La industria farmacéutica hoy en día tiene que afrontar varios retos ya que el 40\% de los compuestos resultantes de los programas de selección combinatorios son insolubles en agua. Como consecuencia, estas moléculas presentan dificultades a la hora de ser procesadas. Una de las estrategias más implementadas para aumentar la velocidad de disolución de estos nuevos fármacos es su formulación como microparticulas. Las propiedades de los ingredientes activos están directamente relacionadas con las características de las partículas tales como el tamaño, la forma, la estructura cristalina y la morfología. Concretamente, el control del tamaño y la forma de un fármaco son de vital importancia ya que estos dos parámetros influencian gran cantidad de propiedades físicas, sus posibilidades de procesado y calidad. Además, las compañías farmacéuticas tienen la necesidad urgente de desarrollar procesos de bajo impacto medioambiental, en particular, para reducir el empleo de disolventes orgánicos volátiles en los procesos de producción de fármacos así como el nivel de residuos en el producto acabado. Las estrictas limitaciones que sufre hoy en día la industria farmacéutica para obtener productos de alta calidad junto con la creciente preocupación de la sociedad por la seguridad y el medioambiente hacen que la implementación de técnicas más eficientes y más respetuosas con el medioambiente sea en una necesidad urgente. Los fluidos comprimidos (CF) surgieron en los años 80s y presentan unas propiedades únicas para la preparación de principios activos con un control excepcional de las variables de operación que permiten modelar las propiedades finales de los fármacos de una manera sostenible, como se detalla en el Capitulo 1 de esta Tesis. Una de las aplicaciones más exitosa de los fluidos comprimidos es en la producción de fármacos. En las cristalizaciones con disolventes convencionales, los tamaños de partícula deseados se obtienen sometiendo a los fármacos a procesos de molienda. En los procesos a partir de fluidos comprimidos, la formación de partículas se hace de manera controlada para obtener las propiedades finales deseadas en una sola etapa. Esto significa, que una vez que la partícula se forma, no tiene que someterse a tensiones térmicas ni mecánicas. Esta característica hace que las técnicas basadas en el uso de fluidos comprimidos sean adecuadas para producir biomoléculas. Además, los procesos con fluidos comprimidos presentan un gran potencial para su aplicación a gran escala. En base a la necesidad de implementar procesos sostenibles para la producción de principios activos con un tamaño y forma definidos, el objetivo de esta Tesis es expandir la bondad de los procesos de precipitación basados en fluidos comprimidos. Concretamente, el Capitulo 2 está centrado el uso del DELOS, un proceso basado en CFs, para preparar microparticulas cristalinas de activos con poca solubilidad en agua y que presentan problemas a la hora de ser procesados por técnicas convencionales. Otra prometedora estrategia para formular compuestos insolubles en agua es su formulación como suspensiones acuosas donde el fármaco se encuentra suspendido en forma de partícula micrónica en un medio acuoso. En este contexto, el Capitulo 3 explora la aplicación del método de una sola etapa DELOS-susp para la obtención de suspensiones acuosas de fármacos insolubles en agua de tamaño micrónico. Por último, con el objetivo de expandir el uso de los fluidos comprimidos, la parte final de esta Tesis ha estado dedicada a la investigación y caracterización a nivel molecular de sistemas tipo microemulsión sin surfactantes formados en mezclas "agua/disolvente orgánico/CO2" a alta presión. Estos líquidos nanoestructurados se pueden considerar como prometedores disolventes respetuosos con el medioambiente y como plantillas para la preparación de materiales nanoparticulados. / The pharmaceutical industry nowadays is facing several challenges, as more than 40 % of compounds identified through combinatorial screening programs are poorly soluble in water. These molecules are difficult to formulate using conventional approaches and are associated with innumerable formulation-related performance issues. Formulating these compounds as pure drug micro particles is one of the newer drug-delivery strategies applied to this class of molecules. The bioperformance of drugs depends on specific characteristics of particles such as size, surface, crystal structure and morphology. Concretely, the control of particle size and shape is of vital relevance as they influence a large variety of important physical properties, manufacturing processability and quality attributes. Moreover, pharmaceutical companies are more and more urged to develop production processes with very low environmental impact in particular for reducing the use of volatile organic compounds in medicine manufacturing as well as the residues in the finished product. In the case of pharmaceutical industry, requirements for high-quality products and society concerns about health and environments make the implementation of new efficient and environmentally respectful technologies for the preparation of drugs with tailored properties an urgent necessity. Compressed fluids (CF), which emerge in the early 80's, present unique properties for the eco-efficient production of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) with an exceptional control of the operational variables that allows tuning the final properties of the active compounds, as detailed in Chapter 1 of this Thesis. Among the most successful applications of CFs, particle engineering of pharmaceutical actives seems to be at the moment, the area with the highest blooming. In contrast to conventional particle formation methods, where a larger particle is originally formed and then milled to the desired size, CF technology involves growing particles in a tailored manner to reach the desired final physical properties. This means that the solid particle, once formed, does not have to undergo any thermal nor mechanical stresses, as happens in conventional techniques. This feature makes CF technology amenable to produce biomolecules and other sensitive compounds in their native pure state. In addition, CF-based technologies also present an enormous potential for large scale processing. In light of the need of implementing environmentally friendly processes for the production of APIs with controlled size and shape, this Thesis has been devoted to expand the goodness of CF-based methodologies. Concretely, Chapter 2 focuses on the use of DELOS, a CF-based precipitation process, to prepare micronized crystalline particles of poorly soluble actives with low bioavailability and problematic processing by conventional techniques. Another promising approach to increase the bioavailability of poor soluble drugs is their formulation as micro particles suspended in an aqueous media forming aqueous suspensions. In this context, Chapter 3 explores the application of DELOS-susp as a new one-step method for preparing aqueous suspensions of micronized actives. Finally, with the objective of expanding the use of CF-based process, the last part of this Thesis endeavors to investigate and characterize the organization, at the molecular level, of surfactant-free microemulsion-like systems formed in "water/organic solvent/\CO2" pressurized systems. These nanostructured liquids can be regarded as universal green solvents and could be used as nano templates.

