OBJETIVOS Esta tesis pretende desarrollar una herramienta de fácil aplicación, fiable, consistente y no invasiva que sea capaz de evaluar el estatus del sistema circadiano. Para conseguir este objetivo, se plantearon los siguientes objetivos específicos: 1. Crear un algoritmo para la evaluación ambulatoria y no invasiva del sistema circadiano mediante la integración de los ritmos de temperatura periférica, actividad motora y posición corporal en la variable compuesta TAP. 2. Validar la variable integrada TAP para la detección de sueño y vigilia en comparación con el gold standard para este propósito, la polisomnografía. Además, se pretende comprobar si TAP mejora la detección de sueño con respecto a las estimaciones obtenidas mediante la actigrafía convencional. 3. Transferir la utilidad de TAP, implementada en un dispositivo de registro ambulatorio en una patente internacional. 4. Evaluar la validez de la variable TAP para la detección de alteraciones circadianas en condiciones patológicas: 4.1. Revisar los conocimientos previos sobre cáncer y ritmos circadianos, prestando especial atención a los tratamientos que tienen en cuenta el sistema circadiano. 4.2. Estudiar las diferencias interindividuales del ritmo de actividad-reposo que podrían potencialmente afectar el resultado del tratamiento en pacientes de cáncer. 4.3. Evaluar cómo los tratamientos cronomodulados afectan la sincronización interna de diferentes ritmos circadianos en pacientes de cáncer. 4.4. Evaluar las perturbaciones circadianas de sujetos con deterioro cognitivo leve con el fin de establecer la utilidad de la variable TAP para evaluar objetivamente la progresión de la enfermedad. METODOLOGÍA En esta tesis, se evaluaron tres ritmos y procesaron con el fin de obtener la variable TAP que después se aplicó en varias condiciones de salud y enfermedad. Ritmo de temperatura Este ritmo se evaluó mediante un sensor de temperatura (Thermochron iButton DS1921H, Dallas, Maxim) cosido a una muñequera de modo que la superficie del sensor quedara en contacto con la arteria radial de la muñeca de la mano no dominante. Ritmo de actividad motora y posición corporal Estos ritmos se evaluaron gracias a un actímetro (Hobo Pendant G Acceleration Data Logger, Massachusetts, USA) colocado en el brazo no dominante mediante un brazalete deportivo. De la información proporcionada por el actímetro, se definieron 2 variables: actividad motora, expresada como grados de cambio de posición y posición corporal, definida como el ángulo entre el eje X y el plano horizontal. Procesamiento de los datos Cada variable se normalizó entre 0 y 1 después de haber eliminado los artefactos mediante inspección visual de los datos. Además, los datos de temperatura se invirtieron de modo que los valores máximos de todas las variables coincidieran en el mismo momento. Después, calculamos la media de las variables normalizadas para cada sujeto obteniendo la variable TAP cuyos valores varían entre 0 (para periodos de reposo) y 1 (para periodos activos). CONCLUSIÓN GENERAL La monitorización circadiana ambulatoria, no invasiva y fiable del estado funcional del sistema circadiano humano es un procedimiento muy útil para la prognosis de ciertas enfermedades como cáncer, deterioro cognitivo leve y perturbaciones del sueño. La monitorización conjunta y la integración de varias salidas del reloj biológico mejora la consistencia de los resultados y facilita la evaluación de la desincronización interna entre diferentes variables rítmicas. De este modo, la variable TAP, basada en la integración de los ritmos de Temperatura periférica, Actividad motora y Posición corporal, ha superado las premisas de alta fiabilidad, aceptación y versatilidad para el estudio ambulatorio y prolongado del estado del sistema circadiano humano en muy distintas situaciones de salud y enfermedad. Además, ha sido posible implementar este algoritmo en un dispositivo bajo patente internacional. / OBJECTIVES This thesis aims to develop a reliable, consistent, non-invasive and easily applied tool based on multivariable recordings, able to depict circadian system status and circadian rhythmic synchrony in humans. In order to pursue this final goal, the following specific objectives were determined: 1. To create a multivariable tool able to reliably and non-invasively ambulatory assess the circadian system status by integrating wrist temperature, motor activity and body position rhythms into the composite TAP variable. 2. To validate this integrated variable for sleep and wake detection against the gold standard for this purpose, the polysomnography and test if TAP improves the detection from that obtained with actigraphy alone. 3. To test the validity of TAP variable in specific pathological conditions with known circadian impairments: 3.1. To review, the previous knowledge on cancer and circadian rhythms, as well as circadian-based treatments for this disease. 3.2. To study the inter-individual differences in rest-activity rhythm, that could potentially affect treatment outcome, in colorectal cancer patients. 3.3. To assess how chronomodulated treatment affects internal synchronization on cancer patients by multivariable recordings. 3.4. To evaluate circadian disturbances in mild cognitively impaired subjects, a previous condition to Alzheimer’s Disease, in order to establish its potential usefulness to objectively assess the disease progression. 4. To transfer the usefulness of TAP implemented in an ambulatory monitoring device for its clinical application and its potential commercialization by an international patent. METHODOLOGY In these PhD, three rhythms were recorded and processed as to obtain an integrated variable TAP in several conditions of health and disease. Temperature rhythm The wrist temperature rhythm was assessed using a temperature sensor (Thermochron iButton DS1921H, Dallas, Maxim) attached to a double-sided cotton sport wrist band, and the sensor surface was placed over the inside of the wrist on the radial artery of the non-dominant hand. Body position and rest-activity rhythm The body position and rest-activity rhythm was assessed using an actimeter (Hobo Pendant G Acceleration Data Logger, Massachusetts, USA) placed on the non-dominant arm by means of a sports band, with its X-axis parallel to the humerus bone. From the information provided by the actimeter, we defined 2 variables: motor activity (A) and body position (P). Motor activity was expressed as degrees of change in position. Body position was calculated as the angle between the X-axis of the actimeter and a horizontal plane. Thus, P oscillated between 0º for maximum horizontality and 90º for maximum verticality. Data processing Each variable was normalized between 0 and 1, after removing artifacts identified by visual inspection of the data. In addition, wrist temperature data were inverted in such a way that maximum values for all variables occurred at the same time. We then calculated the mean of the normalized variables for each subject, obtaining TAP values which range between 0 (for rest periods) and 1 (for active periods). GENERAL CONCLUSION The reliable ambulatory monitoring of circadian system in humans has proven very relevant for disease prognosis in such conditions as cancer, mild cognitive impairments and sleep disturbances. The joint recording and following integration of several clock outputs increase results’ consistency as isolated variable artifacts are minimized by the integration of several variables and enables the calculation of internal desynchronization among different rhythmic variables. TAP, integration of wrist Temperature, motor Activity and body Position rhythms, has supported the premises of high reliability, acceptance and versatility for the long-period ambulatory study of human circadian system status under several conditions of health and disease. Thus, these positive results have facilitated the implementation of TAP’s algorithm in a new device for ambulatory monitoring and registered in an international patent, already in exploitation.

