Follicular growth and maturation are tightly regulated processes, which involve the participation of endocrine, autocrineparacrine factors and intracellular molecules. Due to the numerous research efforts, a large number of regulators and their mechanisms of regulation of follicular growth and differentiation have been established. Although the abnormal expression and activities of some of these regulators are believed to be associated with ovarian dysfunction diseases, such as polycystic ovarian syndrome (PCOS), the etiology and pathogenesis of this syndrome are not completely understood. In this thesis, we have identified two novel regulators of follicular growth and differentiation and examined the cellular and molecular mechanisms that contribute to the folliculogenesis. We present here that chemerin reduces FSH-induced steroidogenic enzyme expression and steroid hormone production in follicles and granulosa cells. Prohibitin expression is upregulated by chemerin and knockdown of prohibitin attenuates the suppressive role of chemerin on steroidogenesis, an action regulated by Akt. Using an androgenized rodent model, we also present the dysregulation of chemerin and prohibitin and their association with dysregulated follicular steroidogenesis. Our data and preliminary clinical studies demonstrate the potential involvement of chemerin and prohibitin in the etiology of PCOS. These studies significantly improve the knowledge of ovarian functions and the pathophysiology of PCOS, and provide important clues for the development of novel diagnosis biomarkers and new treatment strategies for this complex syndrome.

Follicular growth and maturation are tightly regulated processes, which involve the participation of endocrine, autocrineparacrine factors and intracellular molecules. Due to the numerous research efforts, a large number of regulators and their mechanisms of regulation of follicular growth and differentiation have been established. Although the abnormal expression and activities of some of these regulators are believed to be associated with ovarian dysfunction diseases, such as polycystic ovarian syndrome (PCOS), the etiology and pathogenesis of this syndrome are not completely understood. In this thesis, we have identified two novel regulators of follicular growth and differentiation and examined the cellular and molecular mechanisms that contribute to the folliculogenesis. We present here that chemerin reduces FSH-induced steroidogenic enzyme expression and steroid hormone production in follicles and granulosa cells. Prohibitin expression is upregulated by chemerin and knockdown of prohibitin attenuates the suppressive role of chemerin on steroidogenesis, an action regulated by Akt. Using an androgenized rodent model, we also present the dysregulation of chemerin and prohibitin and their association with dysregulated follicular steroidogenesis. Our data and preliminary clinical studies demonstrate the potential involvement of chemerin and prohibitin in the etiology of PCOS. These studies significantly improve the knowledge of ovarian functions and the pathophysiology of PCOS, and provide important clues for the development of novel diagnosis biomarkers and new treatment strategies for this complex syndrome.

Chemotactic cytokines, also known as chemokines, direct the migration of leukocytes following their interaction with seven transmembrane domain receptors that are part of the chemokine receptor family (Bachelerie et al. 2014). Chemokines are key players in cancer progression and the regulation of cancer-related inflammation. Atypical chemokine receptors (ACKRs) represent a subset of proteins belonging to the family of chemokine receptors but unable to signal through conventional cascades. ACKRs have recently emerged as important molecular players in health and diseases (Massara et al. 2016). They affect chemokine availability and function and impact many pathophysiological events, including the tumorigenesis process (Sjöberg et al. 2020). Chemerin is a nonchemokine chemoattractant for dendritic cell subsets, macrophages, and natural killer cells (Valérie Wittamer et al. 2003). Chemerin is the natural ligand for the receptors CMKLR1 (ChemR23), GPR1, and CCRL2. Chemerin expression is frequently downregulated in human tumors. The chemerin/CMKLR1 axis has been linked to immunity and inflammation as well as to cancer and angiogenesis. However, the exact function of CCRL2 in physiological and pathological processes remains poorly characterized. CCRL2 shares up to 40% homology with