Una de las patologías musculo-esqueléticas más prevalentes envuelve a las articulaciones y incluye la lesión del cartílago articular, siendo la rodilla una de las articulaciones más afectadas. Las lesiones del cartílago pueden ser divididas en dos tipos distintos: lesiones de espesor parcial (lesiones condrales) que no penetran el hueso subcondral adyacente, y lesiones de espesor total (lesiones osteocondrales) que penetran el hueso subcondral. En la actualidad no existe un tratamiento efectivo para las lesiones condrales u osteocondrales, a pesar de existir un gran esfuerzo de investigación en este sentido. La tendencia actual es desarrollar nuevos métodos celulares y basados en ingeniería tisular que puedan solucionar las limitaciones de las tecnologías existentes. Para este propósito, el uso de modelos animales es de extrema importancia, porque funcionan como una fuente de información única entre los estudios in vitro y la aplicación de la terapia en humanos. Diversos modelos animales son utilizados en el análisis de estrategias de reparación del cartílago, de pequeños a grandes animales. Los pequeños animales (roedores y conejos) están recomendados para estudios de mecanismo o prueba de concepto cuando datos sobre toxicidad, formulación, respuesta a dosis o seguridad son necesarios antes de otros estudios. No obstante, los grandes animales (perro, cerdo, cabra, oveja o caballo) son necesarios para una verdadera investigación traslacional cuyo objetivo sea obtener aprobación reguladora para el uso clínico en humanos. Este trabajo presenta el estudio de un modelo experimental animal para la evaluación de una abordaje de terapia celular en la regeneración del cartílago articular de la rodilla. El objetivo fue el desarrollo de un modelo animal refinado, para evaluar la eficacia y seguridad de terapias celulares utilizando células mesenquimales estromales con posible futura aplicación en la medicina humana, y establecer las bases para los ensayos clínicos. / One of the widest spread musculoskeletal diseases concerns the joints and involves the lesion of articular cartilage, being the knee one of the most affected joints. Cartilage lesions can be divided on two different types: partial-thickness cartilage lesions (chondral lesions) which do not penetrate the underlying subchondral bone, and full-thickness cartilage lesions (osteochondral lesions) which penentrates the subchondral bone. Actually there is no effective treatment for the chondral or osteochondral lesions, although a large investigation effort is being made in this issue. The present tendency is to develop new cell- and tissue-engineering-based methods that may overcome the size limitations of current technologies. For this purpose, the use of animal experimental models is of extreme importance, because they are a reliable source of information between the in vitro assays and the human therapy application. Several animal models are used for cartilage repair strategies testing, from small to large animal models. Small animal models (rodents or rabbits) are recommended for mechanism or proof of principle studies when data regarding toxicity, formulation, dose response or safety are needed before further pivotal studies. However large animal models (dog, pig, goat, sheep or horses) are necessary for truly translational research aimed at gaining regulatory approval for clinical use in humans. This work presents the study of an animal experimental model for the evaluation of the knee’s cartilage regeneration with cellular therapies approach. The aim was the development of a refined animal model to assess the efficacy and safety of mesenchymal stromal cellular therapies with a possible future application in human medicine, and settle the basis for the clinical trials.