Introduction: The diagnosis of colorectal cancer (CRC) from the clinic is done in stages too late, the strategy to reduce mortality is the early detection and removal of preneoplastic lesion and neoplasias in the earliest stages, even before the first symptoms appear, by screening campaigns. Objectives: Demonstrate that patients diagnosed of CRC in screening campaign have more favorable prognostic factors, longer survival and disease-free survival than those diagnosed in symptomatic phase. Material and methods: Are sampled all patients underwent programmed surgery for CRC in JM Morales Meseguer Hospital, between 2004 -2010. We collected different predictors factors prospectively. Conclusion: Patients with CRC diagnosed at screening have favorable prognostic factors, longer survival and lower recurrence rates and lower adjuvant treatment. / ntroducción: El diagnóstico del cáncer colorrectal (CCR) a partir de la clínica se hace en etapas demasiado tardías, siendo la estrategia para reducir su mortalidad la detección precoz y la extirpación de lesiones preneoplásicas y neoplásicas en sus estadios más tempranos, antes incluso de que aparezcan los primeros síntomas, mediante las campañas de cribado. Objetivos: Demostrar que los pacientes intervenidos de CCR diagnosticados mediante campaña de cribado presentan factores pronósticos más favorables, mayor supervivencia y supervivencia libre de enfermedad que los diagnosticados en fase sintomática. Material y métodos: Se toman como muestra todos los pacientes intervenidos de forma programada de CCR en el Hospital JM Morales Meseguer, entre 2004 -2010. Se recogen los distintos factores pronósticos de la serie de forma prospectiva. Resultados: Los pacientes con CCR diagnosticados mediante el cribado presentan factores pronósticos más favorables, una mayor supervivencia, menor recidiva y menor tratamiento adyuvante.

Las poliaminas son pequeñas moléculas con carga positiva esenciales para los procesos de crecimiento, proliferación, diferenciación y apoptosis celular. En mamíferos, los niveles intracelulares de poliaminas están altamente regulados a través de distintos mecanismos, como su biosíntesis, degradación y transporte a través de la membrana plasmática. La regulación post-traduccional de ornitina descarboxilasa (ODC), enzima clave de la ruta biosintética, está principalmente mediada por la acción de una familia de proteínas denominadas antizimas (AZs), cuya síntesis se estimula cuando los niveles de poliaminas son elevados. Las AZs se unen y inhiben ODC, e inducen su degradación proteasomal sin ubiquitinación. Además, las AZs inhiben la captación de poliaminas extracelulares, probablemente por interaccionar con el transportador de poliaminas. Además de las AZs, la actividad ODC está también indirectamente regulada por una familia de proteínas denominadas inhibidores de antizimas (AZINs). Estas proteínas, homólogas a ODC pero sin actividad enzimática, también interaccionan con las AZs, incluso de manera más eficiente que ODC, contrarrestando los efectos de las AZs sobre ODC. En mamíferos, la familia de los AZINs está compuesta por dos miembros: AZIN1 y AZIN2. Mientras que AZIN1 es una proteína de expresión ubicua que regula los niveles intracelulares de poliaminas y el crecimiento celular, AZIN2 se expresa mayoritariamente en testículo y cerebro, y su función fisiológica es menos conocida. El presente trabajo se ha centrado en el estudio de la expresión del gen Azin2 en tejidos de ratón, así como en profundizar en el conocimiento de diferentes aspectos funcionales y estructurales de AZIN2, proteína caracterizada por primera vez en nuestro laboratorio, comparando los mismos con los de sus proteínas homólogas ODC y AZIN1. Los objetivos del trabajo planteados, relacionados con la expresión, estructura, y función de AZIN2, fueron los siguientes: 1) Estudio de la expresión de AZIN2 y proteínas homólogas, así como la de las AZs en diferentes tejidos de ratón adulto mediante RT-PCR a tiempo real; 2) expresión de AZIN2 en testículo de rata y en testículos de ratones con alteraciones en la espermatogénesis; 3) influencia de AZIN2 y proteínas relacionadas con el metabolismo de poliaminas sobre el transporte de agmatina e influencia sobre el mismo de compuestos amino-guanidinios; 4) predicción de la estructura tridimensional de AZIN2 mediante modelado comparativo por homología, y estudio de la estructura cuaternaria de AZIN2 en células de mamífero; 5) análisis de la zona de unión a AZs (AZBE) en AZIN2 y sus parálogos, e influencia de los residuos conservados en las propiedades de las proteínas; 6) estudio de la vida media de AZIN2 y sus parálogos en células de mamífero, y de su posible mecanismo de degradación. En general, la metodología utilizada para la realización de este trabajo puede describirse como una combinación de técnicas de bioquímicas y de biología molecular, análisis de expresión génica mediante RT-PCR a tiempo real y aproximaciones computacionales. Además, se utilizaron tanto líneas celulares, principalmente para los experimentos de transfección, como animales de laboratorio. En particular, se realizaron tratamientos específicos para la destrucción de células germinales haploides del testículo. Las conclusiones obtenidas del trabajo experimental son las siguientes: 1. El análisis mediante RT-PCR a tiempo real mostró que, además de cerebro y testículo, AZIN2 se expresa de manera significativa en otros tejidos de ratón adulto como epidídimo, glándula adrenal, páncreas, corazón y pulmón, mientras que su expresión en diversas líneas celulares humanas de origen tumoral fue prácticamente indetectable. 