Le but de cette thèse est de produire des oligomères de cellulose de dispersité faible. Pour ce faire, deux méthodes ont été imaginées : la méthode « fishing » où des oligomères de cellulose sont obtenus par hydrolyse acide puis sont séparés par solubilisation sélective dans une phase organique à l’aide d’un polymère synthétique. Le ratio des tailles du polymère synthétique et des oligomères de cellulose sera responsable de la sélectivité. La méthode « masking » où des portions de cellulose de la taille des futurs oligomères sont protégées par un polymère synthétique lors d’une hydrolyse enzymatique.Dans les deux cas, les polymères synthétiques contiennent des acides boroniques qui permettent une interaction réversible avec les sucres.Malgré de nombreuses tentatives, ces deux méthodes n’ont pas été couronnées de succès. Pour la première, le procédé n’était pas sélectif. Pour la seconde, le polymère permettant une interaction tout au long de la chaine de cellulose n’a pas pu être synthétisé. La dispersité des oligomères obtenus par hydrolyse acide (degrés de polymérisation (DP) de 1 à 12) a cependant pu être réduite de façon satisfaisante en solubilisant les DP les plus faibles dans le méthanol.Enfin, la fraction insoluble dans le méthanol, après fonctionnalisation de l’extrémité réductrice par un groupement azide, a été couplée à un acide stéarique fonctionnalisé alcyne par chimie « click ». L’auto-assemblage de ce nouveau composé amphiphile a été étudié dans l’eau, la CMC a été mesurée à 100 mg.L-1. Les objets observés sont sphériques, de taille homogène avec un diamètre moyen de 140 nm ce qui indique une morphologie en vésicule. / The purpose of this study is to produce uniform cellulose oligomers. In this frame, two methods were considered:for the “fishing” method, the oligomers obtained by acidic hydrolysis of cellulose are separated by selective solubilisation in an organic phase thanks to a synthetic polymer. The size ratio between the synthetic polymer and the cellulose oligomer would be responsible for the selectivity.For the “masking” method, parts of cellulose backbone having the size of the future oligomers are protected with a synthetic polymer during an enzymatic hydrolysis.In both cases, the synthetic polymers contain boronic acid groups that interact reversibly with saccharides.Despite various attempts, these two methods were not crowned with success. The first one was eventually not selective. For the second one, the polymer allowing an interaction all along the cellulose backbone could not be synthesised. The dispersity of the oligomers obtained by acidic hydrolysis (polymerisation degree (DP) from 1 to 12) was satisfactorily decreased by solubilising the smaller DP in methanol.To finish, the methanol-insoluble fraction was functionalised at the reducing end with an azide group. It was then coupled to an alkyne-functionalised stearic acid by click chemistry. The self-assembly of this new amphiphilic compound was studied in water, the CMC was measured at 100 mg.L-1. The particles formed were spherical, homogeneous and had an average diameter of 140 nm, which indicate a vesicle morphology.

