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El seguimiento y el manejo de disecciones aórticas de tipo B siguen siendo un gran reto en la práctica clínica. En la fase aguda, la disección aórtica de tipo B es en general menos letal que la disección de tipo A y es tratada médicamente. Sin embargo, una disección de tipo A generalmente persiste en una de tipo B en más del 70% de los casos después de superar la fase aguda y los pacientes con disección aórtica de tipo B tienen una alta mortalidad durante la fase crónica (30-50% a los 5 años), principalmente debido a la dilatación progresiva de la aorta y subsecuente ruptura aórtica. Actualmente, la evaluación y el seguimiento clínicos por imagen (sobre todo basados en la cuantificación de los cambios del diámetro aórtico) presentan serias limitaciones para un manejo óptimo, sumado al hecho de que cada paciente muestra diferencias considerables en la evolución de la enfermedad y por lo tanto, en el pronóstico. Además, la cirugía abierta o endovascular han demostrado no ser óptimas en todos los pacientes, debido a los riesgos adicionales de intervención. Por lo tanto, a pesar de los importantes avances en el diagnóstico por imagen, aún sigue siendo difícil de realizar la estratificación individual de riesgo, encontrando un balance entre el tratamiento médico y quirúrgico para optimizar los resultados en un paciente específico. Por lo tanto, es crucial la cuantificación de marcadores que determinarán la dilatación aórtica progresiva y posterior ruptura, identificando así los pacientes que presentan un bajo riesgo para ser tratados médicamente y reconocer a aquellos que se beneficiarán de una intervención quirúrgica a pesar de los riesgos asociados con el procedimiento. La realización de esta tesis se basa en la hipótesis de que la dilatación aórtica progresiva, en pacientes con disecciones aórticas crónicas, está determinada por factores anatómicos, tales como la comunicación interluminal y la incidencia de ramas laterales en la luz falsa; factores biomecánicos, como la elasticidad de la pared aórtica; y estímulos mecánicos, tales como las presiones y los flujos intraluminales. Por lo tanto, la contribución principal de esta tesis es la propuesta de un enfoque integrado para comprender, en el ámbito de las disecciones aórticas crónicas, la dilatación aórtica y los fenómenos complejos de flujo, centrándose en la información y el conocimiento complementarios que es posible obtener mediante la combinación de enfoques in-vivo, in-vitro e in-silico. Los diferentes enfoques son utilizados para: 1) Determinar la relación existente entre los parámetros geométricos (tamaño, número y localización de las puertas de comunicación e incidencia de ramas laterales comunicantes con la luz falsa) y biomédicos (elasticidad de la pared) potencialmente relacionados con la dilatación aórtica severa y la determinación de flujos y presiones intraluminales resultantes; 2) Caracterizar la hemodinámica intraluminal en disecciones aórticas; 3) Comprender los mecanismos subyacentes en el fenómeno hemodinámico en disecciones aórticas. / The follow-up and management of chronic type B aortic dissections continue being highly challenging in clinical practice. In the acute phase, an acute type B aortic dissection is in general less lethal than a type A dissection and medically treated. However, a type A dissection usually converts into a type B dissection in more than 70% of cases after overcoming its acute phase and patients with type B aortic dissection have high mortality during the chronic phase (30-50% at 5 years), mainly due to the progressive dilatation of the aorta, potentially resulting in aortic rupture. Currently, image-based and clinical assessment and follow-up (mainly quantifying changes in diameters) have serious limitations for optimal management, adding to the fact that individual patients show considerable difference in the disease evolution and thus prognosis. Additionally, open surgery or endovascular treatment has shown to be not optimal in each individual due to the additional interventional risks. Therefore, in spite of important advances in image-based diagnosis of this disease, it remains difficult to perform individual risk stratification, balancing medical and surgical strategies to optimise the outcome in a given patient. Consequently, it is crucial to quantify the markers that will determine progressive aortic dilatation and further rupture, thus identifying patients that pose low risks on medical treatment and recognise individuals that will benefit from an intervention despite the risks associated with the procedure. This thesis builds upon the hypothesis that progressive aortic dilatation in patients with chronic aortic dissections is determined by anatomic-geometrical configurations, such as interluminal communication and incidence of side branches in the false lumen; biomechanical factors, such as wall compliance; and mechanical stimuli, such as intraluminal pressures and flows. Hence, the main contribution of this thesis is the proposal of an integrated approach to understand aortic dilatation and the associated complex flow phenomena in the setting of chronic aortic dissections, focussing on the complementary information and knowledge that can be obtained by combining in-vitro, in-silico and in-vivo data. These different approaches are used to: 1) Gain insight into the relationship between the potential geometrical (tear size, number and location and incidence of visceral side branches originating from the false lumen) and biomechanical (wall compliance) parameters of severe aortic enlargement and the induced intraluminal flows and pressures. 2) Characterize intraluminal haemodynamic in aortic dissections. 3) Better understand the mechanisms underlying haemodynamic phenomena in aortic dissections.