2. Diversos modelos experimentales corroboran que en el testículo murino la gran mayoría del ARNm de AZIN2 se encuentra localizado en las células germinales haploides, descartando una expresión significativa en otros tipos celulares testiculares como las células intersticiales. 3. El patrón de expresión postnatal de AZIN2 y AZ3 en el testículo de rata es similar al encontrado en ratón, sugiriendo que estas proteínas también podrían estar participando en el proceso de espermiogénesis en esta especie. 4. La sobreexpresión de ODC o AZIN2 estimula la entrada de agmatina a las células COS7, mientras que las AZs la inhiben. En condiciones basales, dicho transporte, a concentraciones próximas a las fisiológicas, parece tener lugar a través del transportador general de poliaminas. 5. La estructura tridimensional de AZIN2, deducida mediante modelado comparativo, es similar a la descrita para sus parálogos ODC y AZIN1 en lo referente a los dominios barril / y hoja plegada , aunque difiere en regiones menos conservadas como ciertos bucles y las regiones N- y C-terminal. 6. A diferencia de ODC, AZIN2 es incapaz de formar homodímeros o a heterodimerizar con monómeros de ODC, aunque comparte con esta proteína la capacidad para interaccionar con las tres antizimas conocidas. 7. El análisis comparativo de la secuencia de la región AZBE en los diferentes ortólogos de AZIN2 y los de sus parálogos AZIN1 y ODC reveló la existencia de cinco residuos conservados (K116, A124, E139, L140 y K142 en la secuencia de AZIN2 de ratón). 8. Mientras que las mutaciones simples de cada uno de estos residuos en AZIN2 apenas afectaron la interacción de esta proteína con las AZs, las mutaciones dobles o triples de algunos de ellos anularon la capacidad de AZIN2 para interaccionar con las AZs, de manera independiente de la repercusión de dichas mutaciones sobre la carga eléctrica neta del elemento AZBE. 9. Los residuos conservados en la secuencia AZBE de ODC parecen ser muy importantes para la función de la enzima, ya que todas las mutaciones simples de los mismos, con la excepción de A123, disminuyeron notablemente la actividad catalítica de la enzima. 10. Los residuos E138 y L139 son críticos para la funcionalidad de ODC, ya que su sustitución por alaninas disminuye grandemente la homodimerización de la proteína, produciendo además la del segundo un gran aumento en su estabilidad por anular su interacción con AZ1. 11. En células transfectadas, AZIN2 es una proteína más lábil que ODC, mostrando una vida media de aproximadamente 90 minutos, y que a diferencia con ODC se estabiliza grandemente al interaccionar con las antizimas. 12. A diferencia con lo observado para ODC y AZIN1, la inhibición de la maquinaria proteasomal con lactacistina o MG132 produce una marcada disminución de la proteína AZIN2, sugiriendo que su degradación pudiera estar mediada por una vía alternativa a la del proteasoma 26S. / Polyamines are small cationic molecules essential for cell growth, proliferation, differentiation and apoptosis. In mammals, the intracellular polyamine levels are tightly controlled by the regulation of different processes including their biosynthesis, degradation and transport across the plasma membrane. Post-translational regulation of ornithine decarboxylase (ODC), the key biosynthetic enzyme, is mainly mediated by the action of a family of small proteins named antizymes (AZs), whose synthesis is stimulated by high polyamine levels. AZs bind and inhibit ODC and target it to proteasomal degradation. Furthermore, AZs inhibit extracellular polyamine uptake presumably by interacting with the polyamine transport system. In addition to AZs, the ODC activity is also indirectly regulated by a family of proteins named antizyme inhibitors (AZINs). These proteins, closely related to ODC but without enzymatic activity, also interact with antizymes, even more efficiently than ODC, counteracting the effects of antizymes on ODC. In mammals, the AZIN family is formed by two members: AZIN1 and AZIN2. Whereas AZIN1 is a ubiquitous protein that regulates intracellular polyamine levels and cell growth, AZIN2 is mainly expressed in testis and brain and its physiological role is mostly unknown. In this work we have focused on the study of the expression of the Azin2 gene in mouse tissues and the determination of different functional and structural aspects of AZIN2, protein first characterized in our laboratory, comparing the results with those of the homologous proteins ODC and AZIN1. The specific aims of this work were: 1) To determine the expression pattern of AZIN2 and homologous proteins, as well as those of AZs, in different adult mouse tissues by real-time RT-PCR; 2) to elucidate the AZIN2 expression in rat normal testes and in mouse testes with impaired spermatogenesis; 3) to analyse the effect of AZIN2 and proteins related to the polyamine metabolism and the influence of aminoguanidine compounds on agmatine transport; 4) to predict the tridimensional structure of AZIN2 by comparative modeling and to determine whether AZIN2 is able to form homodimers or heterodimers with ODC in mammalian cells; 5) to analyse the AZBE region of AZIN2 and its paralogs and the effect of conserved residues in the functionality of these proteins; 6) to study the half-life and the