Introducción En la actualidad el cáncer es una de las enfermedades con mayor relevancia en términos de salud pública en los países desarrollados. Esta enfermedad es una de las más frecuentes y la primera causa de muerte tanto en la Unión Europea como en España. Además, el cáncer lleva asociada una elevada carga de morbilidad. Este trabajo profundiza en dos cuestiones relevantes en la planificación de la atención oncológica: la evaluación de la necesidad de radioterapia externa basada en la evidencia y el coste del tratamiento del cáncer. Objetivos Los objetivos generales fueron estimar la necesidad de radioterapia externa basada en la evidencia a partir de la proporción de utilización óptima y estimar los costes del tratamiento del cáncer, considerando el cáncer de pulmón y colorrectal como estudios de casos. Métodos En relación a la evaluación de necesidades de radioterapia externa, se estimó la proporción de utilización óptima en los 40 países europeos a partir del modelo epidemiológico australiano en 2012, utilizando los datos de incidencia relativa de estos países y la distribución de estadios de cuatro registros poblacionales europeos. En relación a la evaluación de costes en cáncer de pulmón y colorrectal, se realizó un análisis retrospectivo de los costes sanitarios directos desde una perspectiva hospitalaria. En cáncer de pulmón, a partir de la revisión de historias clínicas de 232 pacientes con diagnóstico en 2008 en nueve hospitales terciarios de Cataluña se estimaron los costes agregados y medios por paciente hasta los tres primeros años tras el diagnóstico según histología, estadio y componente de coste. En cáncer colorrectal, se siguió una cohorte de 699 pacientes con diagnóstico entre 2000-2006 en un hospital público hasta cinco años desde el diagnóstico para estimar el coste medio por paciente según estadio, componente de coste y fase de evolución de la enfermedad a partir de bases de datos clínico-administrativas. Resultados La proporción de utilización óptima de radioterapia externa varió entre un 47,0% (Rusia) y un 53,2% (Bélgica). La variación en la distribución de la incidencia relativa de los tumores afectó significativamente la estimación realizada. Solamente un 17% de los países trataron más del 80% de las indicaciones óptimas de tratamiento. En cáncer de pulmón de células no pequeñas, el coste por paciente varió entre 13.218€ (estadio III) y 16.120€ (estadio II). Los principales componentes de costes fueron la quimioterapia (29,5%) y la cirugía (22,8%). En cáncer de pulmón de célula pequeña, el coste medio por paciente fue de 15.418€ en enfermedad limitada y 12.482€ en enfermedad extendida. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el coste medio por paciente entre estadios en ninguno de los dos grupos histológicos. En cáncer colorrectal, el coste medio por paciente varió entre 6.573€ (in situ) y 36.894€ (estadio III). Los principales componentes del coste fueron la cirugía-hospitalización (59,2%) y la quimioterapia (19,4%). En estadios más avanzados, el peso de la cirugía-hospitalización disminuyó, mientras que el correspondiente a la quimioterapia aumentó. Conclusiones La variación en la incidencia relativa de los tumores afectó significativamente la estimación de la proporción de utilización óptima de radioterapia externa. Se observó una gran variabilidad entre la utilización real y la óptima en los países estudiados. Asimismo, este estudio proporciona el coste hospitalario del tratamiento del cáncer de pulmón y colorrectal estimado a partir de la práctica clínica habitual. En ambos tumores, la cirugía y el tratamiento quimioterápico son los principales componentes del coste. Los análisis realizados proporcionan elementos imprescindibles para un mejor conocimiento de los servicios sanitarios en oncología, su coste y las necesidades tanto en el entorno nacional como europeo y supone una contribución relevante para la planificación de la atención oncológica. / Introduction Cancer is a major public health issue in developed countries. This disease is one of the most relevant and the most frequent cause of death in both the Europe and Spain, resulting in a substantial burden imposed on society. This thesis focuses on two important issues in cancer care planning: the assessment of the evidence-based needs of external beam radiotherapy and the cost of cancer treatment. Objectives To estimate the optimal utilization proportion of patients who should receive external beam radiotherapy and the cost of cancer treatment, taking lung and colorectal cancer as case studies. Methods Regarding the first objective, the optimal utilization proportion of external beam radiotherapy was estimated for the 40 European countries in 2012 using the Australian epidemiological evidenced-based model and taking into account the relative incidence of tumours for each country as well as population-based stages at diagnosis from 4 European cancer registries. Regarding the second objective, a retrospective analysis was conducted of the direct medical costs associated with diagnostic and treatment from a hospital budget impact perspective. In lung cancer, resource utilisation data were collected by means of 232 patient files diagnosed in 2008 from 9 teaching hospitals. The aggregate and mean costs per patient were estimated over the first three years following diagnosis or up to death and were analysed by histology, stage at diagnosis and cost type. In colorectal cancer, the analysis was conducted from a cohort of 699 patients diagnosed for this disease between 2000-2006 in a teaching hospital and who had a 5-year follow-up from the time of diagnosis. Data were collected from clinical-administrative databases. Mean costs per patient were analysed by stage at diagnosis, cost type and disease phase. Results The variation in the optimal utilization proportion of external beam radiotherapy by country ranged from the lowest in the Russian Federation with 47.0% to the highest in Belgium with 53.2%. The variation in frequency distribution of individual cancer sites significantly affects the optimal utilization proportion estimation. Less than 17% of European countries with data on utilization available treated at least 80% of the optimal treatment indications. The mean cost per patient in non-small cell lung cancer ranged from 13.218€ (Stage III) to 16.120€ (Stage II). The main cost components were chemotherapy (29.5%) and surgery (22.8%). In small cell lung cancer patients, the mean cost per patient was 15,418€ for limited disease and 12,482€ for extensive disease. In both groups, there were no statistically significant differences in mean cost per patient between stages. In colorectal cancer, the mean cost per patient ranged from 6,573€ (in situ) to 36,894€ (Stage III). The main cost components were surgery-inpatient care (59.2%) and chemotherapy (19.4%). Advanced disease stages were associated with a decrease in the relative weight of surgical and inpatient care costs and an increase in chemotherapy costs. Conclusions The variation in frequency distribution of individual cancer sites significantly affects the estimation of optimal utilization proportion of external beam radiotherapy. A large discrepancy was observed between the actual utilization and the optimal utilization of radiotherapy in European countries. Moreover, this study provides the costs of lung and colorectal cancer treatment based on clinical practice, with chemotherapy and surgery accounting for the major cost components. This study provides key elements for a better understanding of health services in oncology, its cost and needs at both national and European level and represents a significant contribution to cancer care planning.

