of flow. Impedance spectra demonstrated a decreased pulsatile load and less energy losses in pulsations with propofol as compared with isoflurane.<p>In the second experiment we investigated the effects of escalating doses of sevoflurane and propofol anesthesia on arterial mechanical properties and left ventricular-arterial coupling in the dog. Arterial mechanics were assessed by traditional hemodynamics, aortic input impedance spectra, and pressure-flow plots generated by rapid caval inflow reduction. Left ventricular-arterial coupling was assessed as the ratio of end-systolic elastance to effective arterial elastance. The end-systolic elastance and the effective arterial elastance were obtained from left ventricular pressure and aortic flow data using a ‘single-beat’ estimation method. Traditional hemodynamics and pressure-flow plots demonstrated that sevoflurane causes a limited arteriolar vasodilation and causes arterial hypotension essentially by a decrease of cardiac output. Propofol insignificantly decreases cardiac output, but is an “actual” arteriolar dilator. The impedance spectra demonstrated that sevoflurane and propofol do have different effects on the elastic properties of large conduit arteries. Sevoflurane increased the characteristic impedance and reduced arterial compliance, indicating an increased physical elastance of the arterial tree. Propofol caused an insignificant increase of the characteristic impedance and the arterial compliance remained unaltered, suggesting that propofol does have a beneficial effect on the elastic properties of the arterial tree, thereby confirming the conclusion of the first experiment (i.e. a decreased pulsatile load with propofol). Sevoflurane impaired ventricular-arterial coupling by decreasing end-systolic elastance and increasing effective arterial elastance. Propofol maintained left ventricular-arterial coupling: the end-systolic elastance and effective arterial elastance remained unchanged and as consequence the ratio of end-systolic elastance to effective arterial elastance did not change. All results taken together we conclude that sevoflurane decreases cardiac output and left ventricular contractility, and increases the pulsatile and total load to the left ventricle. Propofol maintains cardiac output and left ventricular contractility, induces an arterial dilatation but without affecting the pulsatile and total load to the left ventricle.<p>These results, obtained in dogs, suggest that propofol, compared to volatile anesthetics, is an anesthetic, which can better preserve hemodynamic stability and homeostasis in the cardiovascular compromized patient undergoing surgery.<p>/<p>Evaluation des effets cardiovasculaires systémiques des agents anesthésiques dans le domaine du temps, le domaine de la fréquence et le plan pression-volume.<p>La stabilité cardiovasculaire est d’une importance prioritaire pour maintenir l’homéostasie pendant l’anesthésie et le séjour aux soins intensifs, et pour réduire la morbidité et mortalité cardiovasculaire pendant la période péri-opératoire.<p>L’anesthésie générale exerce des effets marqués sur le système cardiovasculaire. Généralement une hypotension artérielle systémique est observée, avec la possibilité d’une hypoperfusion des organes vitaux et ultérieurement des lésions de ces mêmes organes. Donc l’éclaircissement des mécanismes des effets cardiovasculaires de l’anesthésie générale est important pour prévenir et traiter les perturbations cardiovasculaires, et pour effectuer le choix optimal de la gestion anesthésique.<p>La question de la gestion anesthésique chez le patient présentant une fonction cardiovasculaire altérée se traduit essentiellement par le choix de l’anesthésie soit basée sur un agent volatile soit basée sur le propofol intraveineux.<p>Une exploration traditionnelle de l’hémodynamique comprend le mesure de la fréquence cardiaque, des pressions artérielles systémique et pulmonaire, des pressions de remplissage et du débit cardiaque. Ces mesures permettent de calculer la résistance vasculaire systémique de manière à évaluer le tonus artériel. Cela dit, la résistance vasculaire systémique calculée ne peut pas faire la différence entre des changements actifs (changements du tonus artériel) ou passifs (changements des débits) de la pression artérielle systémique. Les changements du tonus artériel doivent être évalués par des courbes pression - débit.