other C-C chemokine receptors in addition to many structural and functional similarities with the family of ACKRs, such as the lack of conventional G protein-mediated signaling and the inability to induce functional responses. CCRL2 is expressed by different cell types, such as endothelial cells and various leukocyte populations, and its expression is strongly upregulated by inflammatory signals. CCRL2 acts as a chemerin presenting molecule to cells expressing functional chemerin receptors (CMKLR1 and possibly GPR1) (Zabel et al. 2008). We have demonstrated that the expression of bioactive chemerin by tumor cells delays the growth of tumors in vivo, and a similar tumor growth delay is observed when chemerin is expressed in the skin of the host mice. In these tumors, the neoangiogenesis process is impaired, resulting in hypoxia, necrosis, and growth delay. A similar phenotype is observed for tumor cells growing in CCRL2 KO mice. In contrast, in a chemical carcinogenesis model (DMBA/TPA), the development of papillomas is accelerated in CCRL2 KO mice. In the present study, we studied the role of chemerin in angiogenesis and further investigated the effect of CCRL2 on the chemerin/CMKLR1 axis in tumorigenesis by testing tumoral cell lines overexpressing or invalidated for CCRL2. Moreover, we investigated whether CCRL2 is involved in the proliferation, migration, clonogenicity, and spheroid formation capacity of B16 melanoma and LLC carcinoma cells. Firstly, our results showed that chemerin exerted a strong anti-angiogenic effect in a bead sprouting assay, whereas we could not detect pro- or antiangiogenic properties of chemerin in various other assays. We demonstrated that the overexpression of CCRL2 significantly inhibited tumor growth in vivo, partially dependant on chemerin/CMKLR1 axis and independent of GPR1 expression. Also we showed that CCRL2 invalidation restored the tumor growth delay observed in CCRL2 KO mice. Importantly, we validated that CCRL2 expression in tumors affected the proportion of blood vessels, and resulted in a larger hypoxic and necrotic areas. CCRL2 expression did not impact the proliferation, migration and clonogenicity of B16 and LLC cells, but it strongly affected the spheroid formation capacity of B16 melanoma cells with a potential effect on the adhesion processes. Taken together, these results indicate that chemerin/CMKLR1/CCRL2 axis is significantly affecting the tumor growth by regulating angiogenesis, and CCRL2 is considered as a negative regulator of tumorigenesis. / Les cytokines chimiotactiques, également appelées chimiokines, dirigent la migration des leucocytes suite à leur interaction avec des récepteurs à sept domaines transmembranaires (Bachelerie et al. 2014). Les chimiokines sont des acteurs clés dans la progression du cancer et la régulation de l'inflammation liée au cancer. Les récepteurs atypiques de chimiokines (ACKR) représentent un sous-ensemble de protéines appartenant à la famille des récepteurs de chimiokines mais incapables de signaler via les cascades conventionnelles. Les ACKRs ont récemment été reconnus comme des acteurs moléculaires importants en physiologie et physiopathologie (Massara et al. 2016). Ils affectent la disponibilité et la fonction des chimiokines, et ont un impact sur de nombreux événements physiopathologiques, y compris le processus de tumorigenèse (Sjöberg et al. 2020). La chémérine est une protéine chimioattractante non apparentée aux chimiokines, active sur différentes populations leucocytaires, dont les cellules dendritiques, les macrophages et les cellules natural killer (Valérie Wittamer et al. 2003). La chémérine est le ligand naturel des récepteurs CMKLR1 (ChemR23), GPR1 et CCRL2. L'expression de la chémérine est fréquemment diminuée dans les tumeurs humaines. Le rôle de l’axe chémérine/CMKLR1 a été montré dans l'immunité et l'inflammation ainsi que le cancer et l'angiogenèse. Cependant, la fonction exacte de CCRL2 dans les processus physiologiques et pathologiques reste mal caractérisée. CCRL2 partage jusqu'à 40 % d'homologie avec d'autres récepteurs de C-C chimiokines, en plus de nombreuses similitudes structurelles et fonctionnelles avec la famille des ACKRs, telles que l'absence de signalisation médiée par les protéines G et l'incapacité d’induire des réponses fonctionnelles. CCRL2 est exprimé par différents types cellulaires, tels que les cellules endothéliales et diverses populations de leucocytes, et son expression est fortement augmentée par les signaux inflammatoires. CCRL2 agit uniquement en