INTRODUCCIÓN: Introducir la vacunación del Virus del Papiloma Humano (VPH) en un programa nacional de inmunización no es trivial y depende de múltiples factores tales como la carga de la enfermedad, la eficacia de la vacuna, el coste-efectividad o su viabilidad. Los análisis económicos son un componente común del proceso de decisión en los países industrializados. Sin embargo, aunque cada vez se utilizan más este tipo de análisis en los países menos desarrollados, la alta incidencia de cáncer de cuello de útero (CCU) es la que ha llevado a considerar la introducción de la vacuna del VPH. OBJETIVO: Evaluar el impacto sanitario y económico de la vacunación contra los VPHs 16 y 18 en niñas preadolescentes y ayudar a la toma de decisiones en países en desarrollo METODOLOGÍA: Se han llevado a cabo una serie de análisis utilizando dos modelos analíticos en función de los datos disponibles: modelo de microsimulación y modelo simple de cohortes. CONCLUSIÓN: La vacunación contra los VPHs 16 y 18 se considera una estrategia efectiva para reducir tanto la carga en salud como económica producida por el CCU, pero el coste-efectividad depende en gran medida de algunas asunciones sobre las vacunas como la eficacia o la duración de la protección y sobretodo del coste, además de la capacidad de cada país para administrar la vacuna a niñas antes de las edades con mayor riesgo de infección. / BACKGROUND: Introducing Human Papillomavirus (HPV) vaccination in a national immunization programme is not straightforward and depends on multiple factors, including disease burden, vaccine effectiveness, cost-effectiveness and affordability of the vaccination program. The economic analyses are a common component of the decision process in industrialized countries. However, although cost-effectiveness analyses are increasingly used in less developed countries, the burden of cervical cancer has clearly led the consideration of the HPV vaccine introduction. OBJECTIVE: To assess the health and economic impact of the HPV 16 and 18 vaccination of pre-adolescents girls and to assist decision makers in less developed countries. METHODOLOGY: A series of analyses have been conducted using two models depending on the data available: micro-simulation model and simple cohort model. CONCLUSION: HPV 16 and 18 vaccination would be considered an effective strategy to reduce the health and economic burden of cervical cancer, but the cost-effectiveness depends on some vaccine assumptions such as the efficacy and the duration of protection and mostly on cost, in addition to the ability of the countries to reach girls before the ages at the highest risk of infection.

El tiempo en el que opera la percepción histórica del mundo occidental, a partir del cual afirmamos que vivimos “en el tiempo”, se entiende como lineal, objetivo, absoluto, simultáneo y espacializado. Y estas cinco características se ven esencialmente afectadas a partir de ciertas constataciones: la primera es que, dado que el único elemento a partir del cual se puede medir el tiempo (en sus variantes astronómicas, mecánicas y atómicas) es circular, surgen problemas acerca de la linealidad; igual sucede con la objetividad si se cae en la cuenta de que el tiempo que se percibe internamente (regido por los ritmos circadianos y la dialéctica termodinámica entre generación y corrupción) no sirve para medir este supuesto tiempo externo; el único criterio a partir del cual se puede establecer un único tiempo entre los sujetos A y B es el movimiento terrestre y sus derivaciones, lo que pone en duda el carácter ontológico de la característica de absolutidad y, en consecuencia, también de simultaneidad; por último, resulta cuanto menos sospechoso que el tiempo, que se entiende popularmente como independiente del espacio –aun cuando nada se mueve, se afirma que el tiempo pasa–, sea siempre dependiente de éste para su correcta medición. Se evidencia, por lo tanto, que el tiempo bajo el que el hombre se rige de manera sistemática, y sobre el que afirma categóricamente que no hay reinterpretación posible, se vuelve problemático ante evidencias que ponen en tela de juicio sus características más intrínsecas. Ante esta inexactitud en la propia definición, se propone en las páginas que siguen un recorrido a través de las distintas concepciones que han forzado el concepto hasta evidenciar que su estructura más fundamental puede no ser como suele creerse. El objetivo del presente trabajo es doble, y sus dos partes dan cuentas de esta duplicidad. Por un lado, se realiza un análisis de la acepción absolutista del concepto de “tiempo”, acepción que ha pasado a ser desde la modernidad la única forma en la que Occidente vive el fenómeno de la temporalidad. Para ello, se analiza a la luz de las alternativas de comprensión de la temporalidad que diversas aproximaciones teóricas han propuesto: primero, en formulaciones prenewtonianas; segundo, en formulaciones físicas contemporáneas; tercero, en formulaciones fenomenológicas y ontológicas contemporáneas. Todo ello ofrecerá un mapa al lector del marco en el que se produjo la legitimación de la acepción absolutista del concepto de “tiempo” en frente de todas las demás, y finalmente dará cuentas de cómo este proceso de legitimación operó intersubjetivamente hacia una profunda transformación del concepto. El reverso del mismo objetivo fundamental de este trabajo reside en un trabajo arqueológico –en sentido foucaultiano– de los motivos por los que se transformó el concepto y llevó a Newton y a Kant a la necesidad de legitimar una transformación que, en realidad, había tenido lugar gradualmente por contingencias históricas. Se hallarán las bases para tal transformación en tres importantes contingencias históricas que han caracterizado profundamente el mundo occidental: el patriarcado, el monoteísmo judeo-cristiano y el capitalismo. / Time from which the historical