Dans un premier temps, la bis- et tris-fonctionnalisation du C60 a été effectuée par une approche macrocyclique. Différents bis- et tris-adduits du C60 ont été obtenus avec de bonnes régioselectivités. Dans un deuxième temps, la tris-fonctionnalisation du C60 a été effectuée par une approche « tête directrice ». Par cette approche, un accès rapide, simple, régio- et stéréo-sélectif à des tris-adduits e,e,e approprié à la formation d’hexa-adduits d’ordre d’addition octaédrique a été obtenu. La synthèse et la séparation de tris-adduits e,e,e optiquement purs ont également été réalisées. Les dérivés polyols obtenus par déprotection des groupes silylés ouvrent de nouvelles perspectives pour la post-fonctionnalisation de multi-adduits de C60. A partir de nos méthodologies de synthèse de bis- et tris-adduits de C60, des synthons d’hexa-adduits mixtes de C60 ont été préparés. La post-fonctionnalisation de ces synthons a été effectuée par réaction de cycloaddition1,3-dipolaire de type Huisgen mais aussi par réaction d’estérification, afin d’obtenir des hexa-adduitsde C60 multifonctionnels. La méthodologie de synthèse d’hexa-adduits de C60 multifonctionnels aété mise à profit pour l’élaboration d’édifices hyperfonctionnels comportant plusieurs hexa-adduits de C60 autour d’un hexa-adduit de C60 central. La post-fonctionnalisation des synthons hexa-adduits mixtes par chimie « click » donne accès à la préparation contrôlée de nouveaux nanomatériaux globulaires multifonctionnels. / In a first instance, the bis- and tris-functionalization of C60 was performed by a macrocyclic approach. Different bis- and tris-adducts of C60 were obtained with good regioselectivity. In a second instance, the tris-functionalization of C60 was performed by a “tether-directed” approach. By this approach, a fast, simple, regio- and stereoselective access to C60 e,e,e tris-adduct suitable for the formation of C60 hexa-adducts with an octahedral addition pattern was obtained. The synthesis and the separation of optically pure e,e,e tris-adducts was also realized. The polyol derivatives obtained by deprotection of the silyl groups open new perspectives for the post-functionalization of C60 multiadducts. Using our synthesis methodologies of bis- and tris-adducts of C60, mixed hexa-adducts building blocks were prepared. The post-functionalization of these building blocks was carried out by copper catalyzed azide-alkyne 1,3-dipolar cycloadditions but also by esterification reactions to obtain multifunctional C60 hexa-adducts. The methodology for the synthesis of multifunctional C60 hexa-adducts was used for the elaboration of fullerodendrimers containing several C60 hexa-adducts around a central C60 hexa-adduct. The post-functionalization of the mixed hexa-adducts building blocks by “click” chemistry gave access to the controlled preparation of new globular and multifunctional nanomaterials.

La paroi des bactéries à Gram positif se compose du peptidoglycane (PG) et des acides téichoïques (TA). Leur étude a révélé de nouveaux mécanismes de régulation chez le pathogène humain Streptococcus pneumoniae. Nous avons montré que la O-acétylation intervient précocement dans la biosynthèse du PG, participe à sa maturation et à la division cellulaire. Nous avons développé une approche innovante basée sur la chimie click pour le marquage in vivo des TAs, et révélé que leur synthèse est septale et corrélée à celle du PG. Le PG et les TAs contribuent aussi à réguler l'activité enzymatique de l'autolysine majeur du pneumocoque LytA: la O-acétylation du PG protège les cellules en division de l'autolyse par LytA et les TAs, sur lesquels elle se fixe, régulent sa localisation de surface. Pour conclure, ce travail souligne le rôle coopératif du PG et des TAs dans la synthèse de la paroi, la division cellulaire et la régulation de composants de la surface bactérienne. / Gram-positive bacteria cell wall (CW) is composed by peptidoglycan (PG) and teichoic acids (TA). We studied both CW components and revealed new regulation mechanisms in the human pathogen Streptococcus pneumoniae. We showed that PG O-acetylation occurs in the early steps of PG biosynthesis, promotes the formation of mature PG and plays a role in cell division. We developed an innovative click chemistry-based approach to label TA in live cells, opening the way to explore mechanistic issues of pneumococcal TA biosynthesis. We revealed that TA synthesis occurs at the division site and is correlated with PG synthesis. Finally, we showed that both PG and TA polymers contribute to regulate the major autolysin LytA which binds TA and cleaves the PG: the O-acetylation of PG protects dividing cells from LytA-induced autolysis while TA finely regulates LytA surface localization. In conclusion, our work highlights the cooperative role of PG and TA in CW biosynthesis, cell division and regulation of surface components.