<p>Ni les résistances vasculaires systémiques ni les courbes pression débit ne tiennent compte de la nature pulsatile de la circulation. L’exploration des effets pulsatiles<p>requiert tout d’abord la mesure des pressions instantanées et des débits instantanés. En seconde lieu, ces signaux doivent subir une décomposition harmonique (analyse de Fourier), pour afin de pouvoir calculer le spectre d’impédance vasculaire.<p>Le ventricule gauche et le système artériel sont deux éléments d’un système mécanique, dans lesquels il y a un transfert d’énergie entre la source d’énergie et sa charge. Une modification dans un des éléments nécessite une modification appropriée dans l’autre élément pour maintenir un couplage optimal entre les deux éléments, c'est-à-dire un transfert maximal d’énergie. Dans le plan pression volume, le ventricule gauche et l’arbre artériel sont considérés comme deux chambres élastiques en série.<p>La performance du ventricule gauche est quantifiée par l’élastance ventriculaire télésystolique, et la charge du système artériel est quantifiée par l’élastance artérielle effective. Le rapport entre l’élastance ventriculaire télésystolique et l’élastance artérielle effective permet de situer le « couplage ventriculo-artériel » soit en termes de maximisation du travail ventriculaire ou soit en termes d’ efficience mécanique. L’efficience myocardique est définie comme un rapport entre la puissance ventriculaire produite et l’oxygène consommé.<p>Dans la première expérimentation, nous avons étudié les effets vasculaires sur la circulation systémique du chien d’une anesthésie inhalatoire à l’isoflurane versus une anesthésie au propofol, ceci au moyen d’une exploration hémodynamique traditionnelle, les spectres d’impédance aortique et les courbes pression débit étant générées par une réduction graduelle du retour veineux. Les résistances vasculaires systémiques calculées n’ont pas décelé de différences de tonus artériolaire entre les effets d’une anesthésie inhalatoire à l’isoflurane et les effets d’une anesthésie intraveineuse au propofol. Par contre les courbes pression-débit démontrent une différence :comparé à l’anesthésie à l’isoflurane, l’anesthésie au propofol maintientt mieux la pression aortique à tous les niveaux de débit sanguin sauf aux débits les plus bas. Les spectres d’impédance démontrent une charge pulsatile réduite et des pertes d’énergie réduites avec le propofol par rapport à l’isoflurane.<p>Dans la seconde expérimentation chez le chien, nous avons étudié les effets de doses croissantes de deux agents anesthésiques généraux, le sevoflurane et le propofol, sur les caractéristiques mécaniques du système artériel et le couplage ventriculo- artériel systémique. La mécanique artérielle était étudiée par une exploration hémodynamique traditionnelle, les spectres d’impédance aortique et les courbes pression-débit étant générées par une réduction rapide du retour veineux. Le couplage ventriculo-artériel systémique était calculé par le rapport entre l’élastance ventriculaire télésystolique et l’élastance artérielle effective. L’élastance ventriculaire télésystolique et l’élastance artérielle effective ont été estimées à partir de la pression ventriculaire gauche et du débit aortique instantané en appliquant une méthode dite de « single beat ». L’hémodynamique traditionnelle et les courbes pression - débit démontrent que le sevoflurane provoque une vasodilatation artériolaire limitée et que la cause principale de l’hypotension artérielle est une réduction du débit cardiaque. Le propofol réduit le débit cardiaque d’une manière non significative, mais est un vasodilatateur artériolaire réel. Les spectres d’impédance montrent que le sevoflurane et le propofol ont des effets différents sur les caractéristiques élastiques des grosses artères à conduction. Le sevoflurane augmente l’impédance caractéristique et réduit la compliance artérielle, indiquant une augmentation de l’élastance physique de l’arbre artériel. Le propofol provoque une augmentation non significative de l’impédance caractéristique, mais la compliance artérielle reste inchangée. Ces résultats suggèrent que le propofol aurait un effet favorable sur les propriétés élastiques de l’arbre artériel, et donc confirment les conclusions de la première