mechanism of degradation of AZIN2 and its paralogs in mammalian cells. In general the experimental methodology involved methods of molecular biology and biochemistry, gene expression analyses using real-time RT-PCR and computational approaches. In addition, we used several mammalian cell lines, mainly for transient transfection experiments, and laboratory animals. In particular, we performed specific treatments for the selective destruction of haploid germ cells in mouse testis. The conclusions obtained from our experiments were as follows: 1. Real-time RT-PCR analysis showed that, in addition to brain and testis, AZIN2 is expressed significantly in other adult mouse tissues such as epididymis, adrenal glands, pancreas, heart and lung, whereas its expression in several human cancer cell lines is almost undetectable. 2. In mouse testis, most AZIN2 mRNA is located in haploid germ cells, without significant expression in other testicular cells such as the interstitial cells. 3. The postnatal expression patterns of AZIN2 and AZ3 genes in rat testis are similar to those found in mice, indicating a evolutionary conserved expression pattern and suggesting that in the rat both proteins might be also participating in the spermiogenesis. 4. Agmatine uptake in COS7 cells is stimulated by AZIN2, ODC or SSAT overexpression, and inhibited by the presence of AZs. In basal conditions, agmatine uptake occurs through the polyamine transporter when the concentration of agmatine is close to the physiological values. 5. The tertiary structure of AZIN2, predicted by comparative modeling, is similar to those of its paralogs ODC and AZIN1 in the domains TIM / barrel and sheet, but it differs considerably in less conserved regions such as some loops and the N- and C-terminal regions. 6. Unlike ODC, AZIN2 is unable to form homodimers or heterodimers with ODC, but it is able to interact with the three AZ isoforms. 7. The comparative analysis of the AZBE sequences from multiple AZIN1, AZIN2 and ODC ortologs revealed the existence of five conserved residues (K116, A124, E139, L140 and K142 in mouse AZIN2). 8. In AZIN2, the double and triple substitutions of some of the conserved residues, but not single substitutions, drastically affected its interaction with AZs, independently from the effect of the substitutions on the net electric charge of the AZBE region. 9. In the case of ODC, the conserved residues play an important role in the function of the enzyme, since all single substitutions, with the exception of A123, significantly diminished ODC catalytic activity. 10. The residues E138 and L139 are critical for ODC functionality, since their substitution by alanines clearly reduced the formation of homodimers, causing the change L139A a potential increase of the protein stability by decreasing its interaction with AZ1. 11. In transfected cells, AZIN2 is more labile than ODC, having a half-life of approximately 90 minutes and being considerably stabilized by the interaction with AZs. 12. Unlike ODC and AZIN1, AZIN2 protein levels decreased after treatment with proteasome inhibitors, suggesting that its degradation might be mediated by an alternative route to proteasome 26S.

OBJETIVOS 1. Evaluar como influye la función renal glomerular, medida por TFGe, en la concentración de NT-proBNP urinario. 2. Evaluar la relación entre las concentraciones de marcadores bioquímicos específicos de función renal glomerular y tubular y las concentraciones de NT-proBNP, para ayudar a identificar su mecanismo de eliminación renal. 3. Evaluar el valor pronóstico de los niveles de NT-proBNP urinario y compararlo con el de NT-proBNP plasmático en pacientes con ICA. MATERIAL Y MÉTODOS Se incluyeron prospectivamente 138 pacientes consecutivos ingresados, diagnosticados de ICA, en el Hospital Virgen de la Arrixaca. Se recogieron simultáneamente muestras de sangre y orina al ingreso. Los parámetros de laboratorio medidos en suero fueron: glucosa, creatinina, urea, albúmina, sodio, ácido úrico, PCR, Troponina T, cistatina C, BTP y NT-proBNP. Y en orina: alfa-1 microglobulina, albúmina (MAU) y NT-proBNP. RESULTADOS 1. NT-proBNP plasmático y urinario fue más elevado en pacientes con un mayor deterioro de la TFGe (p<0,001). NT-proBNP plasmático correlacionó positivamente con los valores de NT-proBNP urinario (r=0,61, p<0,001) Las correlaciones TFGe - NT-proBNP también fueron significativas aunque menos potentes (r=-0,44; NT-proBNP plasmático y r=-0,37; NT-proBNP urinario, p<0,001 para ambos). TFGe, tras ajuste multivariable, tan sólo fue predictora independiente de las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP (y de una forma débil). El principal predictor independiente de las concentraciones urinarias de NT-proBNP fue el NT-proBNP en plasma. 2. Los niveles urinarios de alfa-1 microglobulina (β = 0,50; p <0,001) y el NT-proBNP plasmático (β = 0,29; p <0,001) fueron los principales predictores independientes de los niveles de NT-proBNP urinario mientras que la creatinina, MDRD, cistatina C, BTP y MAU no alcanzaron significación estadística. 