El electrocardiograma (ECG) es la herramienta diagnóstica fundamental para la detección del infarto crónico de miocardio (IM) a través del análisis de las ondas Q y sus equivalentes. Sin embargo, la clasificación electrocardiográfica que actualmente utilizamos en la práctica clínica para localizar el infarto está basada fundamentalmente en antiguos estudios anatomopatológicos y no ha sido validada con los modernos métodos de diagnóstico por la imagen. Actualmente, la resonancia magnética nuclear (RMN) es la técnica de referencia para la localización y cuantificación del infarto de miocardio en su fase crónica. Su sensibilidad es tal que permite detectar pequeñas cantidades de necrosis y su resolución es tan alta que permite la localización de infarto de manera tan precisa como los estudios necrópsicos, con la ventaja de mostrar la verdadera posición anatómica del corazón dentro del tórax. En el desarrollo de esta tesis doctoral se mencionan los trabajos que realizamos para obtener una nueva clasificación del infarto de miocardio. Para ello comparamos los segmentos infartados del ventrículo izquierdo localizados por la RMN a través de su realce con Gadolinio y la localización de las ondas Q en el ECG. Nuestro primer objetivo fue obtener 7 patentes electrocardiográficas clínicamente útiles a partir del análisis de las zonas infartadas del ventrículo izquierdo con la RMN. Del resultado de este primer estudio obtuvimos cuatro patentes electrocardiográficas de la zona anteroseptal y tres de la zona inferolateral que mostraron tener una buena correlación con la RMN para localizar la necrosis miocárdica. Este fue el primer estudio que correlacionó de manera metódica la localización del infarto entre el ECG y la RMN, ya que los estudios previos con RMN se enfocaron más en la detección del infarto de miocardio y la valoración de su transmuralidad con respecto a la aparición de ondas Q en el electrocardiograma. En el segundo trabajo, una vez obtenidas dichas patentes, las validamos de manera prospectivas. Estas patentes electrocardiográficas se mostraron fiables y con un alto nivel de acuerdo con respecto a la RMN. Finalmente, en un tercer estudio obtuvimos, nuevamente gracias a la correlación con la RMN, los criterios más sensibles y específicos para el diagnostico electrocardiográfico del infarto de la cara lateral, centrándonos en la altura de la onda R en la derivación V1 y la relación R/S. Clásicamente se pensaba que la onda R alta en la derivación electrocardiográfica V1 reflejaba el infarto de la cara inferior, y nosotros demostramos que en realidad refleja el infarto de la cara lateral y que la cara “posterior” como tal no existe. Al final de la tesis se menciona la importancia clínica de esta clasificación, como por ejemplo la diferente incidencia de insuficiencia mitral isquémica o de muerte súbita entre los infartos inferiores y laterales. / The electrocardiogram (ECG) is the main diagnostic technique for chronic myocardial infarction (MI) detection through the analysis of Q wave and its equivalents. However, the ECG classification presently used in clinical practice for MI location is based on old pathology studies and has not been validated with modern image methods. Presently¸ cardiac magnetic resonance (CMR) is the Gold Standard technique for chronic MI location and its quantification. It sensibility is so good that detects small areas of necrosis and its high resolution allows MI location as accurate as necropsy studies, with the advantage of showing the precise anatomical position of the heart within the thorax. In this doctoral thesis all the investigation performed in order to obtain a new ECG classification of myocardial infarction is reviewed. For that purpose we compared the infarcted myocardial segments of the left ventricle assessed by CMR with gadolinium hyperenhancement with the location of Q waves in the ECG. Our main objective was to obtain 7 clinically useful ECG patterns from the analysis of left ventricular infarcted segments identified by cardiac magnetic resonance. We obtained from this first study 4 ECG patterns of the anteroseptal zone and 3 ECG patterns of the inferior zone that had good correlation with CMR for MI location. This was the first study that methodically correlated ECG and CMR for MI location, since previous CMR studies focused on MI detection and its transmural extent with respect to Q waves on ECG. In the second study, once ECG patterns were obtained, we prospectively validated them. These ECG patterns were very accurate and showed high level of concordance with respect to CMR. Finally, in a third study we obtained- thanks to CMR correlation- the most sensitive and specific criteria for lateral MI, focusing on R wave height and R/S ratio in V1 lead. Classically it was considered that a tall R wave in V1 lead reflected inferior MI, but we demonstrated that in fact this sign corresponds to a lateral infarction and that the so called “posterior wall” does not exist. At the end of the thesis the relevance of these findings, the impact on different scientific society’s statements and its pitfalls are mentioned.