expérimentation, c’est-à-dire une charge pulsatile réduite avec le propofol. Le sevoflurane dégrade le couplage ventriculo-artériel à la suite d’une réduction de l’élastance ventriculaire télésystolique et d’une augmentation de l’élastance artérielle effective. Le propofol maintient le couplage ventriculo-artériel. L’élastance ventriculaire télésystolique et l’élastance artérielle effective restent par contre inchangées. Par conséquent, le rapport entre les deux élastances ne change pas. Sur base de ces résultats, nous concluons que le sevoflurane réduit le débit cardiaque et la contractilité du ventricule gauche, et augmente la charge pulsatile et totale sur le ventricule gauche. Le propofol maintient le débit cardiaque et la contractilité du ventricule gauche, et induit une dilatation artérielle sans altérer la charge pulsatile et totale sur le ventricule gauche.<p>Ces résultats, obtenus chez le chien, suggèrent que le propofol, comparé aux anesthésiques volatiles, est un anesthésique qui permet de mieux préserver la stabilité hémodynamique et l’homéostasie chez le patient présentant une fonction cardiovasculaire restreinte et devant bénéficier d’un acte chirurgical.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Notre travail a permis tout d’abord d’investiguer les effets des nucléotides extracellulaires sur les cellules<p>dendritiques (DCs) qui sont des cellules présentatrices d’antigènes capables d’initier et de réguler la<p>réponse immunitaire. Afin d’avoir une vue globale de l’action des nucléotides extracellulaires sur les DCs,<p>un profil d’expression génique de l’ATPgS – dérivé stable de l’ATP - a été réalisé par microarray dans les<p>cellules dendritiques dérivées de monocytes (MoDCs).<p>Notre groupe a préalablement montré que malgré que l’ATP est considéré comme un signal de danger, il<p>confère des propriétés immunosuppressives aux DCs (Marteau et al, 2005). Nous nous sommes focalisés<p>sur des régulations géniques pouvant être mises en relation avec un action anti-inflammatoire de l’ATP.<p>Nous avons ainsi démontré que l’ATP était capable d’inhiber la sécrétion des chimiokines MCP-1 et MIP-<p>1a initiée par l’action du LPS, ce qui a pour conséquence de diminuer la capacité des DCs à recruter des<p>monocytes ou d’autres DCs. Ce travail a fait l’objet d’une publication en tant que premier auteur<p>(Horckmans et al, 2005).<p>Un grand nombre d’autres gènes régulés liés à la réponse immune et à l’inflammation a été identifiée<p>dans le profil microarray de l’ATPgS. Nous avions notamment pu identifier une augmentation de la<p>sécrétion de VEGF-A en réponse à l’ATP, amplifiée en présence de LPS. Cette régulation est extrêmement<p>intéressante au vu de l’action immunosuppressive du VEGF sur les DCs. Par ailleurs, cette régulation<p>pourrait constituer un lien entre les DCs et l’angiogénese. Ce travail a fait l’objet d’une publication en tant<p>que premier co-auteur dans la revue Journal of Immunology (Bles et al, 2007).<p>En conclusion, nos données nous ont ainsi permis de montrer que les nucléotides adényliques peuvent<p>avoir par leur action sur les cellules dendritiques une action anti-inflammatoire voire pro-angiogénique,<p>en inhibant le recrutement leucocytaire et une action immunosuppressive en stimulant la sécrétion de<p>VEGF.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le vieillissement de la population est le résultat de l’amélioration de la prise en charge des individus, en particulier des sujets âgés, conduisant à l’apparition d’une nouvelle catégorie démographique, le quatrième âge avec les plus de 75 ans. Cette population polypathologique présente de nombreuses spécificités, avec entre autres, une intolérance au glucose, un état de dénutrition et une altération des fonctions cardiovasculaires, les maladies cardiovasculaires restant la première cause de mortalité dans cette tranche d’âge. Comme évoqué dès les années 50 par Harman, le stress oxydant pourrait jouer un rôle important dans l’ensemble de ces comorbidités. Le resvératrol, un polyphénol anti-oxydant connu pour ses biens-faits cardiovasculaires pourrait ainsi être une molécule d’intérêt dans ce contexte. Nos objectifs dans ce travail ont donc été d’évaluer les effets d’un traitement chronique par le resvératrol accompagné ou non d’une prise en charge nutritionnelle chez la souris très âgée. Ces effets du resvératrol