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The objective of this research is to investigate both mathematically and numerically the effects of vascular geometry upon the cellular dynamics in the endothelium and its consequence in the localisation of atherosclerosis. It is widely accepted that the formation of atherosclerotic plaques preferentially occurs at specific locations in the vasculature, such as arterial branches and bends. It has also been observed that, at the sites of plaque formation, the physiological functions of the vascular endothelium are impaired due to a defect in the production mechanisms of or diminished activities of endothelial nitric oxide (NO). From these observations, a correlation between the vascular geometry, which is effected via local haemodynamic forces, and local bioavailability of endothelial NO has been postulated. The research areas that have been involved in the investigation of atherosclerosis's localisation in the past, haemodynamics, medicine, calcium dynamics, NO kinetics and endothelial cell biology, have been studied individually, and there appears to be no integrated model to date that allows investigation of coupled haemodynamic and cellular mechanism applied in physiologically realistic model geometries. An integrated numerical model that includes these mechanisms will be developed in this research, which will lead to a further, more comprehensive understanding of the pathogenesis of atherosclerosis.

Living tissue consists primarily of cells and extracellular matrix. Cells perform functions, communicate, respire and remodel extracellular matrix. Likewise, diffusive chemical conditions and extracellular matrix exhibit their own effects on cellular and intracellular processes, depending on the consistency of the matrix and phenotype of the cell. These interactions produce the emergent phenomena of tissue function, repair and morphology. Computational modeling seeks to quantify these processes for the purposes of fundamental study and predictive capability in various applications, including wound healing, tumor vascularization and biofabrication of living tissue. Hybrid kinetic Monte Carlo models are well known to be capable of predicting observed behaviors like cell sorting and spheroid fusion due to differential adhesion and energy minimization. However, no hybrid model sufficiently provides a formal treatment of full cell, chemical and matrix interactivity in a dynamic environment, including heterogeneous matrix conditions, advecting materials, and intracellular processes. In this work, hybrid kinetic Monte Carlo models are developed to describe full interactivity of cells, soluble signals and insoluble signals in a complex, dynamic microenvironment at the cellular level. Modeling of intracellular chemical dynamics and effects on the cellular state is developed as stochastic processes, and cell perform metabolic and matrix remodeling activities. Computational models of select \textit{in vivo} and \textit{in vitro} phenomena are developed and simulated, showing the ability to simulate new phenomena concerning cell viability, growth dynamics, highly heterogeneous cellular distributions, and complex tissue structures resulting from phenomena like intercellular signaling, matrix remodeling, and cell polarity.

La thèse porte sur la calibration d'un modèle biomathématique multi-échelle expliquant le phénomène de sélection des follicules ovariens à partir du niveau cellulaire. Le modèle EDP consiste en un système hyperbolique quasi linéaire de grande taille gouvernant l'évolution des fonctions de densité cellulaire pour une cohorte de follicules (en pratique, une vingtaine).Les équations sont couplées de manière non locale par l'intermédiaire de termes de contrôle faisant intervenir les moments de la solution, intégrée à l'échelle mésoscopique et macroscopique. Trois chapitres de la thèse présentent, sous forme d'articles publiés, la méthode développée pour simuler numériquement ce modèle. Elle est conçue pour être implémentée sur une architecture parallèle. Les EDP sont discrétisées avec un schéma Volumes Finis sur un maillage adaptatif piloté par une analyse multirésolution. Le modèle présente des discontinuités de flux aux interfaces entre les différents états cellulaires, qui nécessitent la mise en ½uvre d'un couplage spécifique, compatible avec le schéma d'ordre élevé et le raffinement de maillage.Un chapitre de la thèse est dévolu à la méthode de calibration, qui consiste à traduire les connaissances biologiques en contraintes sur les paramètres et sur les sorties du modèle. Le caractère multi-échelle est là encore crucial. Les paramètres interviennent au niveau microscopique dans les équations gouvernant l'évolution des densités de cellules au sein de chaque follicule, alors que les données biologiques quantitatives sont disponibles aux niveaux mésoscopique et macroscopique. / The thesis focuses on the numerical simulation of a biomathematical, multiscale model explaining the phenomenon of selection within the population of ovarian follicles, and grounded on a cellular basis. The PDE model consists of a large dimension hyperbolic quasilinear system governing the evolution of cell density functions for a cohort of follicles (around twenty in practice).The equations are coupled in a nonlocal way by control terms involving moments of the solution, defined on either the mesoscopic or macroscopic scale.Three chapters of the thesis, presented in the form of articles, develop the method used to simulate the model numerically. The numerical code is implemented on a parallel architecture. PDEs are discretized with a Finite Volume scheme on an adaptive mesh driven by a multiresolution analysis. Flux discontinuities, at the interfaces between different cellular states, require a specific treatment to be compatible with the high order numerical scheme and mesh refinement.A chapter of the thesis is devoted to the calibration method, which translates the biological knowledge into constraints on the parameters and model outputs. The multiscale character is crucial, since parameters are used at the microscopic level in the equations governing the evolution of the density of cells within each follicle, whereas quantitative biological data are rather available at the mesoscopic and macroscopic levels.The last chapter of the thesis focuses on the analysis of computational performances of the parallel code, based on statistical methods inspired from the field of uncertainty quantification.