3. Los pacientes que presentaron eventos clínicos tenían una concentración plasmática superior de NT-proBNP (4.561 pg/ml [2.191-8.631] frente a 2.906 pg/ml [1.643-5.823]; p=0,03) pero su concentración urinaria de NT-proBNP fue similar (78 pg/ml [42-294] frente a 71 pg/ml [41-189]; p=0,62) en comparación con las de los pacientes que no sufrieron eventos clínicos. En los análisis de regresión de Cox univariables y multivariables, la concentración plasmática de NT-proBNP por encima de la mediana (3.345 pg/ml) se asoció a un mayor riesgo de eventos clínicos adversos (HR=2,35; IC del 95%, 1,41-3,93; p=0,001). Sin embargo, la concentración urinaria de NT-proBNP por encima de la mediana (73 pg/ml) no alcanzó significación estadística como factor predictivo del pronóstico de eventos en el análisis univariable (HR=1,2; IC del 95%, 0,79-1,96; p=0,46) CONCLUSIONES 1. El deterioro de la función renal glomerular se asocia con un aumento de las concentraciones de NT-proBNP plasmáticas y urinarias. Sin embargo, el filtrado glomerular renal no es predictor independiente de NT-proBNP urinario. 2a. NT-proBNP plasmático fue el mayor predictor de las concentraciones urinarias de NT-proBNP. Podría deberse a una mayor producción de NT-proBNP a nivel cardiaco como consecuencia del mayor estrés cardiovascular de los enfermos con afectación cardiaca y renal concomitante. 2b. Sugerimos que la presencia de disfunción tubular renal podría estar implicada en el aumento de niveles de NT-proBNP urinarios observados en pacientes con IR ya que, a diferencia de los marcadores de filtrado glomerular renal, alfa-1 microglobulina (parámetro de función tubular renal) fue predictor independiente de NT-proBNP urinario. Así, una disminución de la reabsorción de NT-proBNP a nivel del túbulo proximal favorecería un aumento de los niveles urinarios de NT-proBNP. 3. Consideramos que NT-proBNP urinario no debe ser utilizado con fines pronósticos en pacientes con ICA debido a que los niveles plasmáticos de NT-proBNP se asocian de forma independiente con el pronóstico de los pacientes con ICA pero, por el contrario, los niveles urinarios de NT-proBNP no presentan asociación con la aparición de eventos durante el seguimiento en este tipo de pacientes. / OBJECTIVES 1. Evaluate how glomerular renal function, as measured by eGFR, influences on urinary NT-proBNP concentration. 2. To evaluate the relationship between specific glomerular and tubular renal function biomarkers and NT-proBNP concentrations, to help identify the mechanism of renal elimination. 3. To evaluate the prognostic value of urinary NT-proBNP levels compared with plasmatic NT-proBNP levels in patients with AHF. METHODS We prospectively included 138 consecutive patients, diagnosed of ICA in Hospital Virgen de la Arrixaca. Blood and urine samples were simultaneously collected on admission. Laboratory parameters were measured in serum: glucose, creatinine, urea, albumin, sodium, uric acid, CRP, troponin T, cystatin C, and NT-proBNP BTP; and in urine: alpha-1 microglobulin, albumin (MAU) and NT-proBNP. RESULTS 1. Plasma and urinary NT-proBNP was higher in patients with a lower eGFR (p <0.001). Plasma NT-proBNP concentration correlated positively with urinary NT-proBNP (r = 0.61, p <0.001) Correlations eGFR - NT-proBNP were also significant although less robust (r = -0.44, NT-proBNP r = -0.37, NT-proBNP, p <0.001 for both). After multivariable adjustment, eFGR was only an independent predictor of plasma NT-proBNP concentrations. Plasma NT-proBNP was the main independent predictor of urinary NT-proBNP concentration. 2. Urinary Alpha-1 microglobulin levels (β = 0.50, p <0.001) and plasma NT-proBNP (β = 0.29, p <0.001) were the main independent predictor of urinary NT-proBNP concentration while creatinine, MDRD, cystatin C, BTP and MAU concentrations were not accepted as statistically significant. 3. Patients with clinical events had a higher plasma NT-proBNP concentration (4.561 pg / ml [2191-8631] vs 2,906 pg / ml [1643-5823], p = 0.03) but urinary NT-proBNP concentration was similar (78 pg / ml [42-294] vs 71 pg / ml [41-189], p = 0.62) compared with those patients who did not experience clinical events. In Cox regression univariate and multivariate analysis, the plasma NT-proBNP concentration above the median (3345 pg / ml) was associated with an increased risk of adverse clinical events (HR = 2.35, 95% , 1.41 to 3.93, P = 0.001). However, the urinary NT-proBNP concentration above the median (73 pg / ml) did not reach statistical significance as a predictor of prognosis of events in the univariate analysis (HR = 1.2, 95%, 0, 79 to 1.96, P = 0.46) CONCLUSIONS 1. Glomerular kidney disfunction is associated with increased plasma and urinary NT-proBNP concentration. However, glomerular filtration rate is not an independent predictor of urinary NT-proBNP. 2a. Plasma NT-proBNP was the main predictor of urinary NT-proBNP concentration. This may be due to increased cardiac production of NT-proBNP as a result of increased cardiovascular stress of patients with concomitant cardiac and renal involvement. 2b. Because alpha-1 microglobulin (renal tubular function parameter) was an independent predictor of urinary NT-proBNP unlike renal glomerular filtration biomarkers, we suggest that the presence of renal tubular dysfunction could be involved in increased urinary NT-proBNP levels observed in patients with renal disfunction. Thus, a decrease in NT-proBNP reabsorption at the proximal tubule would favor an increase urinary NT-proBNP levels. 3. We consider that urinary NT-proBNP should not be used for prognostic purposes in patients with AHF because plasma NT-proBNP levels was independently associated with prognosis of patients with AHF but, instead, urinary NT-proBNP levels have no association with the occurrence of events during follow-up in these patients.