ont été étudiés aussi bien sur le plan métabolique que sur le phénotype cardiovasculaire. Nos résultats montrent qu’un régime riche en protéines et pauvre en glucides a des effets variables en fonction de l’âge. Sans effet sur la souris jeune, il devient délétère chez la souris adulte et très âgée avec une majoration de l’altération de l’homéostasie glucidique associée à une détérioration du bilan lipidique. Ces dysrégulations métaboliques ont pour conséquence une dégradation accrue des fonctions artérielles et cardiaques. Chez la souris très âgée, un traitement par le resvératrol amplifie les dommages liés à ce régime en accentuant les altérations métaboliques et cardiovasculaires, soulignant, et ce pour la première fois, de potentiels effets délétères du resvératrol dans le cadre du vieillissement. En revanche, chez la souris âgée dénutrie en l’absence de prise en charge nutritionnelle, le resvératrol présente des effets bénéfiques avec une amélioration de l’insulino-sensibilité et des fonctions artérielles, associée à une modification d’expression de TXNIP, protéine à l’interface de la régulation de l’homéostasie du glucose et de la balance oxydative, faisant d’elle une piste à explorer tant pour expliquer certains mécanismes impliqués dans le vieillissement que dans les effets du resvératrol. / The aging of the population is the result of the improvement of the care of individuals, especially the elderly, leading to the emergence of a new demographic category, the « fourth age » with people more than 75 years old. This polypathological population has many specificities, with among other things, glucose intolerance, a state of malnutrition and impaired cardiovascular function. Cardiovascular disease remains the leading cause of death in this age group. As mentioned in the 50s by Harman, oxidative stress may play an important role in all of these diseases. Resveratrol, an antioxidant polyphenol known for its properties on cardiovascular events could thus be a molecule of interest in this context. Our objectives in this study were therefore to assess the effects of chronic treatment with resveratrol with or without a nutritional care in the very old mice. These metabolic and cardiovascular effects of resveratrol have been studied. Our results show that a high protein and low carbohydrate diet has different effects depending on age. Despite no effect have been observed on young mice, this diet becomes deleterious in adult and very old mice with an increase of impaired glucose homeostasis associated with a deterioration of the lipid profile. These metabolic dysregulations result in a further deterioration of arterial and cardiac function. In the very old mice, treatment with resveratrol boosts the damage related to this plan by increasing the metabolic and cardiovascular alterations, highlighting, for the first time, potential deleterious effects of resveratrol in aging. However, in elderly malnourished mice in the absence of nutritional care, resveratrol has beneficial effects with improved insulin sensitivity and arterial functions associated with altered expression of TXNIP, protein regulating glucose homeostasis and oxidative balance, making it worth exploring as to explain some of the mechanisms involved in aging and in the effects of resveratrol.

La capacité des particules HDL à exercer des effets anti-athérogènes passe notamment par leur capacité à assurer le transport inverse du cholestérol (RCT). L'objectif principal de mon programme de recherche est l'étude de l'étape initiale du transport inverse du cholestérol que représente l'efflux de cholestérol du macrophage, dans le contexte des maladies métaboliques et du risque cardiovasculaire et de mortalité. J'ai étudié la relation entre l'efflux, et les conséquences sur le développement de l'athérosclérose dans un contexte métabolique particulier ; le syndrome métabolique (SM). J'ai démontré que les critères individuels du SM sont intimement liés à l'efflux et que ces deux notions sont associées de façon indépendante aux paramètres cliniques de l'athérosclérose. J'ai aussi évalué la pertinence de l'efflux de cholestérol comme biomarqueur de la mortalité. Cette étude identifie l'efflux comme prédicteur de la mortalité toutes causes confondues, indépendamment des taux de HDL-cholestérol et des facteurs de risques cardiovasculaires