L'intérêt grandissant porté au cours de ces dix dernières années aux monolithes organiques pour des applications électroséparatives se justifie en partie par leur préparation aisée au sein de systèmes miniaturisés, le large choix des monomères précurseurs disponibles, ainsi que la possibilité d'ajuster les paramètres structuraux du matériau final par un contrôle judicieux des conditions opératoires. Au cours de ce travail, la synthèse de nouvelles phases monolithiques a été mise au point selon une stratégie en deux étapes. Dans une première étape, la copolymérisation radicalaire photo-initiée du Nacryloxysuccinimide avec le diméthacrylate d'éthylène glycol réalisée en présence de toluène, a permis l'élaboration de monolithes macroporeux réactifs et hautement perméables. La présence d'esters de succinimide dans la structure chimique du monolithe polymère a été mise à profit pour fonctionnaliser la surface du monolithe par des greffons de nature variée par réaction de substitution nucléophile faisant intervenir des dérivés aminés. Le choix judicieux des greffons a permis la mise au point rapide de phases stationnaires présentant des propriétés électrochromatographiques ciblées. Ainsi, le contrôle du caractère hydrophobe des supports obtenus par greffage d'alkylamines de taille variable a été mis en évidence par la séparation de dérivés benzéniques selon un mécanisme à polarité de phase inversée avec de très bonnes efficacités (200000 plateaux par mètre). L'utilisation de phases stationnaires monolithiques greffées par des sélecteurs aromatiques a été proposée comme alternative aux monolithes aliphatiques hydrophobes. La synthèse de monolithes organiques hydrophiles a été possible par la fonctionnalisation du support réactif par des alkyldiamines. La préparation d'une phase stationnaire chirale a été réalisée selon une approche originale de chimie click consistant à immobiliser un dérivé de cyclodextrine. Dans le but d'étendre l'application des monolithes à base de NAS au greffage de biomacromolécules, une nouvelle matrice monolithique incorporant dans sa structure chimique un co-monomère hydrophile a été élaborée. Les résultats préliminaires ont montré que l'augmentation du caractère hydrophile du squelette monolithique permet d'accroître sensiblement la réactivité des esters de Nhydroxysuccinimide en milieu aqueux

Ce travail décrit une nouvelle route synthétique qui a pour objectif l'obtention de diblocs amphiphiles constitués uniquement d'oligosaccharides issus de xyloglucanes des graines de Tamarin. Les xylogluco-oligosaccharides (XGOs, DP7, 8, 9) de tailles parfaitement définies ont été obtenus par une digestion enzymatique contrôlée (cellulase) de xyloglucanes. Dans la perspective de lier les deux blocs par cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen catalysée par le Cuivre I, dite aussi chimie " click ", les XGOs ont subit une réaction d'amination réductrice assistée par micro-ondes. L'action de la propargylamine a permis d'intégrer en position réductrice du XGO la fonction alcyne et une peracétylation des focntions hydroxyles du sucre ont rendu ce bloc hydrophobe. D'un autre côté, l'azidoethylamine a permis d'insérer la fonction azoture et constitue le bloc hydrophile. Cette stratégie de synthèse a également été transposée à un oligosaccharide monodisperse (XGO, DP7) provenant de la dégalactosylation enzymatique du xyloglucane par l'action supplémentaire de la galactosidase d'Aspergillus Niger. Finalement, les diblocs amphiphilies ont été synthétisé aussi bien à partir des XGOs de DP7, 8, 9 (XGO-b-XGO,Ac), que du XGO DP7 (DP7-b-DP7,Ac). Leurs propriétés d'auto-assemblages dans l'eau ont été réalisées ainsi que leur caractérisation physico-chimique. Suite à des mesures de concentration micellaire critique (CMC) obtenus par spectroscopie de fluorescence du pyrène, nous avons observé que l'élimination des unités de galactose provoque une augmentation de la CMC. La détermination du diamètre des micelles en solution aqueuse a été réalisée grâce à la technique de diffusion de la lumière (DLS) et a été confirmée par microscopie électronique à transmission (MET). Des micelles sphériques d'une taille moyenne de 25 nm (XGO-b-XGO,Ac) et de 6 nm (DP7-b-DP7,Ac) ont été observées au MET. La digestion enzymatique partielle des micelles formés à partir du dibloc XGO-b-XGO,Ac dans l'eau, conduisant à la formation des micelles DP7-b-XGO,Ac a conduit à un système moins polydisperse et à une diminution de la taille moyenne du diamètre micellaire de l'ordre de 50% (déterminée par DLS). Des nanoparticules de gliadine et de zéine ont été préparées par désolvatation en utilisant le dibloc XGO-b-XGO,Ac comme surfactant en comparaison au surfactant commercial non-ionique, le Pluronic F68. Les résultats suggèrent la capacité du dibloc à stabiliser la protéine de zéine sous forme de nanoparticules sphériques et de façon relativement monodisperses. Les particules formées et stabilisées grâce à l'association de protéines d'origine végétale et d'un surfactant " biopolymérique " synthétisé uniquement par des oligosaccharides, apparaissent comme des systèmes idéaux, associant biocompatibilité, biodégradabilité et des origines naturelles et renouvelables. Ces systèmes peuvent tout à fait être valorisés pour la libération contrôlée de substances actives.