régulant les concentrations locales de chémérine, et en présentant le ligand à des cellules exprimant des récepteurs fonctionnels de la chémérine (CMKLR1 et potentiellement GPR1) (Zabel et al. 2008). Nous avons démontré que l'expression de la chémérine bioactive par les cellules tumorales retarde la croissance des tumeurs in vivo, et un retard similaire de la croissance tumorale est observé lorsque la chémérine est exprimée dans la peau des souris hôtes. Dans ces tumeurs, le processus de néoangiogenèse est altéré, entraînant une hypoxie, une nécrose et un retard de croissance.Un phénotype similaire de croissance retardée de lignées tumorales est observé chez les souris CCRL2 KO. En revanche, dans un modèle de cancérogenèse chimique (DMBA/TPA), le développement des papillomes est accéléré chez les souris CCRL2 KO. Dans la présente étude, nous avons étudié le rôle de la chémérine dans l'angiogenèse et l'effet de CCRL2 sur l'axe chémérine/CMKLR1 dans la tumorigenèse en testant des lignées cellulaires tumorales surexprimant ou invalidées pour CCRL2. De plus, nous avons étudié si CCRL2 est impliqué dans la prolifération, la migration, la clonogénicité et la capacité de formation de sphéroïdes de cellules tumorales de mélanome B16 et de carcinome pulmonaire (LLC). Premièrement, nos résultats ont montré que la chémérine exerçait un fort effet anti-angiogénique dans un test d’angiogenèse sur billes (bead sprouting assay), alors que nous n'avons pas pu détecter les propriétés pro- ou anti-angiogéniques de la chémérine dans divers autres tests. Nous avons démontré que la surexpression de CCRL2 inhibait significativement la croissance tumorale in vivo, un effet partiellement dépendant de l'axe chémérine/CMKLR1 et indépendant de l'expression de GPR1. Nous avons également montré que l'invalidation de CCRL2 dans les cellules tumorales supprimait le retard de croissance tumorale observé chez les souris CCRL2 KO. Surtout, nous avons validé que l'expression de CCRL2 dans les tumeurs affectait la proportion de vaisseaux sanguins et résultait en des zones hypoxiques et nécrotiques plus grandes. L'expression de CCRL2 n'a pas eu d'impact sur la prolifération, la migration et la clonogénicité des cellules tumorales B16 et LLC, mais elle a fortement affecté la capacité de formation de sphéroïdes par les cellules de mélanome B16 avec un effet potentiel sur les processus d'adhésion cellulaire. En conclusion, notre étude a permis de mettre en évidence les effets inhibiteurs de l'axe chemerin/CMKLR1/CCRL2 sur la croissance tumorale tout en régulant l'angiogenèse, et de montrer que CCRL2 peut être considéré comme un régulateur négatif de la tumorigenèse. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

yes / Metabolic syndrome is a global public health problem and predisposes individuals to obesity, diabetes and cardiovascular disease. Although the underlying mechanisms remain to be elucidated, accumulating evidence has uncovered a critical role of adipokines. Chemerin, encoded by the gene Rarres2, is a newly discovered adipokine involved in inflammation, adipogenesis, angiogenesis and energy metabolism. In humans, local and circulating levels of chemerin are positively correlated with body mass index and obesity-related biomarkers. In this review, we discuss both peripheral and central roles of chemerin in regulating body metabolism. In general, chemerin is upregulated in obese and diabetic animals. Previous studies by gain or loss of function show an association of chemerin with adipogenesis, glucose homeostasis, food intake and body weight. In the brain, the hypothalamus integrates peripheral afferent signals including adipokines to regulate appetite and energy homeostasis. Chemerin increases food intake in seasonal animals by acting on hypothalamic stem cells, the tanycytes. In peripheral tissues, chemerin increases cell expansion, inflammation and angiogenesis in adipose tissue, collectively resulting in adiposity. While chemerin signalling enhances insulin secretion from pancreatic islets, contradictory results have been reported on how chemerin links to obesity and insulin resistance. Given the association of chemerin with obesity comorbidities in humans, advances in translational research targeting chemerin are expected to mitigate metabolic disorders. Together, the exciting findings gathered in the last decade clearly indicate a crucial multifaceted role for chemerin in the regulation of energy balance, making it a promising candidate for urgently needed pharmacological treatment strategies for obesity.