traditionnels, dans une population de patients traités par angioplastie coronaire primaire, suite à un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST. Enfin, je me suis intéressée à à une situation métabolique particulière ; l'état postprandial. Mes travaux montrent que la réponse postprandiale hypertriglycéridémique physiologique observée chez des individus sans désordre métabolique ne s'accompagne pas d'altération majeure de l'efficacité du RCT ou de l'inflammation systémique. Mes travaux confirment le rôle déterminant de l'efflux dans la prévention du développement de l'athérosclérose et de la mortalité cardiovasculaire. / The contribution of high-density lipoprotein to cardiovascular benefit is closely linked to its anti-atherogenic role in the cellular cholesterol efflux. The main purpose of my project was to evaluate the efficiency of the first step of reverse cholesterol transport (RCT), which is the efflux capacity, on metabolic disorder context, on cardiovascular risk and on mortality. My research has focused on three independent and complementary parts. I have first evaluated the relationship between efflux and its consequences on atherosclerosis development in a metabolic syndrome (MetS) population. I have shown that individual criteria of MetS are closely related synergistically to cholesterol efflux capacity. In addition, established metabolic syndrome and cholesterol efflux capacity were independently associated with clinical features of atherosclerosis. In a second study I identified cholesterol efflux capacity as a predictor of all-cause mortality in consecutive ST-segment elevation myocardial infarction patients treated by primary angioplasty, independent of HDL-C, traditional cardiovascular risks or cardiac risk factors. Finally I have evaluated the consequences of postprandial hypertriglyceridemia on the functionality of key steps of RCT and associated anti-inflammatory components. My work has shown that the physiological postprandial hypertriglyceridemia response is not accompanied by a major alteration in the efficiency of RCT or systemic inflammation, on individual without metabolic syndrome. In conclusion, I have confirmed the crucial role of the first step of reverse cholesterol transport in preventing the development of atherosclerosis and cardiovascular mortality.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) représente le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. En plus d’une atteinte ostéo-articulaire responsable de l’invalidité fonctionnelle, la PR est associée à une surmortalité d’origine cardiovasculaire (CV). Les données récentes de la littérature identifient la dysfonction endothéliale (DE) comme la pierre angulaire du processus athéromateux et des complications CV au cours de la PR. Cependant, la physiopathologie et les possibilités thérapeutiques de cette DE sont mal connues. L’objectif de mon travail a été d’étudier la cinétique de la DE au cours de la PR, la différence de sa survenue entre les lits macrovasculaire et microvasculaire, le lien entre la DE et des marqueurs circulants d’inflammation ou d’activation endothéliale, et l’impact de l’Etanercept, un anti-TNFα utilisé comme traitement de fond de la PR, sur la DE. Les expériences ont été réalisées sur le modèle d’Arthrite Induite à l’Adjuvant (AIA) chez le rat Lewis, la fonction endothéliale étant étudiée sur des anneaux aortiques isolés (macrocirculation) ou des artères mésentériques isolées (microcirculation).Dans la première étude, nous avons montré que la DE microvasculaire est d’apparition plus précoce que la DE macrovasculaire (premiers symptômes d’arthrite versus inflammation maximale), et plus durable. Les taux circulants de CRP, ICAM-1 et VCAM-1 ne peuvent pas être utilisés comme marqueurs de DE dans l’arthrite.Dans la deuxième étude, nos résultats ont montré que, malgré l’absence de DE aortique au stade précoce de l’arthrite (premiers symptômes d’arthrite), les anomalies endothéliales sont déjà présentes mais initialement compensées par une augmentation de l’activité de la NOS. Nous avons identifié l’IL-1β, le TNF-α et le MIP-1α plasmatiques comme des marqueurs circulants potentiels de la DE macrovasculaire dans la PR.Notre troisième étude a démontré la capacité d’un traitement curatif par Etanercept : un anti TNF-α, à améliorer la fonction endothéliale dans