Les structures sialylées sont présentes à la surface des cellules sous forme de glycoconjugués,couplés à des protéines ou des lipides. Ces structures jouent un rôle important dans divers processusbiologiques que ce soit à travers l’interaction avec des lectines, ou de par leurs propriétés physicochimiques.Ces structures sont également impliquées dans diverses pathologies et on constatenotamment une forte augmentation du taux d’acides sialiques chez les individus atteints de cancer,due à une surexpession de structures naturelles mais aussi à l’apparition de nouveaux motifs,naturellement absent chez l’individu sain. L’ensemble de ces structures sialylées présente un intérêtsoit par leur rôle biologique soit à cause de leur expression spécifique dans les cancers. Leurobtention est très difficile par voie chimique et la synthèse enzymatique in vitro est efficace mais trèscoûteuse en nucléotide-sucre et ne sont pas adaptées à une production à l'échelle préparative.Dans un premier temps, ces travaux de thèse s’intéressent à la synthèse bactérienne par ingénieriemétabolique d'acides polysialiques fonctionalisés. Ces polysaccharides présentent divers intérêts.Tout d’abord il est possible de les coupler à des protéines actives pour en augmenter le temps dedemi-vie in vivo. Mais ces polysaccharides peuvent également être utilisés dans le cadre de thérapievaccinale, soit contre des bactéries pathogènes de types Neisseria meningitidis qui le présententcomme polysaccharide capsulaire, soit contre les cellules cancéreuses surexprimant cette structure.Ensuite nous avons cherché à obtenir des oligosaccharides spécifiques des cancers, les motifssialylTn, et siallTF, toujours par ingénierie métabolique d’E. coli. Le sialylTn a été couplé à uneplateforme peptidique immunogène afin de construire un candidat vaccin qui a été testé in vitro et invivo sur la souris. / Sialylation is an important feature of glycolipids and glycoproteins of animal cell surfaces. Sialylatedmotifs are involved in many biological processes through lectin interactions or because of theirphysico-chemical properties. There is a great variety of sialylated structural motifs, and in manycases, there is a structure-relationship between the sialylated profile of and some pathologicprocesses. In cancer, there is an increase of sialylation including the apparition of newly andspecifically related sialylated structures belonging to the so-called tumor-associated carbohydrateantigens (TACA). Those structures present a particular interest, but their chemical or chemoenzymaticsynthesis is costly and quite unappropriated for preparative scale.This work addresses to the bacterial synthesis of sialylated motifs through the metabolic engineeringof Escherichia coli. The first part of the thesis deals with the biosynthesis of polysialylatedconjugatable motifs. Those motifs present various biological properties, such as an increase of thelife-time of therapeutic proteins; they also belong to the TACA family since over-expressed incancers. In addition, some of them are bacterial-specific motifs such as in pathogenic Neisseriameningitidis. Altogether, polysialylated conjugates can be useful for the synthesis of therapeuticdrugs and vaccines. The second part of the thesis describes a new way of producing sialylated Tn andTF carbohydrate antigens by metabolic engineering. The sialylTN motif was coupled to a peptidic andimmunogenic scaffold being a potential vaccine candidate, and its ability of raising specific antibodieswas assayed in mouse.