Debido al aumento del número de nacimientos prematuros y a las importantes secuelas que éstos conllevan y, por otra parte, a las investigaciones sobre los efectos potencialmente dañinos de las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN), resulta cada vez más necesario disponer de una herramienta que permita evaluar a los recién nacidos prematuros ingresados en una UCIN sin añadir ningún elemento disruptivo y permitiendo generar un programa de intervención posterior. El Newborn Individualized Developmental Care and Assessment Program (NIDCAP) incluye una Pauta de Observación que se adecua perfectamente al entorno de una UCIN y permite generar un programa de cuidados posterior. No obstante esta técnica no se ha usado a nivel cuantitativo y no se tienen datos sobre sus propiedades psicométricas. Esta Tesis se plantea con el objetivo de comprobar la sensibilidad y el valor predictivo de la Pauta NIDCAP. En este trabajo se ha realizado el seguimiento de una muestra de 45 recién nacidos prematuros desde su nacimiento hasta los nueve meses de edad gestacional (EG). Se han evaluado los niños cuatro veces: al nacimiento y a las 34 semanas de EG con la Pauta NIDCAP, a las 40 semanas de EG con la Escala de Brazelton (NBAS) y a los nueve meses de EG con las Escalas de Desarrollo Bayley-III (BSID-III). Al analizar los resultados se ha observado una variabilidad de las conductas entre el nacimiento y las 34 semanas de EG, tanto cuando se considera todo el grupo en conjunto como cuando se considera dividido en dos en función de la EG de nacimiento. Se ha establecido un patrón conductual a las 34 semanas de EG a partir de las conductas de la Pauta NIDCAP con mayor tasa de ocurrencia a esa edad. Se ha observado que la Pauta NIDCAP se correlaciona tanto con la NBAS como con las BSID-III. Se han encontrado diferencias entre las conductas de la Pauta NIDCAP a las 34 semanas de EG de prematuros con y sin un desarrollo normal a los nueves meses de EG según las BSID-III. La Pauta NIDCAP es sensible al paso del tiempo, a la madurez evolutiva y al sexo de los recién nacidos evaluados. El valor predictivo de la Pauta NIDCAP viene dado, a corto plazo, por sus capacidades de realizar un pronóstico neuroconductual para las 40 semanas de EG y de llevar a cabo una intervención con los padres y, a largo plazo, por detectar señales de alerta a las 34 semanas de EG. La presencia de señales de estrés a las 34 semanas de EG indica la necesidad de realizar una intervención más específica en función del tipo de deterioro en el desarrollo. / Due to the increasing number of preterm births and to the important sequels that they comport and due also to researches on the potentially harmful effects of neonatal intensive care units (NICU), it becomes more important to have an assessment tool for the preterm newborns hospitalized in a NICU that does not bring in any disruptive element and makes it easier for clinical staff to generate an intervention program. The Newborn Individualized Developmental Care and Assessment Program (NIDCAP) provides an Observation Checklist, adequate to be applied in a NICU, that can be used to generate a subsequent care program. Nevertheless, this technique has never been used as quantitative analysis method and no data are available about its psychometric characteristics. The aim of this thesis is to determine the sensitivity and the predictive value of the NIDCAP Checklist. In this research a group of 45 preterm newborns has been followed up from their birth to nine months of gestational age (GA). The newborns have been assessed four times: at birth and at 34 weeks GA using the NIDCAP Checklist, at 40 weeks GA using the Brazelton Scale (NBAS) and at nine months of GA with the Bayley-III Scales (BSID-III). Analysis of the results reveals the existence of considerable variability in the NIDCAP behaviours between the birth assessment and the assessment at 34 weeks GA. The variability is observed when the entire sample is considered as well as when two sub-sets, with different GA ranges, are studied. A behaviour pattern has been established at 34 weeks GA using the most frequent NIDCAP behaviours. NIDCAP-NBAS and NIDCAP-BSID-III correlations have been found. When preterm sample is split in two sets according to the impairment in development at nine months, using BSID-III, significant differences in the NIDCAP behaviours have been found between the two sets. The NIDCAP Checklist is sensitive to GA differences, psychological maturity, and sex of newborns. The short term predictive value of the NIDCAP Checklist implies its ability to be a good basis for a neurobehavioral prognosis at 40 weeks GA and its ability to be an accurate intervention tool for parents. The long term predictive value of NIDCAP is based on its ability to detect alert signs at 34 weeks GA. The presence of these alert signs reveals a need to carry out more specific intervention depending on the kind of impairment in development.