le modèle AIA, indépendamment de son impact sur les facteurs traditionnels de risque CV et sur la sévérité de la maladie.En conclusion, nos travaux ont permis de mieux comprendre la DE en cas d’arthrite, et ont apporté des éléments qui ouvrent des perspectives diagnostiques et thérapeutiques pour une meilleure prise en charge du risque CV du patient PR / Rheumatoid arthritis (RA) is the most common systemic autoimmune disease which is associated with excessive cardiovascular (CV) mortality and morbidity. Endothelial dysfunction (ED) has been identified as a key element in the development of atherosclerosis and CV complications in RA. However, both pathophysiology and therapeutic options of ED are still ill-defined. In this work we aimed to determine the time-course of ED in RA, the differences of ED between macro- and microvasculature, the link between ED and circulating markers of inflammation or endothelial activation, and the effect of an anti-TNFα agent, Etanercept, for reversing ED. Experiments have been conducted on the model of adjuvant-induced arthritis (AIA) in Lewis rats. Endothelial function was assessed in isolated aortic rings (macrovasculature) and in isolated mesenteric arteries (microvasculature). In a first study, we showed that ED occurred earlier in microvascular bed (first symptoms of arthritis) than in macrovascular bed (at maximal inflammation), and is more sustainable. Circulating levels of CRP, ICAM-1 and VCAM-1 cannot be used as markers of ED in arthritis.In a second study, we characterized the mechanisms involved in ED in AIA rats. Our results showed that despite the absence of aortic ED in the early stage of arthritis (first symptoms of arthritis), endothelial abnormalities are already present but initially compensated by an increase in NOS activity. We identified plasma levels of IL-1β, TNF-α and MIP-1α as potential circulating markers of macrovascular ED in RA.Our third study demonstrated the ability of a curative treatment with Etanercept, an anti-TNFα, to improve endothelial function in the AIA model, regardless its impact on traditional CV risk factors and on the severity of the diseaseIn conclusion, our results led to improve the understanding of ED in case of arthritis. They provide diagnostic and therapeutic perspectives to enhance the management of CV risk in RA patients

Active school transport (AST; e.g. the use of non-motorized modes such as walking and cycling to travel to/from school) is an inexpensive, accessible and environmentally-friendly source of physical activity (PA). This dissertation addresses two overarching objectives: 1) to measure the relationships of AST with PA and health-related outcomes; and 2) to examine the correlates of AST immediately before and after the transition from primary to secondary school (the “school transition”). First, a systematic review revealed increasing evidence showing that AST is associated with greater daily PA levels, and that cycling to/from school is associated with higher cardiovascular fitness. Cycling for transportation (not only for school trips) was also associated with lower values for total cholesterol and total cholesterol/HDL cholesterol ratio in the nationally-representative 2007-2009 Canadian Health Measures Survey. Moreover, the present dissertation provides preliminary evidence suggesting that AST may help attenuate the decline in PA across the school transition. However, the relationship between AST and body composition indicators remains unclear. With respect to the correlates of AST, distance was the strongest barrier to AST at both time points, but several road safety concerns, and the perception of having too much stuff to carry were also associated with engagement in motorized travel. At follow-up, AST was more common in children whose parents owned less than 2 cars. In contrast, children were more likely to engage in AST if their parents reported that they chose to live in their current neighbourhood so that their children could walk or bike to school. The associations of neighbourhood walkability (as measured with the Walk Score® application) with AST and PA were generally stronger after the school transition. While AST may improve health among children and youth, an ecological approach targeting multiple levels of influence will likely be needed to alleviate current barriers to AST.