L’objectif de ma thèse a été de développer de nouvelles sondes utilisables en imagerie biomédicale, basées sur l’utilisation d’aptamères, pour la détection de deux types de tumeurs : les glioblastomes et les mélanomes. Les traceurs développés ont pour objectif de cibler la protéine matricielle hMMP-9. Lors d’une thèse précédente, un aptamère anti hMMP-9 noté F3B a été obtenu. Afin de transformer cet aptamère en une sonde pour l’imagerie biomédicale, différents conjugués F3B ont été préparés: Cy5, DOTA ou MAG3. L’affinité des nouveaux conjugués pour l’hMMP-9 a été évaluée par SPR et sur coupes de tumeurs. Des études de biodistribution des conjugués F3B-DOTA et F3B-MAG3 ont été réalisées sur des souris portant le mélanome, les résultats ont montré que les deux aptamères marqués détectent spécifiquement l’hMMP-9. De plus, la détection de la protéine hMMP-9 par le conjugué F3B-CY5 a été confirmée par imagerie de fluorescence. Afin d’améliorer la sensibilité de détection des tumeurs, deux types de modifications ont été envisagées, développer des structures multimériques de F3B et élaborer d’un système bi-fonctionnel. Pour ces deux approches, nous avons synthétisé un dendrimère à point focal, pouvant donner accès à une imagerie multi-modale. Ce dendrimère porte deux ou trois bras espaceur porteurs d’un groupement azoture utilisé pour le couplage avec les aptamères par la chimie «click». Le dendrimère porte au point focal une fonction amine NH2 utilisée pour fixer une biotine, afin de déterminer l'affinité Kd de cette nouvelle sonde par SPR. Par la suite un ligand DOTA sera fixé afin de pouvoir visualiser ce traceur en TEMP. / The aim of my thesis was to develop new probes that can be used in biomedical imaging, based on the use of aptamers for the detection of two types of tumors: glioblastomas and melanomas. Tracers have been developed with the aim to target the matrix protein hMMP-9. In a thesis, an aptamer anti-hMMP-9 noted F3B was obtained. Based on this compound, different derivatives were prepared for using in biomedical imaging: F3B-Cy5, F3B-DOTA or F3B-MAG3. The affinity of the new conjugates for hMMP-9 was evaluated by SPR and on sections of human melanomas. Biodistribution studies of F3B-DOTA conjugates and F3B-MAG3 were performed at on melanoma bearing mice, the results showed that both radiolabeled aptamers specifically detected the hMMP-9. In addition, optical fluorescence imaging confirmed the binding to hMMP-9 by F3B-CY5. In order to improve tumor detection sensitivity, two types of modifications were investigated: developing of F3B multimeric structures and a bi-functional system. For both these approaches, we synthesized a dendrimer with a focal point, which could give access to a multi-modal imaging. This dendrimer has two or three spacers bearing an azide group used for coupling with aptamers by "click" chemistry. The dendrimer carrying at the focal point an amine function NH2 used for fixing biotin in order to determine the affinity Kd of this new probe by using SPR. A DOTA ligand will be fixed later in order to view this tracer in SPECT.