Cell populations in the human body form highly complex systems, their behavior driven by countless processes within the cells themselves as well as their interactions with each other and their environment. A mathematical approach to describing their emergent phenomena on the tissue level typically requires abstractions of these underlying systems in order to obtain tractable and interpretable models, which in turn often leads to descriptions involving stochastic processes.In this doctoral thesis two such cellular systems are investigated. The first is the human hematopoietic system: the machinery by which precursor cells of the blood are cultivated and matured in the bone marrow. This process is essential to enable mammalian physiology, from providing oxygen-carrying erythrocytes to ensuring regular upkeep and preservation of the immune system. Obtaining a quantitative understanding of key aspects of this system can provide valuable insights and testable predictions concerning the origin and dynamics of various blood-related diseases, however, in vivo studies of maturing blood cells pose significant challenges and in vitro studies provide only limited predictive power. The system’s hierarchical architecture is on the other hand well fit to the application of mathematical techniques relying only on a few basic assumptions and parameters. This research aims to contribute to two broader questions concerning hematopoiesis, the first being “What is the shape of this system?” and the second “How does it behave?”. Both questions must be answered sufficiently before quantitative models can be developed with enough predictive power to aid in clinical research and applications.The second project stems from questions in oncology concerning the locomotive capabilities of various cancerous cell types, but ultimately poses these in a broader context, attempting to understand cell motion in the context of a growing but spatially restricted population. Drawing from the domain of non-equilibrium statistical mechanics applied to actively moving particles, an important goal is to understand the effects of heightened proliferation on the collective motion. / Les populations cellulaires du corps humain forment des systèmes complexes, leur comportement étant déterminé par d'innombrables processus au sein des cellules elles-mêmes ainsi que par leurs interactions entre elles et avec leur environnement. Une approche mathématique de la description de leurs phénomènes émergents au niveau des tissus nécessite généralement l'abstraction de ces systèmes sous-jacents afin d'obtenir des modèles traitables et interprétables, ce qui à son tour conduit souvent à des descriptions impliquant des processus stochastiques. Dans cette thèse de doctorat, deux de ces systèmes cellulaires sont étudiés.Le premier est le système hématopoïétique humain :la machinerie par laquelle les cellules précurseurs du sang sont cultivées et maturées dans la moelle osseuse. Ce processus est essentiel pour permettre la physiologie des mammifères, depuis la fourniture d'érythrocytes porteurs d'oxygène jusqu'à la préservation du système immunitaire. L'obtention d'une compréhension quantitative des aspects clés de ce système peut fournir des informations précieuses et des prévisions vérifiables concernant l'origine et la dynamique de diverses maladies liées au sang. Cependant, les études in vivo de la maturation des cellules sanguines posent des défis importants, et les études in vitro n'offrent qu'un pouvoir prédictif limité. Par ailleurs, l'architecture hiérarchique du système est bien adaptée à l'application de techniques mathématiques reposant uniquement sur quelques hypothèses et paramètres. Cette recherche vise à contribuer à deux questions plus larges concernant l'hématopoïèse, la première étant "Quelle est la forme de ce système" et la seconde "Comment se comporte-t-il ?Ces deux questions doivent recevoir une réponse suffisante avant que des modèles quantitatifs puissent être développés avec un pouvoir prédictif suffisant pour faciliter la recherche clinique et les applications.Le deuxième projet découle de questions en oncologie concernant les capacités locomotrices de divers types de cellules cancéreuses, mais les pose finalement dans un contexte plus large, en essayant de comprendre le mouvement des cellules dans le disposition d'une population croissante mais limitée dans l'espace. En s'appuyant sur le domaine de la mécanique statistique du non-équilibre appliquée aux particules en mouvement actif, un objectif important est de comprendre les effets d'une prolifération accrue sur le mouvement collectif. / Celpopulaties in het menselijk lichaam vormen complexe systemen. Het individuele celgedrag wordt gedreven door zowel talloze processen binnenin de cellen zelf, als door interacties met elkaar en hun omgeving. Een wiskundige beschrijving van fenomenen op het niveau van de weefsels vereist abstracties van deze onderliggende systemen om hanteerbare en interpreteerbare modellen te verkrijgen, waarbij vaak stochastische processen betrokken zijn. In dit proefschrift worden twee van dergelijke cellulaire systemen onderzocht. Het eerste is het menselijke hematopoëtische systeem: de machinerie waarmee voorlopercellen van het bloed worden ontwikkeld in het beenmerg. Dit proces is essentieel om de fysiologie van zoogdieren mogelijk te maken, van het leveren van zuurstofdragende rode bloedcellen tot het onderhoud van het immuunsysteem. Het verkrijgen van een kwantitatief inzicht in aspecten van dit systeem kan waardevolle inzichten en testbare voorspellingen opleveren met betrekking tot de oorsprong en de dynamiek van verschillende bloedgerelateerde ziekten. Echter, in vivo studies van ontwikkelende bloedcellen vormen een aanzienlijke uitdaging en in vitro studies leveren slechts een beperkt voorspellend vermogen op. De hiërarchische architectuur van het systeem verleent zich daarentegen handig naar het toepassen van