Yes / Chemerin is an adipokine involved in inflammation, adipogenesis, angiogenesis and energy metabolism, and has been hypothesized as a link between obesity and type II diabetes. In humans affected by obesity, chemerin gene expression in peripheral tissues and circulating levels are elevated. In mice, plasma levels of chemerin are upregulated by high-fat feeding and gain and loss of function studies show an association of chemerin with body weight, food intake and glucose homeostasis. Therefore, chemerin is an important blood-borne mediator that, amongst its other functions, controls appetite and body weight. Almost all studies of chemerin to date have focused on its release from adipose tissue and its effects on peripheral tissues with the central effects largely overlooked. To demonstrate a central role of chemerin, we manipulated chemerin signaling in the hypothalamus, a brain region associated with appetite regulation, using pharmacological and genetic manipulation approaches. Firstly, the selective chemerin receptor CMKLR1 antagonist α-NETA was administered i.c.v. to rats to test for an acute physiological effect. Secondly, we designed a short-hairpin-RNA (shRNA) lentivirus construct targeting expression of CMKLR1. This shRNA construct, or a control construct was injected bilaterally into the arcuate nucleus of male Sprague Dawley rats on high-fat diet (45%). After surgery, rats were maintained on high-fat diet for 2 weeks and then switched to chow diet for a further 2 weeks. We found a significant weight loss acutely and inhibition of weight gain chronically. This difference became apparent after diet switch in arcuate nucleus-CMKLR1 knockdown rats. This was not accompanied by a difference in blood glucose levels. Interestingly, appetite-regulating neuropeptides remained unaltered, however, we found a significant reduction of the inflammatory marker TNF-α suggesting reduced expression of CMKLR1 protects from high-fat diet induced neuroinflammation. In white and brown adipose tissue, mRNA expression of chemerin, its receptors and markers of adipogenesis, lipogenesis and brown adipocyte activation remained unchanged confirming that the effects are driven by the brain. Our behavioral analyses suggest that knockdown of CMKLR1 had an impact on object recognition. Our data demonstrate that CMKLR1 is functionally important for the central effects of chemerin on body weight regulation and neuroinflammation. / This work was funded in part by the Academy of Medical Sciences, the Wellcome Trust, the Government of Business, Energy and Industrial Strategy and the British Heart Foundation and Diabetes United Kingdom [SBF004/1063] (GH), the Society for Endocrinology Equipment Grant (GH, RD), the University of Bradford (GH, KP, SK) and Nottingham Trent University (RD).