OBJETIVOS. 1. Analizar la presencia de invasión seminal por cáncer de próstata de cada criterio de indicación utilizado, así como de las asociaciones entre ellos. 2. Analizar la presencia de invasión seminal por cáncer de próstata de las variables utilizadas, así como la sensibilidad, especificidad, valores predictivos y riesgo relativo de las mismas. 3. Comparar, de forma descriptiva, las características clínico-patológicas de los pacientes con invasión de vesículas seminales diagnosticados mediante prostatectomía radical, respecto a los diagnosticados mediante biopsias de vesículas seminales. 4. Crear un nomograma predictor de la invasión de vesículas seminales por cáncer de próstata. 5. Modificar, en base a los resultados obtenidos, el protocolo actual de biopsias de vesículas seminales. 6. Describir los costes que supone la realización de toma de muestras de vesículas seminales respecto a la realización de una resonancia magnética pélvica. MATERIAL Y MÉTODOS. Estudio retrospectivo y observacional, desde mayo de 2006 hasta diciembre de 2012. Criterios de inclusión: pacientes a los que se les va a realizar un primer set de biopsias de próstata candidatos a tratamiento curativo radical, menores de 75 años, con PSA menor o igual a 50 ng/ml y alguno de los siguientes criterios: PSA total mayor o igual de 15 ng/ml, Alteraciones (al tacto rectal o en la ecografía transrectal) sugestivas de infiltración neoplásica por CP hacia las vesículas seminales, Nódulo (al tacto rectal o en la ecografía transrectal) sugestivo de CP en localización basal prostática. La muestra del estudio fue de 140 pacientes. CONCLUSIONES. 1. La mayor invasión de vesículas seminales está asociada a la presencia de más de uno de los criterios de indicación empleados. 2. El criterio que ha presentado mayor valor predictivo positivo ha sido la presencia clínica o ecográfica de un nódulo tumoral en bases prostáticas. 3. Las variables que han mostrado diferencias estadísticamente significativas entre pacientes con y sin invasión de vesículas seminales han sido los niveles de PSA total, la sospecha de nódulo tumoral en bases prostáticas y el porcentaje de tejido infiltrado por cáncer de próstata. 4. Los pacientes con invasión de vesículas seminales diagnosticados mediante biopsia, han presentado asociado un tipo de cáncer de próstata mucho más avanzado que los diagnosticados tras una prostatectomía radical. 5. Los resultados obtenidos han permitido desarrollar un nomograma predictor de invasión de vesículas seminales, pendiente de validación externa, y modificar el protocolo de biopsias de vesículas seminales que, esperamos, mejore la capacidad diagnóstica. 6. El coste de la realización de la biopsia de vesículas seminales, en la Región de Murcia, es claramente inferior al de una resonancia magnética prostática. / ABSTRACT OBJECTIVES. 1. Analyze the presence of seminal invasion by prostate cáncer of each indication criterion indicator used, as well as associations between them. 2. Analyze the presence of seminal invasion by prostate cancer of variables used and its sensitivity, specificity, predictive values and relative risk. 3. Compare, descriptively, clinicopathologic characteristics of patients with seminal vesicle invasion diagnosed by radical prostatectomy, regarding diagnosed by seminal vesicles biopsies. 4. Create a predictive nomogram of seminal vesicle invasion by cancer prostate. 5. Modify, based on the results, the current protocol used of seminal vesicles biopsies. 6. . Describe the costs involved performing seminal vesicles biopsies respect to the performance of a pelvic MRI. MATERIAL AND METHODS. Retrospective and observational study from May 2006 to December 2012. Seminal vesicle biopsy was performed in a first set of prostate biopsy, in patients eligible for curative treatment (age <75 years and PSA≤ 50 ng/ml) and any of the following criteria: 1. PSA ≥15 ng/ml 2. Suspicion of neoplastic seminal vesicles invasion in the TRUS 3. Suspicion node in the prostate base in the DRE or in the TRUS The study sample was 140 patients. CONCLUSIONS. 1. Most seminal vesicle invasion is associated with the presence of more than one indication criteria employed. 2. The criterion that presented higher positive predictive value was the presence clinical or ultrasound of a tumor nodule in prostate bases. 3. The variables showed statistically significant differences between patients with and without invasion of seminal vesicles were: total PSA, the suspicion of prostate tumor nodule, the percentage of bases and infiltrated tissue from prostate cancer. 4. Patients with seminal vesicle invasion diagnosed by biopsy, associated prostate cancer far more advanced than those diagnosed after radical prostatectomy. 5. The results have allowed us to develop a predictive nomogram seminal vesicle invasion, pending external validation, and change the protocol biopsies seminal vesicles that will hopefully improve the diagnostic ability. 6. The cost of performing a biopsy of seminal vesicles in the region of Murcia, is clearly less than a pelvic MRI.