Avui en dia l’obesitat, les malalties cardiovasculars, la demència i la depressió, entre d’altres, són algunes de les patologies més freqüents arreu del món. Està àmpliament demostrat que el sedentarisme i les dietes altes en greixos en són dues de les causes principals. Una àmplia evidència recolza la idea que l’exercici físic produeix beneficis per a la salut i podria contrarestar els efectes nocius de les dietes altes en greixos i, de fet, està molt recomanat. No obstant, les pautes d’exercici que aporten aquests beneficis no han estat investigades en profunditat. Més concretament, hi ha poca evidència sobre els efectes de l’exercici moderat (caminar de pressa), tot i que és la pauta que pot practicar més gent. En aquest context, els dos objectius principals d’aquesta tesi són: i) establir un model animal d’exercici moderat i dieta alta en greixos que permeti extrapolar recomanacions d’estil de vida en humans; i ii) analitzar els efectes de l’exercici i la dieta des d’una aproximació psicològica i fisiològica conjuntament. Usant rates sanes, mascles i femelles, joves i ancianes com a model de recerca, hem aplicat les recomanacions d’exercici moderat i regular fetes per als humans. En el nostre procediment les rates són entrenades en una cinta ergomètrica a una intensitat de 12metres/minut (m/min) durant 30min, fins a 36 setmanes, entre 4-5 dies/set.; i utilitzem rates manipulades i no-manipulades per a controlar aquest efecte. Hem vist que l’exercici redueix els nivells de colesterol, de triglicèrids i l’activitat de l’eix Hipotalàmic-Pituitari-Adrenal (HPA) en situacions d'estrès. L’exercici i la manipulació augmenten la conducta exploratòria (Hole Board - HB, Elevated Plus Maze - EPM i Open Field - OF). L’exercici millora l’aprenentatge associatiu en una situació estressant (Shuttle Box - SB) més ràpidament i amb més èxit en femelles que en mascles. Finalment, alguns paràmetres relacionats amb la variabilitat de la freqüència cardíaca (HRV), un indicador de l’estat de salut del sistema nerviós autònom, milloren després de 9 setmanes d’exercici moderat, però no s’observen canvis a més llarg termini ni en mascles ni en femelles. En l’últim experiment, hem administrat durant 8 setmanes una dieta de cafeteria (CAF) anàloga a la dieta rica en greixos d’alguns humans i hem vist que indueix la síndrome metabòlica; però també redueix l’ansietat i incrementa l’exploració i l’activitat social en les rates. En conclusió, l’exercici moderat, regular i a llarg termini és una bona recomanació per a reduir l’estrès, fomentar les estratègies d’afrontament actiu i millorar els valors d'alguns paràmetres metabòlics, però no és la principal eina per a millorar la salut cardiovascular. En rates, la magnitud dels efectes conductuals de l’exercici a la cinta ergomètrica depèn en part de la manipulació dels animals inherent al protocol d’entrenament d’exercici, la qual actua en la mateixa direcció que l’exercici. La dieta alta en greixos empitjora la salut; no obstant, millora la resposta emotiva. Malgrat que un estil de vida actiu és un bon camí per a millorar la nostra salut, sembla que calen més de 30min/dia d’exercici moderat per obtenir beneficis en el nostre sistema cardiovascular. / Nowadays obesity, cardiovascular disease, dementia, depression and so on are some of the most prevalent pathologies all over the world. It has been extensively reported that sedentary lifestyle and fat diet are two of the main causes. Considerable evidence supports the idea that physical exercise produces benefits for overall health and might be able to counteract the negative effects of fat diets. In fact, it is widely recommended for humans in order to prevent those diseases. However, specific recommendations on exercise regimens that confine those benefits have not been fully explored. Thus, the two main objectives of this thesis are: i) establish a model of exercise and fat diet in rats so as to be able to test those human recommendations; and ii) apply these two models in basic research to analyze the effects of exercise and diet in both psychological and physiological approaches. Using healthy, female and male, and young and older rats as a basic research model we applied the human idea of moderate but long-term exercise. Rats were trained in a treadmill at 12m/min for 30min during 36 weeks 4-5 days/week. Handled and not handled rats were used as controls to assess the effect of manipulation. Anxiety, cognition and physiological function were assessed. Exercise reduced cholesterol and triglycerides, the activity of the HPA axis, and increased exploration (Hole Board - HB, Elevated Plus Maze - EPM and Open Field - OF) as handling did in males. Exercise also increased associative learning during a stressful situation (Shuttle Box - SB) faster and more successful in females than males. Finally, heart rate variability (HRV) was reduced by 9w, but not by long-term exercise and compared with control animals either in males or females. Eventually, we applied a cafeteria diet model (CAF) as a human fat diet for 8w and showed that cafeteria diet induced metabolic syndrome; but reduced anxiety and increased exploration and social activity in both male and female rats. In conclusion, moderate long-term exercise is a good recommendation to reduce stress, but perhaps another protocol could be even better to improve cardiovascular health. In addition, handling was showed as a good treatment. Fat diet decreased health; however, improved emotional-like behaviour. An active lifestyle is a good way to enhance our health; nevertheless, a more accurate exercise protocol and type of diet would be optimal for each case.