Face aux limites de la littérature internationale sur les disparités environnementales de prévalence d’obésité (focus sur le lieu de résidence, etc.) et considérant le manque d’études empiriques réalisées en France, nous nous sommes intéressés tout d’abord aux relations entre, d’une part, les caractéristiques des environnements résidentiels et professionnels et le secteur d’activité économique et, d’autre part, deux indicateurs d’excès de graisse corporelle : l’indice de masse grasse (IMG) et le pourcentage de masse grasse (%MG). Ensuite, nous avons comparé les effets des secteurs d’activité économique sur plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire. Finalement, à l’aide d’une étude longitudinale, nous avons évalué les liens entre les variables socio-économiques et l’évolution des paramètres anthropométriques chez les participants de l’Étude RECORD. Parallèlement à l’étude de ces relations, notre objectif méthodologique était d’explorer les biais d’attrition liés aux données manquantes dans les études longitudinales.Pour conclure, nous avons pu par ces travaux empiriques mettre en évidence des effets des caractéristiques individuelles, de l’environnement résidentiel, et des secteurs d’activité économique sur l’accumulation de la masse grasse corporelle ainsi que sur les facteurs de risque cardiovasculaire. En ce qui concerne le volet méthodologique de ce travail, d’une part nous avons été en mesure de tenir compte dans les analyses de l’environnement géographique de résidence communément pris en compte. D’autre part, nous démarquant d’une littérature sur les déterminants sociaux de l’obésité essentiellement transversale, nous montrons que selon le mécanisme des données manquantes, les méthodes statistiques communément utilisées ne permettent pas de contourner les biais potentiels induits par l’attrition dans les analyses longitudinales. / Given the limits of the international literature on the environmental disparities in obesity prevalence (focused on the residential neighborhood) and considering the lack of empirical studies conducted in France, we were interested in the relations between, on the one hand, the characteristics of residential and professional neighborhood characteritics and the work economic sector, and on the other hand, two body fat indicators: the Fat Mass Index (FMI) and the percentage of Fat Mass (%FM). Then we compared the effects of the work economic sectors on several cardiovascular risk factors. Finally using a longitudinal study, we evaluated the links between socioeconomic variables and the evolution of the anthropometric parameters among participants of the RECORD Study. Simultaneously, our methodological objective was to explore the attrition biases due to missing data in longitudinal studies.To conclude, we could by those empirical works highlight the effect of the individual and the residential characteristics, and the work economic sectors on the accumulation of body fat as well as on cardiovascular risk factors. Regarding the methodological part of this work, firstly we were able to take into account in the analysis the residential geographical environment commonly considered. Secondly, differentiating us from the transversal literature on the social determinants of obesity, we show that depending on the missing data mechanism, the statistical methods commonly used can not circumvent the potential bias introduced by attrition in longitudinal analyses.

L’hypoxie désigne une baisse de la biodisponibilité en oxygène au niveau tissulaire. La combinaison de l’hypoxie intermittente et de l’hypercapnie est identifiée dans le cadre de plusieurs maladies respiratoires comme un élément physiopathologique déterminant. Cependant, des travaux de recherche suggèrent qu’une exposition à l’hypoxie hypo- ou normocapnique à l’éveil peut améliorer la santé cardiovasculaire. La combinaison d’une exposition hypoxique et de l’entraînement à l’effort est utilisée par les athlètes pour améliorer la performance sportive aérobie. Des études pilotes récentes y compris chez le malade chronique indiquent que l’exposition à l’hypoxie modérée au repos ou à l’effort chez le patient est susceptible d’induire des gains significatifs en termes de santé cardiovasculaire, de composition corporelle et de statut métabolique.Nous nous sommes intéressés aux effets cardiorespiratoires et tissulaires de l’exposition hypoxique normobarique chez le sujet sain et chez la personne en surpoids ou obèse présentant un risque ou des anomalies cardio-métaboliques. Nous avons étudié l’efficacité de 2 types de conditionnement au repos consistant en une hypoxie continue ou une hypoxie intermittente et un entraînement à l’effort hypoxique par comparaison à la situation normoxique. Nous avons tout d’abord étudié les effets d’une exposition hypoxique à court terme au repos chez 14 sujets sains. Nous avons ensuite étudié les effets cardiorespiratoires, tissulaires, vasculaires et métaboliques d’un programme de conditionnement hypoxique normobarique à moyen terme au repos chez 35 patients en surpoids ou obèse. Nous avons de plus réalisé chez 24 sujets sains une étude préliminaire afin de vérifier la faisabilité et de caractériser les réponses cardio-respiratoires et l’oxygénation tissulaire au cours d’un exercice aigu à charge constante d’intensité modérée ou intermittent