La thérapie photodynamique (PDT) est un type de traitement du cancer qui offre de nombreux avantages. Une stratégie pour améliorer l'efficacité de la PDT est l'élaboration de photosensibilisateurs (PSs) de troisième génération, composés d’une molécule photoactivable couplée à un agent de ciblage. Les travaux de recherche de cette thèse portent sur l'amélioration de la sélectivité du traitement PDT en concevant des PSs ciblés. La première partie de la thèse est consacrée à l'étude d'un PS couplé à de l’acide folique (PS-FA). L’acide folique est une unité bien connue de ciblage qui se lie de façon efficace au récepteur de l'acide folique sur-exprimé à la surface de nombreuses cellules cancéreuses. Nous avons particulièrement vérifié la stabilité de l'acide folique sous l'influence des facteurs environnementaux. La deuxième partie est consacrée à l'étude du peptide KDKPPR conçu pour cibler neuropiline-1, un récepteur surexprimé dans les néovaisseaux. Plusieurs modifications du peptide ont été faites et les analogues ont été testés par des analyses ELISA afin d'évaluer leur capacité de liaison à la suite des modifications. La troisième partie de la thèse a consisté en la synthèse de porphyrines couplées à des blocs porteurs de 1, 2 ou 3 peptides grâce à la technique de chimie click pour former de multiples conjugués avec des nombres différents de porphyrines et peptides attachés aux plateformes / Photodynamic therapy (PDT) is a type of cancer therapy that could offer many advantages. One possible way to improve the effectiveness of PDT is the elaboration of third generation photosensitizers (PSs) which consisted of PSs coupled with targeting agents. This thesis focuses on improving the selectivity of PS delivery through designing targeted PS agents. The first part of the thesis deals with the study of a PS-folic acid (PS-FA). FA is a well-known targeting unit which bonds with high efficiency to folic acid receptor over-expressed on the surface of many cancer cells. We particularly checked the stability of folic acid under the influence of environmental factors. The second part is devoted to the study of KDKPPR peptide designed to target neuropilin-1, a receptor over-expressed in neovessels. Several modifications of the peptide were made and the analogues were tested through ELISA assays to evaluate their binding capability following the modifications. The third part of the thesis is related to the synthesis of porphyrin and peptide building blocks through click chemistry technique to form multiple conjugates with different numbers of porphyrins and peptides attached to the platforms

La cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée par le cuivre(I) entre un azoture et un alcyne (CuAAC), réaction de « chimie click » par excellence, suscite un grand intérêt en raison de son efficacité et de sa versatilité. L'objectif premier de cette thèse est d'appliquer cette réaction pour l'élaboration de structures 1,2,3-triazoles fonctionnalisées, en vue d'obtenir des ligands jouant le rôle de « pince à platine ». Les complexes de platine biologiquement actifs rapportés sont de type mono- ou bi-nucléaire et comportent un ou deux cycles triazole. Les complexes obtenus ont fait l'objet d'une étude in vitro d'interaction avec des nucléosides et de l'ADN soit sous forme d'hairpin (épingle à cheveux) soit sous forme plasmidique. Nos complexes ont montrés une réactivité similaire à celle du cisplatine, qui est la métallodrogue de référence. En parallèle, nous présentons les propriétés catalytiques et biologiques de complexes cuivre(I)-NHC (Carbène N-Hétérocyclique), dérivés du [CuCl(SIMes)], mis au point par Nolan et al. Dans un premier temps, un criblage d'activités catalytiques a été réalisé avec divers additifs aromatiques azotés afin d'améliorer l'efficacité de la CuAAC. Dans un deuxième temps, la cytotoxicité et l'activité antitumorale du complexe [CuCl(SIMes)] ont été considérées sur plusieurs lignées cellulaires. Nous rapportons ici, le premier exemple de cuivre(I)-NHC biologiquement actif, présentant une activité largement supérieure à celle du cisplatine. Enfin, la réactivité de ce complexe avec de l‟ADN plasmidique a été évaluée in vitro et nous rapportons sa capacité à couper l‟ADN. / The copper(I)-catalyzed alkyne-azide cycloaddition (CuAAC), a “click chemistry” reaction, is of a great interest thanks to its efficiency and versatility. The present work aims to use this reaction for the elaboration of new functionalised 1,2,3-triazole, as “pincer ligand” to platinum. We have synthesized mono- or binuclear platinum anticancer complexes that contain one or two triazole cycles. These complexes were subject to in vitro tests, in order to investigate the interactions they can establish with both nucleosides and DNA. The results reveal a reactivity similar to cisplatin, the reference metallodrug. In parallel, we present the catalytic and biological properties of copper(I)-NHC complexes, like [CuCl(SIMes)] developed by Nolan et al. At first, a screening of the catalytic activity was realized with diverse nitrogen aromatics additives in order to improve the CuAAC efficiency. Secondly, the cytotoxicity and antitumoral activity of [CuCl(SIMes)] were considered on various cancer cell lines. We report here, the first example of a biologically active copper(I)-NHC, this complexe exhibiting a superior activity than cisplatin. Finally, the reactivity of this copper(I)-NHC with DNA was evaluated in vitro and highlights its capacity to cleave DNA.