Desde que su genoma fue completamente secuenciado en el año 1995, Mycoplasma genitalium es un patógeno humano que por sus características se considera el modelo ideal para poder estudiar el conjunto mínimo de genes necesarios para mantener todas las rutas biológicas indispensables en una célula crecida en laboratorio. A pesar de su simplicidad, confirmada por el tamaño reducido de su genoma (580 kb y tan solo 482 genes) y la falta de una pared celular, M.genitalium presenta una protrusión de la membrana que se extiende de uno de los polos de la célula, llamada Organela Terminal (TO), presente también en otras especies de Mycoplasmas. Diversos experimentos han puesto en evidencia como la TO esta involucrada en la adherencia, en la división celular, en la patogenicidad y motilidad de ‘gliding’ características de algunas especies de Mycoplasmas. El presente trabajo está centrado en la identificación y caracterización de las interacciones proteína-proteína en el ‘wheel complex’, una ultra-estructura con forma de cuenco que ha sido localizada en la en el extremo más proximal de la TO, cerca del cuerpo celular. También se resolvió a resolución atómica la estructura de MG491, una de las cuatro proteínas que se han localizado en el ‘wheel complex’. Como primer paso para llegar a entender el funcionamiento de la TO, se realizó un experimento de ‘screening’ mediante resonancia plasmónica de superficie (SPR) para detectar las posibles interacciones entre las proteínas MG200, MG219, MG386 y MG491. Además se emplearon resonancia magnética nuclear (RMN) y cromatografía de exclusión molecular (GCF) para corroborar y caracterizar las interacciones identificadas. El ensayo reveló que las cuatro proteínas participan en interacciones muy específicas a través de una extensa red de interacciones fuertes y débiles. En particular, la caja EAGR de MG200, un dominio característico que se encuentra sólo en algunas de las proteínas de TO, interactúa con 25 aminoácidos localizados en la región C-terminal de MG491, y que resultan ser necesarios para el correcto funcionamiento de MG491, como demostrado por experimentos realizados in vivo. El dominio C-terminal de MG200 se une a la región N-terminal de MG219. MG219 también interactúa a través de su dominio C-terminal con MG386 C-terminal, una región que contiene tres cajas EAGR no idénticas.Después de la introducción de cuatro metioninas en la secuencia de MG491, la estructura cristalina se resolvió por difracción anómala simple (SAD) de un constructo que incluye los primeros 308 residuos (MG491-Nt_63-205). La estructura reveló que MG491 forma un dímero de heterodímeros estructurales en los que los monómeros interactúan con los dos monomeros vecinos a través de dos interfaces diferentes. Los dos heterodímero, que tienen la mayor superficie de contacto, están relacionados por una transformación de ~ 72 ° de rotación y una pequeña traslación. En particular, dos conformaciones alternativas de un loop de 19 residuos localizado en la interfaz entre monómeros parecen ser cruciales para la estabilidad de los heterodímeros.Las interacciones identificadas entre las cuatro proteínas que forman el ‘wheel complex’, junto con la estructura de MG491-Nt_63-205 y los resultados obtenidos in vivo, proporcionan nuevos datos sobre la organización y el funcionamiento del ‘wheel complex’ y de toda la Organella Terminal. Esta información también se puede ampliar para el análisis de la ultraestructura de M. genitalium a medida que se determina por microscopía electrónica y por tomografía. / Since its genome was completely sequenced in 1995, human pathogen Mycoplasma genitalium has drawn the attention of the scientific community because its characteristics make it a perfect candidate to study the minimal set of genes necessary and sufficient to sustain all indispensable biological pathways in a viable cell. Despite its genomic simplicity (with a genome of 580 Kb and 482 protein coding genes, 387 considered essentials), M.genitalium presents a membrane extension protruding from one pole of the cell body, called Terminal Organelle (TO), that is present also in several other species of Mycoplasmas. Terminal Organelles have been demonstrated to be involved in adherence, cell division, pathogenicity and gliding motility. The present work is focused on the identification and characterization of protein-protein interactions in the wheel complex, a bowl-shaped ultra-structure within the Terminal Organelle that is located at the most proximal end, close to the cell body. The structure of MG491, one of the four proteins known to be part of the wheel complex, was also determined at close to atomic resolutions. As a first step to understand the functioning and assembling of the Terminal Organelle, mid-throughput Surface Plasmon Resonance (SPR) screening assays were used to detect positive binary interactions among wheel complex proteins MG200, MG219, MG386 and MG491. In