Tesis por compendio de publicaciones / OBJETIVOS: Objetivo 1: Investigar la relación entre la pérdida de peso y la ritmicidad circadiana, utilizando la temperatura de la muñeca y mediciones de actimetría, en mujeres sometidas a un programa de pérdida de peso, con el fin de evaluar si la ritmicidad circadiana pudiera ser un marcador de la eficacia de los tratamientos de pérdida de peso. Objetivo 2: Investigar los efectos de los cambios en el horario de las comidas sobre el gasto de energía, la tolerancia a la glucosa y variables circadianas. Objetivo 3: Determinar, si la presencia de CLOCK 3111T/C en mujeres con sobrepeso está relacionado con (a) trastornos circadianos, y (b) cambios en la calidad del sueño, para mejorar la comprensión de las asociaciones previamente demostradas con la obesidad y la reducción de la pérdida de peso de las portadoras C. METODOS: I. Para la consecución del objetivo 1: Participaron 85 mujeres ( IMC: 30.24 ± 4.95 kgm-2) sometidas a un programa de reducción de peso. La eficacia del tratamiento se definió mediante: la pérdida de peso total, el porcentaje de pérdida de peso respecto al peso inicial y la pérdida de peso semanal. La ritmicidad circadiana se determinó mediante: temperatura de la muñeca, actividad motora y posición del cuerpo. II. Para la consecución del objetivo 2: 32 mujeres [edad 24 ± 4 e IMC 22,9 ± 2,6 kg/m2] participaron en este estudió. Se diseñaron dos protocolos de forma aleatoria y cruzada. Para el protocolo (P1) (n = 10) se realizaron medidas de gasto energético en reposo mediante calorimetría indirecta y tolerancia a la glucosa durante el periodo postprandial, para el protocolo (P2) se incluyeron mediciones relacionadas con el sistema circadiano basados en perfiles de cortisol salivar y temperatura medida en la muñeca (n = 22). A los participantes se les proporcionó comidas estandarizadas durante las dos semanas de intervención y se estudiaron bajo dos condiciones: comiendo temprano (13:00h) y comiendo tarde (16:30h). III. Para la consecución del objetivo 3: Se reclutaron 85 mujeres con sobrepeso, [edad 43 ± 12 e IMC 28,6 ±4,3 kg/m2]. Las variables de temperatura de muñeca (T), actimetría (A), posición del cuerpo (P) y TAP se midieron como marcadores de la funcionalidad sistema circadiano. Se completó un cuestionario de actividad, un registro de comida y sueño diario, mientras que la calidad del sueño se determinó mediante polisomnografía domiciliaria. De esta muestra, 43 mujeres portaban el SNP del alelo menor (C) para CLOCK 3111 y 42 mujeres eran no portadoras de dicho alelo (TT). Ambos grupos de pacientes estaban igualados en número, edad, parámetros de obesidad e ingesta de energía. CONCLUSIONES: [I] Los ritmos circadianos en el inicio del tratamiento son buenos indicadores de la futura pérdida de peso. El tratamiento adicional debe considerar aspectos cronobiológicos para diagnosticar la obesidad y la eficacia de los tratamientos. [II] Comer tarde se asoció con una disminución del gasto energético en reposo, una disminución de la oxidación de carbohidratos en ayunas, disminución de tolerancia a la glucosa, con un perfil diario más aplanado en las concentraciones de cortisol libre y una disminución del efecto térmico de los alimentos según la temperatura periférica medida en la muñeca. Estos resultados pueden estar implicados en los efectos diferenciales de horario de las comidas en la salud metabólica. [III] Individuos portadores del alelo menor C del CLOCK 3111 presentan un ritmo circadiano menos robusto que el TT y una acrofase retrasada que caracteriza a los sujetos con cronotipo vespertino. Apoyamos la idea de que la identificación de genotipos de reloj en los pacientes puede ayudar al terapeuta en la caracterización de las raíces del problema metabólico. / OBJECTIVES: Objective 1: To investigate the potential relationship between weight loss and circadian rhythmicity, using wrist temperature and actimetry measurements, in women undergoing a weight-loss program, in order to assess whether circadian rhythmicity could be a marker of weight-loss effectiveness. Objective 2: To investigate the effects of changes in meal timing on energy-expenditure, glucose-tolerance and circadian-related variables. Objective 3: Determine, in free-living conditions, if the presence of CLOCK 3111C in overweight women could be related to (a) circadian disorders, and (b) changes in sleep quality, to improve understanding of the previously demonstrated associations with obesity and reduced weight loss of the C carriers. METHODS: I. To get the objective 1: Participants were 85 overweight and obese women (body mass index, BMI: 30.24±4.95 kg m-2) subjected to a weight reduction program. Efficacy of the treatment was defined as total weight loss, percentage of initial weight and weekly weight loss rates. Circadian rhythmicity in wrist temperature motor activity and position were analyzed using different sensors. II. To get the objective 2: Thirty-two women (aged 24 ± 4 years and body mass index 22.9 ± 2.6 kgm− 2) completed two randomized, crossover protocols: one protocol (P1) including assessment of resting-energy expenditure (indirect-calorimetry) and glucose tolerance (mixed-meal test) (n = 10), the other (P2) including circadian-related measurements based on profiles in salivary cortisol and wrist temperature (Twrist) (n = 22). In each protocol, participants were provided with standardized meals (breakfast, lunch and dinner) during the two meal intervention weeks and were studied under two lunch-eating conditions: Early Eating (EE; lunch at 13:00) and Late Eating (LE; lunch 16:30). III. To get the objective 3: Wrist temperature, actimetry and position (TAP) and TAP variables were measured as markers of circadian functionality during 8 consecutive days. A rest–activity and food diary was also completed, whereas sleep quality was determined by domiciliary polysomnography. We recruited 85 women who were overweight with body mass index (BMI) of 28.59±4.30 kg m-2 and age 43±12 years. From this sample, we found that 43 women were carrying the minor allele (C) for CLOCK 3111T/C SNP and 42 women were TT carriers (major allele carriers). Both groups of patients were matched for number, age, obesity parameters and energy intake. CONCLUSIONS: [I] Circadian rhythms at the beginning of the treatment are good predictors of future weight loss. Further treatment should consider chronobiological aspects to diagnose obesity and effectiveness of treatments. [II] Eating late is associated with decreased resting-energy expenditure, decreased fasting carbohydrate oxidation, decreased glucose tolerance, blunted daily profile in free cortisol concentrations and decreased thermal effect of food on Twrist. These results may be implicated in the differential effects of meal timing on metabolic health. [III] C genetic variants in CLOCK 3111T/C display a less robust circadian rhythm than TT and a delayed acrophase that characterizes ‘evening-type’ subjects. We support the notion that identifying CLOCK genotypes in patients may assist the therapist in characterization of the roots of the metabolic problem.