Récemment, le concept de chaperon pharmacologique a émergé pour le traitement des maladies lysosomales. Comme inhibiteurs réversibles de glycosidases mutantes impliquées dans ces maladies, les chaperons pharmacologiques sont capables, à des concentrations sub-inhibitrices, de sauver ces enzymes des mécanismes de destruction du réticulum endoplasmique (RE). Ainsi, une partie de l’activité enzymatique est restaurée. Les iminosucres sont connus pour être une classe importante de chaperons pharmacologiques. Au cours de ce travail de thèse, de nouvelles classes d’iminosucres mono- et multivalents ont été conçues et synthétisées. Nos objectifs étaient de mettre en évidence de nouveaux chaperons pour la β-glucocérébrosidase, impliquée dans la maladie de Gaucher, mais également d’identifier de nouveaux inhibiteurs des α-glucosidases du RE impliquées dans la destruction de la protéine déficiente chez les malades atteints de la mucoviscidose. Plusieurs stratégies ont été mises en œuvre: l’utilisation d’une méthodologie de diamination d’alcènes pallado-catalysée, d’une méthodologie permettant la synthèse rapide d’une bibliothèque de composés iminosucres par chimie click ou encore de la multivalence. Une étude poussée sur la multivalence et l’inhibition de glycosidases a également été réalisée en faisant varier des paramètres clés de la multivalence tels que la valence, la charpente, le linker, ou encore la nature des ligands iminosucres. Le premier exemple d’un effet multivalent puissant jusqu’à quatre ordre de grandeur sur l’inhibition de glycosidases a été mis en évidence avec des systèmes iminosucres multivalents basés sur des charpentes de type β-cyclodextrine et fullerène C60. / Recently an innovative concept for the treatment of lysosomal diseases as emerged called pharmacological chaperone. Pharmacological chaperones are reversible inhibitors of the deficient glycosidases involved in these diseases. These molecules are able, at sub-inhibitory concentrations, to stabilize the enzymes and rescue them from the destruction by the quality control system of the endoplasmic reticulum. A part of the catalytic activity of the enzyme could be restored. Iminosugars are known to be an important class of pharmaceutical chaperones. During this PhD work, novel classes of mono- and multivalent iminosugars were designed and synthesized in order to identify novel pharmacological chaperones for the glycosidase: β-glucocerebrosidase involved in Gaucher’s disease and novel inhibitors of the α-glucosidases involved in the destruction of the defective protein delF508CFTR in cystic fibrosis. Several strategies were applied to achieve this aim. These strategies consist in the use of a synthetic methodology of palladium catalyzed alkenes diamination, the use of an efficient methodology to synthesize a library of novel iminosugars by click chemistry and the use of multivalency. A full study on the impact of multivalency on glycosidases inhibition was also completed by changing crucial structural parameters including valency, scaffold, linker and ligand. The first strong multivalent effect on glycosidases inhibition up to four orders of magnitude was reported with multivalent iminosugars based on β-cyclodextrin or C60 fullerene cores.