addition, nuclear magnetic resonance (NMR) and gel filtration chromatography (GCF) were employed to corroborate and characterize the identified interactions. The assay revealed that the four proteins participate in very specific interactions via an extensive network of transient and stable interactions. In particular, MG200 EAGR box, a characteristic domain only found in proteins from the Terminal Organelle, interacts with a 25 amino acid residues from the C-terminal region of MG491, which has been demonstrated by in vivo experiments to be crucial for MG491 function. In addition, MG200 C-terminal region binds to the N terminal domain of MG219. The latter also interacts through its C-terminal domain with MG386 C-terminal, a region containing three non-identical EAGR boxes. After the introduction of four methionines in MG491 sequence, the crystal structure was solved by single-wavelength anomalous dispersion (SAD) from a construct spanning residues 1 to 308 (MG491-Nt-63-205). The structure revealed that MG491 forms a two-fold dimer of structural hetero-dimers in which monomers interact with its two neighbour subunits through two different interfaces. Subunits from the heterodimer presenting the largest surface contact are related by a transformation of ~72° rotation and a small screw translation. In particular, two alternative conformations of a 19 residues loop, which locates at the interface between monomers, appear instrumental for the stability of heterodimers. Interactions identified relating the four proteins forming the wheel complex, together with the unique structural peculiarities determined from the MG491 structure and the in vivo results, shed light into the organization and functioning of the wheel complex and of the whole Terminal Organelle. This information can also be extended to the analysis of the ultrastructure from M.genitalium as it is being determined by electron-microscopy and electron-tomography.

La presente tesis doctoral se relaciona con las actitudes de estudiantes sin discapacidad hacia la inclusión de estudiantes con discapacidad en la educación superior. Desde esta perspectiva, los objetivos del estudio fueron: 1) conocer las actitudes de estudiantes sin discapacidad hacia la inclusión de estudiantes con discapacidad en la educación superior, 2) identificar la relación de sus actitudes con variables sociodemográficas y experiencia con la discapacidad y 3) indagar acerca de variables predictoras de la disposición de los estudiantes sin discapacidad a apoyar el proceso de inclusión de compañeros con discapacidad en una universidad chilena. El enfoque de la investigación fue cuantitativo, de tipo exploratorio, descriptivo y correlacional. Para ello, se construyó un Cuestionario de Actitudes de Estudiantes hacia la Inclusión en la Educación Superior, CACDEHI.ES. Este cuestionario presenta una adecuada validez y fiabilidad en las puntuaciones e incluye cuatro subescalas: 1) disposición a apoyar el proceso de inclusión de compañeros con discapacidad, 2) percepción de la necesidad de adecuaciones para estudiantes con discapacidad, 3) emociones asociadas a la interacción con estudiantes con discapacidad, y 4) creencias respecto a la inclusión desde el ámbito académico. Los participantes fueron 1899 estudiantes universitarios sin discapacidad de una universidad chilena. Los datos fueron analizados utilizando diferentes pruebas estadísticas, incluyendo: prueba t de Student, correlación de Pearson, análisis de la varianza y comparaciones múltiples, regresión múltiple, midiéndose para todos los casos el tamaño del efecto, con la d de Cohen. Los resultados muestran que los estudiantes sin discapacidad presentan actitudes favorables hacia la inclusión de estudiantes con discapacidad. Se encontraron diferencias en las actitudes de los estudiantes sin discapacidad hacia aquellos que presentan discapacidad, en función de las variables -sexo, tipo de carreras cursadas y experiencia previa con la discapacidad a nivel personal-. Además, las variables que mejor explican la disposición de los estudiantes sin discapacidad a apoyar la inclusión, se relacionan con las emociones asociadas a la interacción con compañeros con discapacidad y con la percepción de la necesidad de adecuaciones para estudiantes con discapacidad, así como también con la variable sexo -en el caso de las estudiantes mujeres-, y con su experiencia con la discapacidad a nivel personal. Finalmente, desde la perspectiva del modelo ecológico de Bronfenbrenner, se presentan diversas conclusiones que permiten comprender cómo el proceso de inclusión de estudiantes con discapacidad en la educación superior se articula en el sistema educativo, social y cultural, permitiendo a su vez, realizar una aproximación hacia futuras intervenciones e investigaciones. / The present doctoral dissertation is related to non-disabled students´ attitudes towards inclusion of students with disabilities in higher