Typ 2 Diabetes gehört zu den häufigsten Stoffwechselkrankheiten in Deutschland. Zur Basistherapie des Typ 2 Diabetes gehören eine gesunde Ernährungsweise und die Erhöhung der körperlichen Aktivität. Körperliches Training führt insbesondere bei Patienten mit Typ 2 Diabetes neben der Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit zu einer Reihe metabolischer Veränderungen, wie zur Reduktion der Fettmasse, zur Verbesserung von chronischer Hyperglykämie, des Lipidstoffwechsels und des atherogenen, pro-inflammatorischen Adipokin-Serumprofils. Chemerin ist ein erst kürzlich identifiziertes 16 kDa großes Adipokin, dessen Serumkonzentrationen bei Adipositas und Typ 2 Diabetes erhöht sind. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die Auswirkungen eines 12monatigen, kontrollierten, praxisnahen, kombinierten Kraft-Ausdauer-Trainingsprogramms auf die Chemerin-Serumkonzentration, das Körpergewicht, sowie Parameter des Glukosestoffwechsels (Nüchtern-Plasmaglukose, HbA1c, Nüchterninsulin, HOMA) bei Patienten mit Typ 2 Diabetes zu untersuchen. Zusätzlich wurde die Chemerin mRNA-Expression im humanen omentalen und subkutanen Fettgewebsproben von 79 Patienten charakterisiert und bei 15 Patienten der Einfluß eines Gewichtsverlustes von 45,3 ± 7,4kg ein Jahr nach bariatrischer Chirurgie auf zirkulierende Chemerin-Werte untersucht. Für die prospektive offene Interventionsstudie wurden initial 710 Patienten mit Typ 2 Diabetes untersucht, von denen 156 die Ein- und Ausschlusskriterien für die Studie erfüllten. Es wurden die Daten von 120 Patienten (77 Frauen, 43 Männer) analysiert, von denen nach Abschluss des 12monatigen Trainingsprogramms vollständige Datensätze vorlagen. Die Patienten trainierten zweimal pro Woche für jeweils 60 ± 15 Minuten bei 50-70% ihrer individuellen maximalen Leistungsfähigkeit, die zu Beginn der Studie mittels Spiroergometrie ermittelt wurde. Die Messung der Zielparameter erfolgte vor Beginn der Intervention, sowie nach 3, 6 und 12 Monaten körperlichen Trainings. Das 12monatige Trainingsprogramm führte zu einer signifikanten Reduktion der Chemerin-Serumkonzentration und zu signifikanten Verbesserungen der Nüchterninsulin-Serumkonzentrationen und des HOMA-Index´, während sich die Nüchtern-Plasmaglukose und der HbA1c-Wert kaum veränderten. Die signifikanten Veränderungen waren unabhängig von der Entwicklung des Körpergewichts, das sich im Verlauf der Studie nicht signifikant veränderte. Die Chemerinserumkonzentration war geschlechtsabhängig und bei Patienten mit T2D höher als bei gesunden Kontrollpatienten. Sie korrelierte mit dem BMI, dem Körperfettgehalt, dem HbA1c, Serum Triglyzerid- sowie hsCrP-Spiegeln und wird durch starken Gewichtsverlust nach einer bariatrischen Operation signifikant gesenkt. Außerdem konnte ein signifikanter Zusammenhang der omentalen Chemerin mRNA-Expression mit dem BMI, der Hyperinsulinämie, der Adipozytengröße, der Serum-Chemerin- und CrP-Konzentration nachgewiesen werden. Zusammengefasst zeigt die Untersuchung, dass die bei Patienten mit Typ 2 Diabetes deutlich erhöhte Chemerin-Serumkonzentration parallel zur Verbesserungen der Leistungsfähigkeit und Insulinsensitivität (Sportprogramm) auch durch eine signifikante BMI-Reduktion (Adipositas-Chirurgie) gesenkt werden kann.

Adipositas und ihre Folgeerkrankungen stellen eine wachsende medizinische Herausforde- rung globalen Ausmaßes dar. Im Rahmen der Adipositasforschung wurde das Fettgewebe als endokrines Organ identifiziert. Von ihm sezernierte Proteine, die sogenannten Adipo- kine, beeinflussen maßgeblich Insulinresistenz und Gefäßverletzbarkeit. Adipositas geht im Fettgewebe mit einer subklinischen chronischen Entzündung einher, die zu einer erhöhten Sekretion von proinflammatorischen Adipokinen führt. Die verstärkte Anwesenheit dieser Proteine ist mit den Komplikationen der Adipositas assoziiert. Die vorliegende Arbeit be- fasst sich mit dem Einfluss von Interleukin (IL)-1β, einem wichtigen Entzündungsmediator des Organismus, auf die Sekretion der proinflammatorischen Adipokine tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)-1, serum amyloid A (SAA)-3, Lipocalin-2 und Chemerin. Die zugrundeliegenden Untersuchungen wurden mit 3T3-L1- und braunen Adipozyten durch- geführt. Es erfolgte der Nachweis auf mRNA- sowie auf Proteinebene. Der Einsatz von spe- zifischen Inhibitoren erlaubte den Rückschluss auf grundlegende Signalwege. Für alle vier untersuchten Adipokine konnte eine signifikante dosis- und zeitabhängige Steige- rung der mRNA- und Proteinexpression durch IL-1β nachgewiesen werden. Die Transduktion des IL-1β-Signals erfolgte im Falle von Lipocalin-2 und SAA-3 über nuclear factor (NF)-κB und janus kinase (Jak)-2, bei TIMP-1 lediglich über Jak-2 und in Bezug auf Chemerin über NFκB, Jak-2, p44/42 mitogen-activated protein kinase und Phosphatidylinositol-3-Kinase. Die in dieser Arbeit nachgewiesenen Expressions- und Sekretionssteigerungen von TIMP-1, SAA-3, Lipocalin-2 und Chemerin in braunen und weißen Adipozyten festigen IL-1β als einen entscheidenden Mediator proinflammatorischer Prozesse im Fettgewebe. Eine umfassende Bewertung der Funktion von IL-1β im Fettgewebe, insbesondere im Zustand der Adipositas, muss jedoch in weitergehenden Studien erfolgen.