wiskundige technieken op basis van slechts enkele aannames en parameters. Dit onderzoek heeft als doel bij te dragen aan twee bredere vragen met betrekking tot hematopoëse, de eerste zijnde "Wat is de structuur van dit systeem?" en de tweede "Hoe gedraagt het zich?". Beide vragen moeten voldoende worden beantwoord voordat kwantitatieve modellen kunnen worden ontwikkeld met voldoende voorspellende kracht om klinisch onderzoek te kunnen bijstaan.Het tweede project komt voort uit vraagstukken in de oncologie over de motorische capaciteiten van verschillende kankerceltypes, maar plaatst deze uiteindelijk in een bredere context, waarbij getracht wordt de stochastische beweging van cellen te begrijpen in de context van een groeiende maar ruimtelijk beperkte populatie. Uitgaande van het domein van de niet-evenwicht statistische mechanica toegepast op actief bewegende deeltjes, is een belangrijk doel het begrijpen van de effecten van een verhoogde proliferatie op de collectieve beweging. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Because cells are machines, their structure determines their function (health). But their structure also determines cells’ mechanical properties. So if we can understand how cells’ mechanical properties are influenced by specific structures, then we can observe what’s happening inside of cells via mechanical measurements. The Atomic Force Microscope (AFM) has become a standard tool for investigating the mechanical properties of cells. In many experiments, an AFM is used to ‘poke’ adherent cells with nanonewton forces, and the resulting deformation observed via, e.g. Laser Scanning Confocal Microscopy. Results of such experiments are often interpreted in terms of continuum mechanical models which characterize the cell as a linear viscoelastic solid. This “top-down” approach of poking an intact cell —complete with cytoskeleton, organelles etc.— can be problematic when trying to measure the mechanical properties and response of a single cell component. Moreover, how are we to know the sensitivity of the cell’s mechanical properties to partial modification of a single component (e.g. reducing the degree of cross- linking in the actin cortex)? In contrast, the approach taken here —studying the deformation and relaxation of lipid bilayer vesicles— might be called a “bottom-up” approach to cell mechanics. Using Coarse- Grained Molecular Dynamics simulations, we study the deformation and relaxation of bilayer vesicles, when poked with constant force. The relaxation time, equilibrium area expansion, and surface tension of the vesicle membrane are studied over a range of applied forces. Interestingly, the relaxation time exhibits a strong force-dependence. Force-compression curves for our simulated vesicle show a strong similarity to recent experiments where giant unilamellar vesicles were compressed in a manner nearly identical to that of our simulations.

Cette thèse s’insère dans le cadre général de l’étude de la dynamique des populations. La population prise en compte étant constituée de cellules souches normales et/ou cancéreuses. Nous proposons et analysons trois modèles mathématiques décrivant la dynamique de cellules souches. Le premier modèle proposé est un modèle d’équations aux dérivées partielles structurées en âge que nous transformons, via la méthode des caractéristiques, en un système d'équations différentielles à retard pour lequel on étudie l'existence et la stabilité des points d'équilibres. On effectue, après, des simulations numériques permettant d'illustrer le comportement des états d'équilibres. Dans le deuxième modèle, on considère que la durée du cycle cellulaire dépend de la population totale de cellules quiescentes. La méthode des caractéristiques nous permet de réduire notre modèle structuré en âge à un système d'équations différentielles avec un retard dépendant de l'état pour lequel on effectue une analyse détaillée de la stabilité. Nous confirmons, ensuite, les résultas analytiquement obtenus par des simulations numériques. Pour le troisième et dernier modèle de cette thèse, on propose un système d'équations différentielles ordinaires décrivant la dynamique de cellules souches saines et cancéreuses et prenant en compte leurs interactions avec les réponses immunitaires. Ce modèle nous a permis de souligner l'ampleur de l'impact que peuvent avoir différentes infections sur la prolifération tumoral que ce soit par le biais de leurs fréquences, leurs durées ou la façon dont ils agissent sur le système immunitaire. / This thesis fits into the general framework of the study of population dynamics. The population particularly considered in this work is comprised of stem cells with both cases of healthy and cancerous cells being investigated. We propose and analyze three mathematical models describing stem cells dynamics. The first model is an age-structured partial differential model that we reduce to a delay differential system using the characteristics method. We investigate the existence and stability of the steady states of the reduced delay differential system. We, then, conduct some numerical simulations to illustrate the behavior of the steady states. In the second model, the duration of the cell cycle is considered to depend upon the total population of quiescent cells. The method of characteristics reduces the age-structured model to a system of differentialequations with a state-dependent delay. We perform a detailed stability analysis of the resulting delay differential system. We confirm the analytical results by numerical simulations. The third and final model, proposed in this thesis, is an ordinary differential equations model describing healthy and cancerous stem cells dynamics and their interactions with immune system responses. Through this model, we show that the frequency, the duration of infections and their action (positive or negative) on immune responses may impact significantly tumor proliferation.