education. From this perspective, the objectives of the study were to following: 1) To know the attitudes of non-disabled students towards inclusion of students with disabilities in higher education, 2) To identify the relationship of their attitudes and sociodemographic variables and experience with disability and 3) To investigate variables predicting willingness of students without disabilities to support the process of inclusion of classmates with disabilities in a Chilean university. The research´s approach was quantitative, exploratory, descriptive and correlational. To accomplish these objectives, a questionnaire Attitudes of Students toward the Inclusion in Higher Education, CACDEHI.ES was constructed. This questionnaire has adequate validity and reliability scores and includes four subscales: 1) Willingness to support the inclusion process of classmates with disabilities, 2) Perception of the need of adjustments for students with disabilities, 3) Emotions associated with the interaction with students with disabilities, and 4) Beliefs about the inclusion in the academic field. 1899 college students from one Chilean university participated in the study. The data was analyzed using different statistical tests, including: t test, Pearson correlation, analysis of variance and multiple comparisons, multiple regression, measured for all cases the effect size. The results show that non-disabled students have favorable attitudes towards the inclusion of students with disabilities. Differences in attitudes of students without disabilities to those with disabilities, in terms of the variables such as gender, type of university courses and previous experience with disability on a personal level were found. Also, the variables that best explain the willingness of students without disabilities to support inclusion, are related to the emotions associated with the interaction with peers with disabilities and the perception of the need of adjustments for students with disabilities, as well as with the variable gender in the case of women students, and also their experience with disability on a personal level. Finally, from the perspective of the ecological model of Bronfenbrenner, several conclusions allowing the understanding of inclusion of disabled students in higher education and its articulation with in the educational, social and cultural system are presented. This allows, in turn, to develop an approach to future interventions and research.

Resums pendent

Resums pendents

Las enfermedades cardiovasculares constituyen las complicaciones más prevalentes en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y son las que se asocian con mayor morbi-mortalidad. Los mecanismos responsables del desarrollo acelerado de arteriosclerosis en los pacientes con DM2 no se conocen con precisión, pero tanto la dislipemia aterogénica y la inflamación de bajo grado características de esta población, están implicados. La información sobre la relación del grado de control glucémico con las características cualitativas de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y alta densidad (HDL) es insuficiente y se desconoce el efecto que puede tener la optimización del control glucémico sobre las características cualitativas de las partículas de LDL y HDL y la distribución de la fosfolipasa A2 asociada a las lipoproteínas (Lp-PLA2) entre ambas. Igualmente, los estudios que tratan de determinar la correlación entre los parámetros inflamatorios y el control glucémico no son del todo concluyentes, y la información existente acerca del efecto que tiene la mejoría del control glucémico sobre los parámetros inflamatorios es también escasa. Así, nuestra hipótesis es que la intensificación del control glucémico aporta beneficios relacionados con la modificación de los parámetros inflamatorios y los cambios cualitativos en las lipoproteínas y de la distribución de Lp-PLA2, que podrían contribuir a disminuir el riesgo cardiovascular en los pacientes con DM2. Para ello se ha elaborado un estudio transversal de 122 pacientes con DM2 y mal control glucémico (hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8,5%) y 54 individuos control, y un estudio longitudinal con un subgrupo de 42 pacientes con DM2, a los que se les ha optimizado con distintas estrategias terapéuticas y seguido durante 3 meses. Se ha realizado una caracterización clínica de los sujetos (edad, sexo, peso, índice de masa corporal, tiempo de evolución de la DM2, medicación previa, complicaciones crónicas), determinación del perfil lipídico (colesterol total, fracciones lipoproteicas de colesterol, tamaño de LDL, características cualitativas de LDL y HDL, triglicéridos, Apolipoproteína A-I, Apolipoproteína B, ácidos grasos libres) y de marcadores de inflamación sistémica (proteína C reactiva, interleucina-6, interleucina-8, proteína quimiotáctica de monocitos 1, factor transformante del crecimiento β1 (TGF-β1), adiponectina, leptina). Se