perception of the Western world operates, from which we can assert that we live “in time”, is understood as a linear, objective, absolute, simultaneous and spatial time. And some ascertainments specially affect these five characteristics: taking into account that the only element from which time can be perceived is cyclic (in its astronomic, mechanic and atomic variants), some problems appear regarding linearity; the same happens with objectivity if we think that the time we perceive internally (regulated by circadian rhythms and the thermodynamic dialectic between generation and corruption) does not allow us to measure this assumed external time; the only guideline that can be used to set up a unique time between the subjects A and B is the Earth movement and its derivations. This calls into question the ontological position of the quality of absoluteness and the quality of simultaneity. Lastly, it is at least suspicious that time, which is understood as independent from space (even if nothing moves, it is said that time passes by), is always dependent from it for its correct measurement. It is evident, in consequence, that the time that rules systematically over the man, and that it is categorically understood that there is no possible reinterpretation, becomes a problem in front of the pair of questions that put under scrutiny its most intrinsic features. In front of this inaccuracy of its definition itself, a tour is proposed in the next pages; this tour will guide the reader through diverse conceptions that have forced the concept to make clear that maybe its most fundamental structure is not as we think. Thus, the aim of this work is two-sided, and is correlatively presented in two parts. Firstly, the absolutist definition of the concept “time” is put under analysis, a definition that from the modernity has been the only way from which Western culture has lived the temporality phenomenon. To accomplish this issue, the concept is analyzed through alternatives of comprehension of temporality that some theoretical approaches have suggested: first, pre-Newtonian approaches; second, contemporary Physics approaches; third, contemporary phenomenological and ontological approaches. These three approaches will offer a map to the reader about the frame in which the legitimation of the absolutist definition of the concept “time” over the rest was produced. Finally, the tour will show how this process of legitimation occurred inter-subjectively to a deep transformation of the concept. The reverse of the same fundamental aim of this work is based on an archeological framework (in Foucaltian terms) of the causes that led to the transformation of the concept and brought Newton and Kant to the need to legitimate a transformation that actually had been taking place gradually by historic contingences. The basis of this transformation will be find in three major historic contingences that have deeply defined the Occidental world: patriarchy, Judeo-Christian monotheism and capitalism.

Tesi realitzada a l'Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) / Los receptores de la familia SLAM se encuentran expresados diferencialmente en la superficie de los leucocitos y juegan un papel importante en la inmunidad innata y adaptativa. En este trabajo se demuestra que el citomegalovirus (CMV) murino reduce específicamente la expresión de determinados miembros SLAM en la superficie de los macrófagos infectados. Mediante el escrutinio de un panel de mutantes de deleción del CMV murino se ha identificado m154 como el producto viral que modula la expresión del receptor SLAM CD48, el cual constituye el ligando de alta afinidad de CD244, una molécula involucrada en la regulación funcional de las células NK y T citotóxicas. Se muestra que m154 es una proteína tipo mucina, que se expresa con una cinética temprana y se localiza en la superficie de la célula infectada. La proteína viral actúa a través de un mecanismo que implica la degradación de CD48, siendo capaz de interferir con la respuesta citotóxica de las células NK desencadenada por la infección de los macrófagos por el CMV murino. Finalmente, demostramos en el modelo murino, que m154 le proporciona al virus protección in vivo frente al ataque de las células NK. Estos hallazgos contribuyen a un mejor entendimiento de la patogénesis del CMV y proveen un nuevo ejemplo de evasión de la inmunidad innata del huésped desarrollado por CMV. / The signalling lymphocyte-activation molecules (SLAM) family of receptors encompasses a number of proteins expressed on the surface of leukocytes that play critical roles in both innate and adaptive immunity upon engagement through homotypic or heterotypic interactions amongst them. In this study, we show that murine cytomegalovirus (MCMV) drastically downregulates several SLAM receptors during the course of the infection of macrophages, in a manner dependent on viral gene expression. By screening a battery of MCMV deletion mutants, we have identified m154 as an immunoevasin that effectively reduces the cell surface expression of the SLAM family member CD48, a high affinity ligand for natural killer (NK) and cytotoxic T cell receptor CD244. m154 is a mucin-like protein, expressed with early kinetics, that can be localized predominantly at the cell surface of the infected cell. During infection, m154 leads to proteolytic degradation of CD48, primarily via a proteasomal dependent mechanism. This viral protein interferes with the NK cell cytotoxicity triggered by MCMV infected macrophages. In addition, we demonstrate that mutant MCMVs lacking expression of m154 result in an attenuated phenotype in vivo which can be substantially restored after NK cell depletion of mice. Thus, we present here a novel tactic of cytomegalovirus to subvert detection by NK cells during acute infection, based on the modulation of a SLAM family member.

