Thèse de doctorat : Spectrochimie, molécules, solides, réactivité : Lille 1 : 2001. / Résumé en français et en anglais. Bibliogr. en fin de chapitres.

Reproduction de : Thèse doctorat : Chimie : Reims : 2007. / Titre provenant de l'écran titre. Bibliogr. f. 184-192.

Th.--Chim. quantique--Toulouse 3, 1980. N°: 919.

Th. 3e cycle--Chim. macromoléculaire--Lille 1, 1978. N°: 690.

La recherche, le développement et la mise au point de nouvelles réactions efficaces, rapides et simples à mettre en œuvre est d’une importance majeure en synthèse organique. L’acquisition d’outils synthétiques de plus en plus performants, de par le développement de ces méthodes, donne en effet aux chimistes organiciens de nouvelles opportunités pour l’élaboration et la construction de nouvelles liaisons et de molécules présentant une architecture de plus en plus variée et complexe. De ce fait, la capacité à construire à partir de simples briques moléculaires de nouvelles entités structurellement complexes revêt donc d’un intérêt tout particulier. Il n’est ainsi pas étonnant de voir que depuis plus de deux cents ans, les chimistes organiciens ont eu pour volonté de découvrir et de mettre au point des réactions chimiques originales et attrayantes répondant à une demande continuellement grandissante de nouveaux procédés plus généraux, plus efficaces et, si possible, respectueux de l’environnement. C’est dans ce cadre général que se sont inscrits les travaux de recherche que nous avons réalisés au cours de cette thèse et qui nous ont permis de développer de nouvelles réactions cupro-catalysées d’échanges d’halogènes et d’alcénylation de cyanamides pour la synthèse respectivement d’alcènes halogénés et de cyanamides vinyliques.En effet, les alcènes halogénés constituent une classe importante de molécules particulièrement utiles en synthèse organique et ayant des applications dans de nombreux domaines incluant les sciences des matériaux, les polymères, la chimie médicinale ou l’agrochimie. Cependant, les méthodes de synthèse actuelles de ces molécules, pourtant simples d’un point de vue structural, souffrent encore de trop nombreuses limitations, que ce soit en terme de généralité que de facilité de mise en œuvre, particulièrement en série bromée, chlorée et fluorée. Dans ce contexte et dans le cadre de cette thèse, nous avons mis au point une réaction de rétro-Finkelstein cupro-catalysée en série vinylique permettant de passer à loisir de dérivés vinyliques iodés, simples à préparer, à leurs analogues bromés et chlorés pour lesquels il n’existe pas de méthodes de synthèse générales à l’heure actuelle. L’efficacité, la robustesse et l’utilité synthétique de cette réaction ont notamment été illustrées dans le cadre de la synthèse de produits naturels. De même, si les cyanamides N-mono- et N,N-di-substitués par des groupements alkyles, acyles, sulfonyles ou encore aryles peuvent être facilement préparés via de nombreuses méthodes de synthèses décrites dans la littérature, le cas des cyanamides vinyliques est plus problématique malgré le haut potentiel synthétique de ces briques de construction moléculaires. En effet, ces composés possèdent une combinaison unique d’atomes de carbone (sp2, sp) et d’azotes (sp3, sp) résultant de la fusion d’une fonction énamine avec une fonction cyanamide. Dès lors, cette combinaison unique fait des cyanamides vinyliques des briques de construction à hautes valeurs ajoutées présentant un intérêt particulier en synthèse organique, notamment pour la préparation de nouveaux hétérocycles azotés, mais également dans d’autres domaines tels que la chimie de coordination ou les sciences des matériaux. Dans ce contexte, nous avons entrepris de développer la première réaction cupro-catalysée d’alcénylation de cyanamides qui s’est avérée être relativement générale et efficace permettant l’obtention d’une nouvelle gamme de molécules. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Au cours des dernières décennies, la chimie a pris une part croissante dans notre société et dans notre quotidien. Cette omniprésence a guidé les scientifiques des quatre coins de la planète à sans cesse étudier et développer de nouvelles technologies plus efficaces et moins coûteuses en ressources et en temps afin de répondre aux besoins toujours croissant imposés par notre société. Parmi les diverses branches couvertes par la chimie, la chimie organique joue un rôle prépondérant du fait de sa présence dans de nombreux domaines industriels tels que la chimie pharmaceutique, l’agrochimie, la science des matériaux ou encore la chimie des polymères. Cette nécessité toujours croissante de molécules organiques encourage par conséquent les chimistes organiciens à développer de nouveaux procédés surpassant les limitations rencontrées avec les méthodes usuelles ou donnant accès à de nouveaux types de composés impossible à synthétiser auparavant.L’un des exemples les plus frappants est sans conteste l’avènement de la chimie du fluor en synthèse organique. En effet, l’utilisation de cet atome par les chimistes organiciens est passée d’anecdotique au début des années 60 à prépondérante à l’heure actuelle dans de nombreux domaines de recherche. L’impact le plus spectaculaire de la chimie du fluor sur la société moderne est observé dans l’industrie pharmaceutique où près d’un tiers des nouveaux médicaments sont composés d’au moins un atome de fluor. Par ailleurs, ces composés organofluorés jouent également un rôle crucial dans l’industrie agrochimique via le développement de nouveaux composés bioactifs, dans les sciences médicales par l’emploi de traceurs isotopiques fluorés ou encore dans la science des matériaux via l’étude de matières innovantes utilisant les propriétés physico-chimiques exceptionnelles de l’atome de fluor. Bien que de nombreuses réactions de fluoration aient été décrites au cours des dernières décennies, celles si souffrent de limitations tels que des conditions réactionnelles dures, la difficulté de contrôler la formation du sous-produit, la disponibilité des réactifs de fluoration ou encore la sélectivité. Dans cette optique, nous avons décidés de porter notre attention sur le développement d’une nouvelle méthode de fluoration simple, efficace et utilisant un réactif de départ facile d’accès et stable. Pour se faire, nous avons basés notre stratégie sur l’utilisation d’un intermédiaire ion cétèniminium qui fait a fait l’objet de nombreuses études dans divers groupes de recherche à travers le monde y compris dans notre laboratoire. La stratégie utilisée et développée au cours de cette thèse de doctorat permet, via une réaction monotope de double activation électrophile d’amide, d’obtenir une diversité de composés carbonylés et carboxylés portant un atome de fluor en position α du groupement carbonyle. Ce manuscrit décrira les travaux que nous avons réalisés concernant le développement d’un nouveau procédé de synthèse de composés carbonylés et carboxylés α-fluorés par double activation électrophile d’amides. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Il y a maintenant plus d’un siècle, Irma Goldberg et Fritz Ullmann établissaient les fondements de la catalyse au cuivre en décrivant par l’intermédiaire de plusieurs publications que l’arylation de divers nucléophiles pouvait être réalisée en présence de cuivre métallique. Le potentiel indéniable de cette découverte n’a toutefois été que très peu exploité au cours du 20ème siècle. Il faut attendre l’aube du 21ème siècle pour voir la catalyse au cuivre réellement renaître suite à la mise au point de systèmes catalytiques généralement basés sur un sel de cuivre(I), un ligand bidentate et une base inorganique, systèmes permettant l’emploi de conditions de réaction plus douces.Ces récentes avancées ont logiquement ouvert la voie au développement de nouvelles transformations, ainsi qu’à l’implémentation jusque-là plutôt rare d’étapes cupro-catalysées en synthèse totale de produits naturels et/ou biologiquement actifs. Les couplages de Ullmann et Goldberg modernes permettent en effet d’aborder sous un angle différent la formation de certaines liaisons clés en chimie des substances naturelles, ce qui a permis la mise en place dans ce domaine de nouvelles approches rétrosynthétiques innovantes et, in fine, la préparation efficace et convergente de nombreuses molécules naturelles complexes.Dans ce contexte, les recherches réalisées au cours de cette thèse se sont tout d’abord et principalement focalisées sur le développement d’une nouvelle approche dite par “blocs” pour la formation de macrocycles naturels et/ou biologiquement actifs. Cette stratégie a été appliquée à trois composés différents :la paliurine E, un macrocycle naturel appartenant à la famille des alcaloïdes cyclopeptidiques, le zotiraciclib, un principe actif macrocyclique actuellement en phase clinique pour le traitement de certains cancers, et la marchantine I, un composé bisbibenzylique naturel. Parallèlement, un second sujet indépendant s’inspirant d’une réaction d’alcénylation cupro-catalysée de cyanamides mise au point dans notre laboratoire a également été étudié, et a conduit au développement d’une réaction de métathèse d’oléfines pour la préparation d’une nouvelle classe de cyanamides :les N-alcényl-cyanamides cycliques. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l’Université de Montréal. / Methodology was developed for synthesizing chemical libraries for discovering new peptide honnone receptor ligands. In particular, a combinatorial strategy was used for library synthesis of neruokinin and somatostatin receptor ligand candidates. This strategy was based on the design and synthesis of indolizidin-2-one amino acid scaffolds and their subsequent incorporation into a series of amido amides (88-140) using a novel solid-phase approach. Dipeptide mimic 7-benzylindolizidinone amino acid 48 was synthesized on a gram scale by a literature procedure and then introduced into a library of candidates (88-140) to discover new somatostatin and nemokinin receptor ligands. A combinatorial strategy was employed for their synthesis which featured oxime resin as solid support. 7-Benzylindolizidinone AL(BOC) amino acid 48 was coupled to oxime resin. The library members were then obtained by a sequence featuring deprotection of the BOC group, free basing and coupling to the amine with 5 different carboxylic acids, followed by displacement with 9 different primary amines to give amido amide targets. (J A second scaffold was conceived and synthesized in the second part of the thesis. Enantiopure 7^-(BOC)amino-7-[3-azidopropyl]mdolizidm-2-one acid 141 has been synthesized by displacement of the methanesulfonate of its 7- hydroxypropyl counterpart 151 with sodium azide and subsequent ester hydrolysis. ^V-(BOC)Amino-7-[3-hydroxypropyl]indolizidin-2-one ester 151 was obtained from a sequence commencing with the alkylation of (2S,SS)-di-tertbutyl 5-oxo-2,8-di-[^-(PhF)amino]azelate 75 (PhF = 9-(9-phenylfluorenyl)). Stereoselective allylation of 75, regioselective olefin hydroboration, selective primary alcohol protection as a silyl ether and oxidation of the secondary alcohol gave (2S,4R,SS)-di-tert-buty\ 4-[3-tër/-butyldimethylsiloxypropyl]-5-oxo-2,8-din [AL(PhF)amino]azelate 149 as a pure diastereomer in 33% overall yield. Linear ketone 149 was then converted into the indolizidinone heterocycle by a route featuring reductive amination, lactam cyclization and isolation by way of a silyl ether which provided the (6>S',7^?)-isomer of 151. Enantiopure 7V-(BOC)amino-7- (3-azidopropyl)indolizidin-2-one acid 141 was also achieved by converted 151 to its respective methanesufonate followed by displacement with sodium azide. In summary, this thesis provides first an introduction into the importance of the peptide hormones Substance P and somatostatin. The combinatorial strategy is then illustrated by the introduction of 7-benzylindolizidin-2-one 48 into a focused library. Finally, methodology is presented for preparing alternative 7-alkylindolizidin-2-one amino acid scaffolds. / Une méthodologie a été développée pour la synthèse d'une librairie de molécules dans le but de mettre au point de nouveaux ligands pour les récepteurs d'hormones peptidiques. En particulier, une stratégie combinatoire a été utilisée dans la synthèse d'une librairie de ligands potentiels aux récepteurs de la neurokinine et de la somatostatine. Cette stratégie est basée sur le design et la synthèse des acides aminés indolizidin-2-one comme squelettes et leur incorporation dans une série d'amido amides utilisant une nouvelle approche sur support solide. Le peptidomimétique 7-benzylindolizidinone 48 a été synthétisé sur une échelle multigramme selon un protocole de la littérature et a ensuite été incorporé dans une librairie de ligands potentiels aux récepteurs de la somatostatine et de la neurokinine. L'approche combinatoire utilisée pour la synthèse fait appel à la résine d'oxime comme support solide. L'acide aminé 7- benzylindolizidinone N-(BOC) 48 a été couplé à la résine. La librairie moléculaire a ensuite été obtenue par la déprotection du groupe BOC, l'obtention de la base libre et le couplage de l'amine avec cinq différents acides carboxyliques, suivi du déplacement avec neuf aminés primaires différentes pour donner les amido amides ciblés. Un deuxième squelette a été conçu et synthétisé dans la deuxième partie du projet. L'acide ^V-(BOC)amino-7-[3-azidopropyl]mdolizidm-2-one énantiopur 141 a été synthétisé par le déplacement du méthanesulfonate du 7-hydroxypropyl 151 avec l'azoture de sodium suivi de l'hydrolyse de l'ester. L'ester N- (BOC)amino-7-[3-hydroxypropyl]indolizidin-2-one 151 fût obtenu par une séquence de réactions commençant par l'alkylation du (25', SS)-di-tert-butyï-5- oxo-2,8-di-[^-(PhF)amino]azélate 75 (PhF = 9-(9-phénylfluorényl)). L'allylation stéréosélective de 75 , suivi de l'hydroboration régiosélective de l'oléfme, de la IV protection sélective de l'alcool primaire sous forme d'ether silylé puis de l'oxidation de l'alcool secondaire a donné le (25', 4R, SS)-di-tert-bvtyl-4-[3-tertbutyldiméthylsiloxypropyl]- 5-oxo-2,8-di-[AL(PhF)amino]azélate 149 comme seul diastéréoisomère dans un rendement global de 33%. La transformation de la cétone 149 en hétérocycle indolizidinone a par la suite été réalisée par une amination reductive, une cyclisation à la lactame et l'isolation sous forme d'ether silylé pour donner l'isomère (65, 77?) de 151. L'acide 7^-(BOC)amino-7-[3- azidopropyl]indolizidm-2-one 141 énantiopure a aussi été synthétisé par la conversion de 151 au méthanesulfonate correspondant suivi du déplacement avec l'azoture de sodiuni. En résumé, ce mémoire donne premièrement une introduction à l'importance des hormones peptidiques que sont la substance P et la somatostatine. La stratégie utilisée est ensuite illustrée par l'introduction du 7- beiizylindolizidin-2-one 48 dans une librairie de molécules. Finalement, la méthodologie pour préparer différents acides aminés 7-alkylindolizidin-2-one est présentée.

La Méthionine Aminopeptidase est une métalloenzyme présente chez tous les procaryotes et essentielle à la maturation des protéines chez les bactéries. Malgré sa présence chez les eucaryotes,c’est une cible attractive pour développer de nouveaux antibiotiques. A ce jour, de nombreux inhibiteurs visant cette cible ont été développés mais aucun n’a fait l’objet de recherche avancée car l’effet antibactérien était trop limité. Nous nous sommes intéressés à la MetAPI d’E.coli(EcMetAP) comme modèle de Gram (-). Ainsi, une nouvelle série d’inhibiteurs présentant une fonction 1-Hydroxypyridin-2-one (HOPO) comme motif chélatant, a été conçue, synthétisée et les activités évaluées in vitro et in cellulo. Le design de ces ligands a été effectué par une étude en modélisation moléculaire en partant des structures RX de l’enzyme à Mn (EcMetAP-Mn) co-cristalliséeavec un ligand acide hydroxamique résolues précédemment dans l’équipe. Les études en dynamique moléculaire ont permis de sélectionner trois familles de ligand. Ces molécules ont ensuite été synthétisées. Pour la famille de ligands substitués en 5 du cycle HOPO par un methyl indole, la stratégie de synthèse classique n’a pas permis d’obtenir les ligands souhaités mais, une HOPO fonctionnalisée par un dérivé résultant de l’ouverture du cycle indolique a été isolée et totalement caractérisée. Sur l’ensemble des molécules mises au point, cinq d’entre elles ont une bonne affinité pour la MetAP-Mn, avec des CI50 inférieures à 5 μM. Les molécules présentent dans l’ensemble une activité antibactérienne modérée. L’activité est améliorée en présence de polymyxine nonapeptide, un perméabilisant membranaire. Afin de pallier le problème du manque de perméabilité des bactéries Gram (-), la stratégie de métal-chaperone associant autour d’un cation métallique l’inhibiteur et un ligand auxiliaire fonctionnalisé par un perméabilisant, a permis d’améliorer les activités antibactériennes. / Methionine aminopeptidase (MetAP) is an ubiquitous metalloprotein present in allprokaryotes and essential to the maturation of proteins in bacteria. Despite to be also present in eukaryotes, it is an attractive target to design new antibacterial agents. Numerous inhibitors targeting MetAP have been developed these last years, but none of then have been further studied because of too low antibacterial activities. We chose to work on MetAP1 from E. coli strain (EcMetAP), as an example of Gram negative bacteria, for which several X-ray structures of the enzyme in complex with inhibitors are available in the literature. A new series of inhibitors functionalized by a 1-hydroxypyrdin-2-one (HOPO) as chelating group has been designed and synthesized. The backbone of these HOPOs has been designed by molecular modeling, starting from the X-ray structure of EcMetAP loaded with Mn(II) incomplex