han comparado estos aspectos entre los diferentes grupos estudiados y, además, se ha valorado el efecto que tiene la mejora del control glucémico (HbA1c) sobre sobre el perfil lipídico, los parámetros inflamatorios y las características cualitativas de las lipoproteínas. Los principales hallazgos de los trabajos desarrollados en esta tesis doctoral son: 1- Las pautas de insulina bolo-basal son factibles y permiten mejorar el control glucémico sin comprometer la seguridad y calidad de vida, en los pacientes con DM2 de larga evolución y mal control; 2- Los pacientes con DM2 tienen alteraciones en las características cualitativas y cuantitativas de las LDL y HDL y que muchas de ellas están relacionadas con el fenotipo B de las partículas LDL; 3- La mejoría del control glucémico promueve modificaciones menos aterogénicas en las partículas LDL y HDL; 4- Los marcadores inflamatorios se encuentran elevados en los sujetos DM2, sobretodo en aquellos con fenotipo B; 5- La optimización del control glucémico podría reducir los niveles de TGF-β1, en parte implicado en la patogenia de la nefropatía diabética. Por tanto, los sujetos con DM2, especialmente aquellos con fenotipo B de las LDL, tienen niveles elevados de marcadores inflamatorios y alteraciones cualitativas de las partículas LDL y HDL relacionadas con mayor aterogenicidad. La intensificación del control glucémico aportaría beneficios que podrían contribuir a disminuir el riesgo cardiovascular en los pacientes con DM2. / Cardiovascular diseases are the most prevalent complications in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and are associated with increased morbidity and mortality. The mechanisms responsible for the accelerated development of atherosclerosis in patients with T2DM are not known with precision, but both atherogenic dyslipidemia and low-grade inflammation characteristics of this population, are involved. There is limited information on the relationship between the degree of glycemic control and quality characteristics of low-density lipoproteins (LDL) and high-density lipoproteins (HDL) and also the effect that the optimization of glycemic control could have on the quality characteristics of LDL and HDL particles and distribution of lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) is unknown. Similarly, studies that attempt to determine the correlation between inflammatory parameters and glycemic control are not entirely conclusive, and information on the effect of improved glycemic control on inflammatory parameters is also scarce. Thus, our hypothesis is that the intensification of glycemic control provides benefits due to inflammatory parameters modification and qualitative changes in lipoproteins and distribution of Lp-PLA2, which could help to reduce cardiovascular risk in patients with T2DM. We have developed a cross-sectional study of 122 patients with T2DM and poor glycemic control (glycosylated hemoglobin (HbA1c) > 8,5%) and 54 control subjects, and a longitudinal study with a subgroup of 42 patients, which were optimized with different therapeutic strategies and followed for 3 months. There has been a clinical characterization of the subjects (age, sex, weight, body mass index, duration of T2DM, previous medication, chronic complications), determination of the lipid profile (total cholesterol, lipoprotein cholesterol fractions, LDL size, qualitative characteristics of LDL and HDL, triglycerides, apolipoprotein AI, apolipoprotein B, free fatty acids) and inflammatory biomarkers (C-reactive protein, interleukin-6, interleukin-8, monocyte chemotactic protein 1, transforming growth factor β1 (TGF -β1), adiponectin, leptin). We compared these aspects between the different groups studied and we assessed the improvement of glycemic control (HbA1c) on the lipid profile, inflammatory parameters and qualitative characteristics of lipoproteins. The main findings of this thesis are: 1- Switching to basal-bolus insulin therapy is feasible, effective and safe in patients with long-standing T2DM and poor glycemic control, and does not impair their quality of life; 2- Patients with T2DM have alterations in the qualitative and quantitative characteristics of LDL and HDL and many of them are related to phenotype B of LDL particles; 3- Improvement of glycemic control promotes less atherogenic changes in LDL and HDL particles; 4- Inflammatory biomarkers are elevated in T2DM subjects, especially in those with phenotype B; 5- Optimization of glycemic control may reduce levels of TGF-β1 in part involved in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Thus, subjects with T2DM, especially those with LDL phenotype B, have elevated levels of inflammatory biomarkers and qualitative changes in LDL and HDL particles associated with increased atherogenicity. The intensification of glycemic control brings benefits that could help to reduce cardiovascular risk in patients with T2DM.