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La nostra recerca es situa a l’Espanya del segle XVIII i està centrada en el desenvolupament i difusió del càlcul diferencial i integral o el càlcul de fluxions, com es va denominar a la Gran Bretanya. L’anàlisi del càlcul diferencial i integral com a nou camp matemàtic a Europa del segle XVIII no és un tema nou, però, molt sovint, s’ha acostumat a enfocar la visió d’aquest desenvolupament des del “centre” i a partir de les grans figures com Isaac Newton o Gottfried Wilhelm Leibniz. La nostra tesi posa l’atenció en la recepció d’aquest nou càlcul a Espanya, a través de Tomàs Cerdà (1715-1791). Cerdà va ser un jesuïta català dedicat a l’ensenyament de les matemàtiques a Barcelona i a Madrid a mitjans del segle XVIII, que va publicar diversos textos matemàtics i tenia preparats molts altres per a una futura publicació. Un d’aquests manuscrits és un tractat sobre càlcul diferencial, el Tratado de Fluxiones, que és una traducció i adaptació d’un altre llibre, The Doctrine and Application of Fluxions (1750) d’un matemàtic anglès, Thomas Simpson (1710-1761). Així doncs, el principal objectiu de la nostra tesi s’ha concretat en l’anàlisi del paper de Cerdà en la introducció del càlcul diferencial i integral en l’Espanya del segle XVIII, a partir del seu Tratado de Fluxiones. Cerdà es va apropiar del càlcul fluxional de Simpson i li va donar una determinada orientació, pensant fonamentalment en els seus deixebles. El com i per què Cerdà va decidir quin seria el seu guia en la introducció del càlcul diferencial i integral i quines van ser les seves pròpies aportacions en aquesta tasca són els temes centrals de la nostra tesi. D’aquesta manera, la nostra recerca ha anat dirigida a entendre millor el procés de divulgació del coneixement científic, veient-lo, en tot moment, com part activa del mateix procés de construcció d’aquest coneixement. / Our research concerns eighteenth century Spain and is focused on the development and diffusion of Differential and Integral Calculus or Calculus of Fluxions, as it was known in Great Britain. The analysis of Differential Calculus, as a new field of mathematics in eighteenth century Europe is not a new topic, but it has often been used to approach this topic from the “centre” and via the well-known scientists Isaac Newton or Gottfried Wilhelm Leibniz. Our thesis focus on the reception of this new calculus into Spain, through Tomàs Cerdà (1715-1791). Cerdà was a Catalan Jesuit devoted to the teaching of mathematics in Barcelona and Madrid, in the mid-eighteenth century, and who published several mathematicals texts and prepared many others for future publication. One of these manuscripts is a treatise on Differential Calculus, the Tratado de Fluxiones, which is a translation and an adaptation of another book, The Doctrine and Application of Fluxions (1750) by an English mathematician, Thomas Simpson (1710-1761). Thus, the main aim of our thesis centers on the analysis of the role of Cerdà in the introduction of Differential and Integral Calculus in eighteenth Century Spain, by means his Tratado de Fluxiones. Cerdà appropriated Simpson’s fluxional calculus and managed it into a new shape, basically by thinking of his pupils. The main topics of our thesis are how and why Cerdà decided who would be his guide for the introduction of Differential and Integral Calculus and what his own contributions were to this work. To that end, our research is aimed at a better understanding of the process of popularisation of scientific knowledge, in such a way that it becomes an active part of the building process of this knowledge.

El uso de la paleohistología ha supuesto un avance dentro del campo de la antropología física, en particular para comprender los procesos post mórtem que sufren los tejidos blandos, establecer el intervalo post mórtem y ampliar el conocimiento de las enfermedades del pasado. Sin embargo, se trata de una disciplina compleja ya que analiza materiales únicos, que presentan modificaciones tafonómicas que alteran su arquitectura normal, y cuyo procesamiento debe ser diferente al de los tejidos recientes. La presente tesis propone un estudio integral sobre los tejidos blandos que engloba avances en las metodologías empleadas, proporciona descripciones histológicas tejidos preservados y caracteriza fenómenos tafonómicos, para poder aplicarlos finalmente a la resolución de casos específicos. Para su realización se ha dispuesto de un amplio abanico de material arqueológico y reciente con distintos estados de preservación y distintas cronologías. Se han analizados restos procedentes del yacimiento talayótico de la Cova des Pas (Menorca), muestras de un individuo del yacimiento copto de Qarara (Egipto Medio), especímenes provenientes del panteón real de la Corona de Aragón ubicado en monasterio de Santes Creus y finalmente diversas muestras recientes procedentes del Institut de Medicina Legal i Ciències Forenses de Catalunya.