intense en hypoxie comparé à une condition placébo normoxique. La dernière étude a consisté à étudier les conséquences cardiorespiratoires, tissulaires, vasculaires et métaboliques d’un programme d’entraînement à l’effort en hypoxie par rapport au même programme en normoxie chez 23 patients en surpoids ou obèses.L’étude réalisée chez le sujet sain met en évidence l’intérêt à court terme d’un conditionnement hypoxique intermittent au repos sur des variables associées aux risques cardiovasculaires (diminution de la pression artérielle systolique en normoxie et augmentation de la variabilité sinusale) et une modulation de l’hypoxie tissulaire. Nous avons montré chez le sujet sain que l’hypoxie combiné à l’exercice aigu provoque une diminution de l’oxygénation musculaire similaire mais une diminution de l’oxygénation du cortex préfrontal plus importante par comparaison à un effort normoxique à même intensité relative. Ensuite, chez le sujet en surpoids ou obèse, nous avons montré que le conditionnement hypoxique passif chronique induit une diminution de la pression artérielle diastolique de repos en normoxie, une augmentation de la réponse ventilatoire hypoxique et une diminution de la variabilité cardiaque (après conditionnement par hypoxie intermittente seulement) et que le conditionnement hypoxique actif chronique améliore l’aptitude maximale aérobie par rapport à une situation placébo normoxique.Les résultats obtenus montrent la faisabilité de plusieurs conditionnements hypoxiques prometteurs au plan vasculaire y compris chez le sujet en surpoids ou obèse limité à l’exercice musculaire. Le conditionnement hypoxique actif montre également des bénéfices accrus sur l’aptitude aérobie. Ces protocoles de conditionnement doivent être affinés en vue d’optimiser leur efficacité en termes de perte de poids et d’amélioration du risque cardio-vasculaire et métabolique dans des populations présentant une obésité associée à une morbidité cardio-métabolique. Ils représentent également une piste thérapeutique innovante dans d’autres pathologies chroniques / Hypoxia refers to a decrease in the oxygen bioavailability at the tissue level. The combination of intermittent hypoxia and hypercapnia is identified in several respiratory diseases as a critical pathophysiological element. However, research suggests that exposure to hypo- or normocapnic hypoxia can improve cardiovascular health. The combination of hypoxic exposure and exercise training has been used by athletes to improve aerobic exercise performance. Recent pilot studies in patients with chronic diseases indicate that exposure to moderate hypoxia at rest or during exercise is likely to induce significant gains in cardiovascular health, body composition and metabolic status.We investigated the effects of normobaric hypoxic exposure on cardiorespiratory and tissue function in healthy subjects, overweight or obese subjects at risk or with cardio-metabolic abnormalities. We assessed the efficacy of 2 types of passive hypoxic conditioning consisting in sustained hypoxia or intermittent hypoxia and hypoxic exercise training in comparison with normoxic condition. First, we assessed the effects of short-term hypoxic exposure at rest in 14 healthy subjects. Then, we evaluated the cardiovascular and metabolic effects of a 8-week normobaric hypoxic conditioning program at rest (intermittent or sustained hypoxia) in 35 overweight or obese patients, compared to placebo normoxic exposure. Next, we conducted a preliminary study in 24 healthy subjects to assess the acute responses to submaximal constant-load and high intensity interval cycling exercise performed in normoxia and in hypoxia. The last study aimed to compare the effect of an 8-week exercise training program performed either in normoxia or hypoxia on maximal aerobic capacity in overweight or obese subjects.In the healthy subject, we emphasized the rapid benefits of intermittent hypoxic conditioning on cardiovascular function (lower baseline systolic blood pressure and increased heart rate variability) and the modulation of tissue deoxygenation in response to hypoxia. We have also shown in healthy subjects that acute exercise (combined with hypoxia causes a similar decrease in muscle oxygenation but a greater prefrontal cortex deoxygenation compared to normoxic condition. Then, in the overweight or obese subject, we have shown that chronic passive hypoxic conditioning induces a decrease in diastolic blood pressure at rest in normoxia, an increase in the hypoxic ventilatory response and a decrease in heart rate variability after intermittent hypoxic conditioning only. In addition, chronic active (exercise training) hypoxic conditioning improves the maximal aerobic capacity compared to placebo normoxic training.Our results show the feasibility of several hypoxic conditioning strategies and their interesting effects on the vascular function in overweight/obese subjects presenting exercise limitations impeding exercise reconditioning. In addition, active hypoxic conditioning showed a greater effect on physical fitness than normoxic exercise training. These hypoxic conditioning strategies must be further optimized to improve their efficacy regarding weight loss and cardiometabolic morbidity in obese. They also represent promising therapeutic opportunities for other chronic diseases