Einleitung Adipositas ist ein zunehmendes Problem bei Menschen und Haustieren, z.B. in Pferden. Ponyrassen sind dabei besonders prädisponiert, wobei die Gründe bisher nicht abschließend geklärt werden konnten. Humane Adipositas geht mit einer fettigen Infiltration der Leber einher, die sogenannte Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, welche zu einer hepatozellulären Entzündung führt. Es ist bisher nicht bekannt, ob Adipositas in Equiden auch zu hepatischen Veränderungen führt. Menschliche Fettleibigkeit ist zusätzlich mit systemischer Entzündung und gesteigertem oxidativen Stress verbunden. Das führte zu intensiven Untersuchungen von anti-inflammatorischen und antioxidativen Faktoren (z.B. Vitamin A - Retinol und Vitamin E - α-Tocopherol) in der humanen Adipositas Forschung. Viele Studien konnten ein Absinken von Vitamin A und Vitamin E in fettleibigen Menschen feststellen. Ziele Die vorliegende Studie sollte den Einfluss von zunehmendem Körpergewicht (KG) in Ponys und Pferden auf mehrere Parameter untersuchen: (1) Serum Leberenzymaktivitäten und Serum Gallensäuren (GS), (2) Leberfettgehalt, (3) hepatische messenger Ribonukleinsäure (mRNA) Level von Entzündungsmarkern und Markern des Lipidmetabolismus und (4) Serum Konzentrationen von Retinol und α-Tocopherol. Zusätzlich sollten Ponys und Pferde im Verlauf dieser Studie verglichen werden, um eventuelle Gründe für die Rasseprädisposition der Ponys für metabolische Störungen zu identifizieren. Material und Methoden Zehn Shetland Ponys und 9 Warmblut Pferde, die initial nicht adipös waren, wurden über 2 Jahre mit 200% des Erhaltungsbedarfes für umsetzbare Energie gefüttert. Die Entwicklung des KG, des Body Condition Scores (BCS) und des Cresty Neck Scores (CNS) wurde wöchentlich erfasst. Während der Fütterungsphase wurde zu 6 Zeitpunkten (ZP) Blut für die Bestimmung von Serum Leberenzymaktivitäten (Alkaline Phosphatase (ALP), Aspartat Aminotransferase (AST), Glutamat Dehydrogenase (GLDH), Gamma-Glutamyl Transferase (GGT)) und Serum GS entnommen und zu 7 ZP wurde Blut für die Analyse von Serum Retinol und α-Tocopherol gewonnen. An 3 ZP wurde durch Laparotomie Lebergewebe in Vollnarkose entnommen. Die Leberbiopsien wurden histologisch auf ihren Fettgehalt untersucht und mittels quantitativer Echtzeit Polymerase-Kettenreaktion (RT-qPCR) wurden die mRNA Level von Entzündungsmarkern (Nuclear Factor-κB (NF-κB), Interleukin-1β (IL-1β), IL-6, Tumor Nekrose Faktor α (TNFα), Differenzierungsgruppe 68 (CD68), Chemerin) und Lipid Metabolismus Markern (Lipoprotein Lipase (LPL), Fettsäuren Bindungsprotein 1 (FABP1) bestimmt. Die Daten wurden mittels statistischem Software Programm ausgewertet (STATISTICA, version 12, StatSoft GmbH, Hamburg, Deutschland). Nach Prüfung auf Normalverteilung der Daten, wurden geeignete statistische Tests angewendet mit einem statistischen Signifikanzniveau bei P < 0,05. Die Tierschutzkommission des Bezirks Leipzig genehmigte das Projekt in Übereinstimmung mit deutschen Rechtsvorschriften (Nr. TVV 32/15). Ergebnisse Ponys