(IMLCFC). El análisis de tejidos blandos antiguos implica dificultades metodológicas que deben ser superadas para poder obtener preparaciones de buena calidad y interpretaciones correctas. La principal dificultad que presentan los tejidos desecados reside en una dureza extrema debido a la intensa deshidratación que han sufrido. Tras los análisis se determinó que la metodología óptima para su tratamiento requería: 1) una solución de rehidratación con un alto contenido en agua, siendo idónea la solución descrita por Ruffer, 2) la aplicación de un pulso de calor, el cual mejora la penetración de los colorantes, y 3) la fijación con la solución de Schaffer. En el caso de los tejidos saponificados, muy frágiles y con tendencia a la desintegración, la metodología que aseguró los mejores resultados fue la rehidratación con la solución de Sandison que evita que el tejido se fragmente, seguida de la fijación con formaldehído. En este caso, la labilidad del tejido desaconseja el pulso de calor. La interpretación de este tipo de tejidos preservados es muy compleja debido a las múltiples modificaciones tafonómicas a que están expuestos. En este sentido, se ha considerado necesario ofrecer soluciones a los investigadores de este campo, por lo que en la presente tesis se ha creado un atlas histológico de diferentes tejidos con la caracterización de las estructuras preservadas y la definición de los artefactos tafonómicos observados como los pigmentos cadavéricos, pseudomicelas de descomposición o ensanchamiento de capilares o vasos sanguíneos, entre otros. Por otro lado, la comprensión de los mecanismos de preservación es necesaria para poder aplicar la metodología apropiada, e interpretar los patrones histológicos. Mayoritariamente los procesos de desecación y saponificación se tratan como procesos independientes, pero no siempre es así, pudiendo coexistir ambos procesos o sucederse cronológicamente. Un ejemplo es la Cova des Pas, en el que la modificación de las características ambientales promovió que los dos procesos se sucedieran. En la presente tesis se utilizan los tejidos blandos preservados para el diagnóstico diferencial, siendo el de perfil de químico de ácidos grasos conjuntamente con la paleohistologia necesarios para el diagnóstico definitivo. El perfil químico no solo ha permitido conocer con exactitud el mecanismo de preservación que se ha dado, sino que en función del tipo de acido graso que se encuentra y su concentración se infieren los aspectos característicos del medio ambiente en que la preservación de ha producido. Finalmente todos los estudios realizados en la presente tesis se han puesto en práctica para un caso concreto, el de la identificación de la momia hallada en el panteón de Santes Creus. En este estudio el análisis histológico de los tejidos internos ayudó a la reconstrucción de los restos, así como a determinar su identidad como restos pertenecientes a la reina Blanca de Anjou, estableciéndose la hipótesis de que probablemente murió por complicaciones en el parto. / Research in paleopathology has entailed a progress in the field of physical anthropology. It has specifically enabled to understand the postmortem processes underwent by soft tissues and to increase our knowledge on diseases of the past. However, analysis is challenging because it is a unique material and the taphonomic modifications alter its normal architecture, and thus its processing differs to what is done in recent tissues. This thesis proposes a comprehensive study on soft tissues, including advances in methodologies, descriptions of preserved tissues and histological characteristics of taphonomic phenomena, in order to resolve specific cases. A wide range of archaeological material in different states of preservation has been studied, i.e. the remains from the archaeological site of Cova des Pas, an individual sample ofQarara site (Middle Egypt), samples from the royal pantheon of the Crown of Aragon located in the monastery of Santes Creus and some contemporary samples. Methodological difficulties appear when working with ancient soft tissues and they should be overcome in order to obtain appropriate results and correct interpretations. The main difficulty of the dried tissue is the fact that it shows extreme hardness due to extreme dehydration. After the analysis, it was determined that the best methodology required: a rehydration solution with high water content, being the most optimum solution the one developed by Ruffer, a subsequent pulse of heat, which improves the penetration of dyes, and a last step consisting in fixing with the solution of Schaffer. Concerning saponified tissues, they are very fragile and susceptible to be disintegrated through the processing.The method to ensure good results involves rehydration with Sandison, which prevents the tissue to fragment, and then fixation with formaldehyde. In saponified tissues it is not advisable to use heat, as it is too aggressive for these samples, which are very fragile. The interpretation of ancient tissues is very complex due to the taphonomic modifications underwent by the bodies. There is scarce literature on this topic, and so it needs to be addressed. This thesis has sought to shed light in this matter by creating a histological atlas of different tissues that characterizes the preserved structures and defines the taphonomic phenomena. Cadaveric artifacts such as cadaveric pigments, pseudomicelas decomposition or widening of blood vessels or capillaries, among others, have been described. On the other hand, understanding the mechanisms of preservation is necessary to apply the appropriate methodology and to understand the histological patterns. The saponification and drying processes are normally treated as separate processes. Nevertheless, both processes can coexist or happen consecutively. An example is the Cova des Pas, where the modification of the environmental characteristics triggered both processes.. The chemical profile has not only allowed to know what the exact mechanism of preservation was, but it has also enabled to infer more specific aspects of the environment in which this preservation occurred, from the type of fatty acids that were found and their concentrations. Finally, all the analyses in this thesis are implemented in a specific case, the identification of the mummy found in the pantheon of Santes Creus. In this particular case, histological analyses of internal tissues enabled to determine that the remains belonged to e Queen Blanca of Anjou and to suggest the hypothesis that she probably died from labor complications.