with simple hydroxamic acids and previously solved in the lab. Three types of ligands have been selected and further synthesized. However HOPO substituted in position 5 by a methyl indole could not be obtained, instead a polyfunctionalized molecule with a HOPO substituted by a ring-opening derivative of the indole was isolated and completely characterized. The biological activities of all the molecules were determined. Five of them displayed inhibitory effect against EcMetAP-Mn with IC50 lower than 5 μM. The antibacterial activities are modest againt a wild type E. coli strain and an E. coli strain deleted from the AcrAB efflux pump system, but the sensitivity is increased by adding polymyxin nonapeptide. So, the results can be improved using the metal- chaperone strategy previously developed in the team, which allows, by grafing a permeabilizing agent on an ancillary ligand complexed to a metal cation with the HOPO inhibitor, to favor the uptake of the drug by the bacteria.

Une des branches de la chimie physique, la chimie physique des réactions, doit son développement à des recherches en voie sèche entre 1850 et les années 1880 prolongeant la mécanique chimique du début du XIXe siècle qui reposait principalement sur la chimie des sels. C’est l’objet de cette thèse. En mettant en œuvre une méthodologie basée sur l’étude des appareils de laboratoire en relation avec les idées, le contexte technique, les facteurs sociaux et les techniques de narration expérimentale, l’enjeu est aussi de contribuer à une épistémologie de l’expérience et du fait scientifique. L’analyse porte sur les recherches françaises en voie sèche, source de nombreux faits régulièrement cités dans des traités de chimie physique postérieurs à 1885. J’identifie deux périodes de production des faits : de 1850 à 1867, des faits nouveaux puis, de 1867 à 1884, des faits plus nombreux et plus standardisés organisés par des lois et des formalismes. Mon analyse montre comment les faits nouveaux sont le produit de collectifs techno-scientifiques regroupant des professeurs, des fabricants d’instruments et des industriels, avec d’une part, un collectif minéro-métallurgique de hautes températures et d’autre part des collectifs liés à la pharmaco-chimie. Les opérations de production de corps y jouent un rôle central. Les faits sont ensuite retravaillés dans le cadre d’une recherche de lois expérimentales par des groupes plus spécialisés puis pris en compte dans des réflexions théoriques plus larges. L’analyse de la dynamique de ces collectifs permet de comprendre finalement comment des voies particulières de recherche se rejoignent pour aboutir à la fin du siècle à la proposition de disciplines organisées, comme la chimie physique des réactions. / The physical chemistry of reactions, one of the branches of physical chemistry, owes its development to researches in the dry process between 1850 and the 1880s extending the chemical mechanics of the early nineteenth century which was based mainly on salt chemistry. This is the subject of this PhD thesis. By implementing a methodology based on the study of laboratory apparatus in relation to ideas, technical context, social factors and experimental narrative techniques, the challenge is also to contribute to an epistemology of experience and scientific fact. The analysis focuses on French research in the dry process, the source of many facts regularly cited in physical chemistry treaties after 1885. Two periods of production of facts are identified in this thesis : a period of new facts from 1850 to 1867, then, from 1867 to 1884, a period with more numerous and standardized facts organized by laws and formalisms. My analysis shows how the new facts are the product of techno-scientific collectives bringing together professors, instrument manufacturers and industrialists, with, on one hand, a high temperatures mineral-metallurgical collective and, on the other hand, collectives linked to pharmaco-chemistry. Substances production plays a central role here. These facts are then reworked within the framework of an experimental laws research by more specialized groups, then, those facts are taken into account in broader theoretical reflections. The analysis of the dynamics of these collectives makes it finally possible to understand how particular research paths come together to end up at the end of the century with the proposal of organized disciplines such as the physical chemistry of reactions.