und Pferde zeigten einen signifikanten Anstieg von KG (Mittelwert ± SD; Ponys: 29,9 ± 19,4%; Pferde: 17 ± 6,74%), BCS (Median (25./75. Perzentil); Ponys: 157% (115/349); Pferde: 142% (128/192)) und CNS (Median (25./75. Perzentil); Ponys: 165% (123/500); Pferde: 200% (160/225)) induziert durch die hyperkalorische Fütterung über 2 Jahre. Das ansteigende KG hat keine Steatosis in der Mehrheit der Equiden ausgelöst. Die mRNA Level von IL-6, TNFα, CD68 und IL-1β in der Leber wurden nicht beeinflusst. Die Leber mRNA Level von Chemerin sind signifikant angestiegen in Ponys (x-facher Anstieg: 1,89) und Pferden (x-facher Anstieg: 2,04). Signifikante Unterschiede zwischen den Rassen hinsichtlich der Serum GLDH Aktivitäten, Serum GS Konzentrationen und der hepatischen mRNA LPL Level konnten festgestellt werden. Die Serum α-Tocopherol Konzentrationen stiegen in Ponys und Pferden signifikant an und korrelierten positiv mit der Vitamin E Aufnahme. Die Serum Retinol Konzentrationen fluktuierten während der Studie, ohne mit der Aufnahme zu korrelieren. Schlussfolgerungen Frühe Fettleibigkeit in Equiden führt nicht zwangsläufig zu einer Steatose mit hepatozellulärer Entzündung. Gemäß der Hypothese zeigten Ponys und Pferde allerdings unterschiedliche hepatische Reaktionsmuster nach KG Zunahme. Das könnte die höhere Empfänglichkeit von Ponys für metabolische Erkrankungen erklären. Chemerin konnte als interessanter Marker für die equine Adipositas Forschung identifiziert werden. Serum Konzentrationen von Retinol und α-Tocopherol wurden durch die KG Zunahme nicht beeinflusst.

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Yes / Long-term and reversible changes in body weight are typical of seasonal animals. Thyroid hormone (TH) and retinoic acid (RA) within the tanycytes and ependymal cells of the hypothalamus have been implicated in the photoperiodic response. We investigated signalling downstream of RA and how this links to the control of body weight and food intake in photoperiodic F344 rats. Chemerin, an inflammatory chemokine, with a known role in energy metabolism, was identified as a target of RA. Gene expression of chemerin (Rarres2) and its receptors were localised within the tanycytes and ependymal cells, with higher expression under long (LD) versus short (SD) photoperiod, pointing to a physiological role. The SD to LD transition (increased food intake) was mimicked by 2 weeks of ICV infusion of chemerin into rats. Chemerin also increased expression of the cytoskeletal protein vimentin, implicating hypothalamic remodelling in this response. By contrast, acute ICV bolus injection of chemerin on a 12h:12h photoperiod inhibited food intake and decreased body weight with associated changes in hypothalamic neuropeptides involved in growth and feeding after 24hr. We describe the hypothalamic ventricular zone as a key site of neuroendocrine regulation, where the inflammatory signal, chemerin, links TH and RA signaling to hypothalamic remodeling. / BBSRC (grant number BB/K001043/1) and the Scottish Government.