Introducción: El hospital de día (HD) es una de las principales alternativas a la hospitalización convencional, su uso aporta beneficios tanto económicos como en la evolución de los pacientes. A pesar de su importancia en la correcta gestión de los recursos hospitalarios, es escaso el número de publicaciones disponibles, no existe un catálogo aceptado para las actividades que en él se realizan junto con su coste, ni se dispone de herramientas, como indicadores de funcionamiento (IF) para evaluar su rendimiento, ni de un sistema de clasificación de pacientes. Objetivos: Mediante el análisis de los problemas detectados en el hospital de día médico polivalente (HDMP) de un hospital comarcal, se proponen medidas e IF que permitan mejorar su rendimiento. Los objetivos principales son: 1) identificar áreas de mejora mediante el análisis de los problemas existentes, 2) diseñar IF específicos para el HD, 3) mejorar el funcionamiento del HDMP en base al análisis de los IF y a través de la aplicación de medidas de mejora, y 4) evaluar el impacto de las medidas aplicadas mediante la comparación de IF. Como objetivos secundarios se propone calcular los costes de los procedimientos, su valoración en unidades relativas de coste (URC) y proponer grupos de iso-consumo. Materiales y métodos: Estudio descriptivo de carácter retrospectivo. Se realiza un análisis del HDMP durante 3 meses del 2007 identificando los problemas existentes y realizando propuestas de mejora. Después, tras su aplicación, se evalúa su impacto mediante la comparación de IF durante el mismo periodo en el 2013. Metodología seguida: 1) estudio situacional externo e interno, 2) estudio de puntos fuertes y débiles, oportunidades de mejora y amenazas, 3) propuesta, definición y aplicación de IF específicos al HDMP, 4) cálculo de los costes de los procedimientos, 5) clasificación de los procedimientos, propuesta de grupos de iso-consumo y cálculo de las URC, 6) análisis de los resultados obtenidos y realización de propuestas de mejora, y 7) análisis comparativo y evaluación de los resultados de los IF en el 2007 y 2013. Medidas de mejora aplicadas: revisión de procesos susceptibles de ser atendidos en el HD, incremento del horario de apertura y del horario de enfermería, informatización del proceso y centralización de la programación. Resultados: Durante el periodo estudiado de 2007 y 2013 se atendieron 647 y 1.647 pacientes a los que se les realizó 1.412 y 3.344 procedimientos respectivamente. Comparando ambos años se observó un incremento del número de pacientes atendidos del 154% y del número de visitas del 110 %. El índice ocupación de enfermería (IOE) fue < 80% y el índice de ocupación de puestos (IOP) < 30% en ambos años. El índice de rotación fue significativamente superior en el 2013. La estancia media y la dedicación media de enfermería por visita fueron significativamente menores en el 2013. El IOE y el IOP fueron superiores durante las primeras horas del día (137% y 45%, respectivamente) que en horas posteriores (45% y 11%, respectivamente). Los fármacos representaron el 88% de los costes durante el periodo estudiado de 5 días y fueron el coste más elevado en el 53% de los procedimientos. La clasificación por iso-consumo agrupó los 30 tipos diferentes de procedimientos realizados en 8 categorías. El coste medio de una URC fue de 39,45 € y se produjeron un total de 849,52 URC. Conclusiones: Es posible diseñar y calcular IF específicos para el HD, calcular los costes de los procedimientos y diseñar grupos de iso-consumo. Además, la evaluación de los resultados permite detectar oportunidades de mejora. Así, la aplicación de las medidas de mejora propuestas ha conseguido incrementar el rendimiento del HD entre el 2007 y 2013. / Introduction: The day hospital (DH) is one of the main alternatives to conventional hospitalization, providing economic and clinical patient evolution benefits. Despite its importance in the proper management of hospital resources, the number of publications available is scarce. There isn’t accepted catalog for activities developed in it with their cost, neither tools such as performance indicators (PI) to assess their functioning nor patient classification system. Objectives: By analyzing the problems identified in the polyvalent medical day hospital (PMDH) in a district hospital, we propose PI and measures to improve their performance. The main objectives are: 1) identify areas for improvement by analyzing existing problems, 2) design specific PI for DH, 3) improve the functioning of PMDH based on the analysis of the PI through the implementation of improvement measures, and 4) evaluate the impact of the implemented measures by comparing PI. Secondary objectives are: to calculate the costs of the proceedings, their assessment in relative cost units (RCU) and to propose iso - consumption groups. Materials and Methods: Descriptive and retrospective study. We conducted an analysis of PMDH for 3 months of 2007, identifying existing problems and making proposals for improvement. Then, after application, its impact is evaluated by comparing PI for the same period in 2013. The methodology followed was: 1) external and internal situational study, 2) study of strengths and weaknesses, threats and opportunities for improvement, 3) proposal, defining and implementing specific PI for PMDH, 4) cost calculation of procedures, 5) classification of procedures, proposal of iso - consumption groups and calculation of RCU, 6) analysis of the results obtained and improvement proposals, and 7) comparative analysis and evaluation of the results of the PI in 2007 and 2013. The improvement measures applied were: review of processes that can be treated at the DH, increase opening and nursing schedule, process computerization and programming centralization. Results: During the study period in 2007 and 2013, 647 and 1.647 patients were respectively attended, who underwent 1.412 and 3.344 procedures respectively. Between the two years we observed an increase of 154% in the number of patients treated and an increase of 110% in the number of total visits. In both years, the nursing work rate (NWR) was < 80% and the cubicle occupancy rate (COR) was < 30%. The turnover rate was significantly higher in 2013. The average time in cubicle per visit and the average nursing time per visit were significantly lower in 2013. The NWR and the COR were higher during the first hours of the day (137% and 45%, respectively) than in later times (45% and 11% respectively). Drugs accounted for 88% of total costs over the period of 5 days studied and were the most expensive cost in 53% of procedures. Classification by iso - consumption grouped the 30 different types of procedures performed in 8 categories. The average cost of an RCU was 39.45 € and a total of 849.52 RCU were produced. Conclusions: It is possible to design and calculate specific PI for DH, to calculate the cost of procedures and design iso - consumption groups. In addition, the evaluation of the results allows detecting opportunities for improvement. Thus, the implementation of the proposed measures has increased the performance of DH between 2007 and 2013.