La tomographie de cohérence optique plein champ est une technique de microscopie permettant d’imager un plan d’intérêt en profondeur dans un milieu diffusant. Cette technique a été utilisée pour l’examen de pièces opératoires dans un but de diagnostic en cancérologie. L’utilisation de cette technique permettrait en effet de fournir un outil de diagnostic peropératoire rapide et fiable, évitant ainsi de nombreuses procédures de réopération. Ces réopérations peuvent survenir lorsque – lors du diagnostic final par analyse de coupes histologiques – le pathologiste décèle la présence de tissus cancéreux restant, non retirés au cours de l’opération.L’OCT plein champ a montré de bons résultats pour cette application. Néanmoins, cette technique ne fournit qu’un contraste morphologique des tissus, ne permettant pas d’utiliser des critères de qualification des pièces opératoires basées – par exemple – sur la morphologie ou la densité cellulaire.Nous avons développé une nouvelle modalité d’imagerie basée sur l’OCT plein champ permettant de révéler un contraste métabolique dans le tissu à une échelle subcellulaire. Ce contraste permet de révéler les cellules précédemment non distinguées en OCT plein champ. Nous avons également utilisé la mesure quantitative de cette modalité pour réaliser des outils d’aide au diagnostic utilisant des approches d’apprentissage par ordinateur. / Full filed optical coherence tomography is a microscopy imaging technique allowing to image a specific slice in a scattering medium, in depth. This technique has been used for the diagnosis of biopsy in cancerology. This technique could be an efficient and fast way to diagnose excised tissues during surgery. This would avoid numerous reoperations procedures. These reoperations are necessary when a pathologist suspects cancerous tissue to still be present in the patient, based on histological slide examination.FFOCT has shown promising results for that purpose. Nevertheless, this technique only gives a morphological contrast of tissues, which is not enough for applying some diagnostic criteria such as cell morphology or cell density.We developed a new imaging modality based on FFOCT allowing to reveal metabolic contrast in tissues at the subcellular scale. This contrast reveals cells previously indistinguishable with FFOCT. We also used this quantitative metric to propose tools to facilitate diagnosis, using machine learning approaches.

Cette thèse s'inscrit dans le cadre général de l'étude de la dynamique de populations. Elle porte sur la modélisation et l'analyse mathématique de l'hématopoïèse, le processus de production et de régulation des cellules sanguines. La population de cellules est perçue comme un milieu continu avec une structuration en âge et en espace. Nous avons commencé par analyser des modèles d'équations différentielles et aux différences à retard discret et distribué. Ces modèles à retard permettent de mettre en évidence des comportements particuliers tels que l'existence de solutions périodiques. Ensuite, nous avons pris en compte l'aspect spatial et la diffusion des cellules dans ces modèles, tout en sachant que la structuration en espace, dans le cas de l'hématopoïèse, a été très peu abordée par le passé. Un nouveau modèle a été obtenu du point de vue mathématique. Une étude d'existence d'ondes progressives est effectuée lorsque le domaine est non borné et lorsque le domaine est borné une étude de stabilité des états stationnaires ainsi que de l'existence d'une bifurcation de Hopf est réalisée / This thesis focuses on the study of population dynamics. It is devoted to the mathematical analysis and modeling of hematopoiesis, which is the process leading to the production and regulation of blood cells. The cell's population is seen as a continuous medium structured in age and space. We analyzed models of differential-difference system with discrete- and distributed -delay. These models can exhibit specific behaviors such as the existence of periodic solutions. Then we consider a space structuration and the diffusion of cells in such models, knowing that the space structure has not been widely studied in the case of hematopoiesis. A new model is obtained from the mathematical point of view. We studied the existence of traveling waves when the domain is unbounded. When the domain is bounded, the stability of stationary solutions and the existence of a Hopf bifurcation are obtained