Introducción La obesidad mórbida se asocia con manejo difícil de la vía aérea. No existiendo común acuerdo en que estos pacientes sean difíciles de intubar pero si existe en que son difíciles de ventilar con máscara facial, por lo que es prioritario el control rápido de su vía aérea. Ello ha motivado la búsqueda de factores predictores y técnicas para tratar de disminuir los riesgos en esta población. El laringoscopio óptico Airtraq®, es un dispositivo descartable con hoja anatómica que permite una intubación sin alineación de los ejes oro-faringo-laríngeo, un mayor campo de visión, curva de aprendizaje corta, y no requiere aplicación de fuerza para exponer la glotis. Esta tesis se planteó para evaluar si el laringoscopio óptico Airtraq® permite un manejo más rápido de la vía aérea que el laringoscopio de Macintosh en el paciente obeso mórbido. Se compara con el laringoscopio Macintosh por ser este el laringoscopio estándar para el manejo de la vía aérea. Objetivos Comparar la rapidez de la intubación traqueal del laringoscopio de Macintosh versus el laringoscopio óptico Airtraq® y el éxito de la misma en la población obesa mórbida en cirugía programada. Comparar la visión de la glotis con ambos laringoscopios. Comparar la respuesta hemodinámica al uso de ambos dispositivos y las complicaciones derivadas de su empleo. Material y métodos Estudio prospectivo, observacional, longitudinal y analítico, realizado en el Hospital General Universitario Santa Lucía, de Cartagena, Murcia. Se incluyeron 46 pacientes obesos mórbidos, mayores de 18 años, ASA III, programados para cirugía electiva, que fueron asignados en forma aleatorizada para ser intubados con el laringoscopio Macintosh (n=23) o el dispositivo óptico Airtraq® (n=23), manejados con la misma técnica anestésica e intubados por la investigadora. Se comparó: el tiempo de intubación, la visión laríngea, la necesidad de maniobras adicionales para realizar la intubación traqueal, el éxito de la maniobra, las complicaciones y la respuesta hemodinámica. Resultados Las características preoperatorias de los pacientes estudiados fueron similares en ambos grupos. El tiempo promedio de la intubación fue 17,27 ±16,1 seg y 22,11 ± 13,62 seg en los grupos Airtraq® y Macintosh respectivamente (p 0,279). Con el dispositivo Airtraq® el 95,65% de pacientes presentaron una visión glótica 1 y 2a (p=0,006) y fueron necesarias menos maniobras de optimización para realizar la intubación traqueal (p=0,001). No se presentaron casos de intubación difícil, fallida ni ventilación difícil. Se detectó un aumento de la frecuencia cardiaca estadísticamente significativo con el empleo del laringoscopio Macintosh. Un paciente con epiglotis redundante no pudo ser intubado con el laringoscopio óptico Airtraq®. Conclusiones En este estudio, ambos dispositivos permitieron un manejo rápido y seguro de la vía aérea. El empleo del laringoscopio Airtraq® permite una mejor visión glótica y ello reduce las maniobras adicionales para realizar la intubación traqueal y se detecta un menor estímulo simpático evidenciado por un menor aumento de la frecuencia cardiaca posterior a la intubación traqueal. La epiglotis redundante se muestra como un posible factor limitante para el éxito de la intubación con el laringoscopio óptico Airtraq®. / Introduction Morbid obesity is associated with difficult handling of the airway. No agreement exists that these patients are difficult to intubate but if they are difficult to ventilate with facial mask, so it is a priority the fast control of their airway. This has motivated the search of predictors and handling techniques to try to reduce the risks in this population. The Airtraq® optic laryngoscope is a disposable device with anatomic blade that permits an intubation without alienation of the oral, pharyngeal and laryngeal axes, a larger field of vision, a short learning curve and it does not requires application of force to expose the glottis. This thesis was set to evaluate if the Airtraq® optic laryngoscope allows a faster handling of the air track that the Macintosh laryngoscope in the morbid obesity patient. It compares to the Macintosh laryngoscope for being this the standard laryngoscope for the airway handling. Objectives Compare the quickness of the tracheal intubation of the Macintosh laryngoscope versus the Airtraq® optic laryngoscope and the success of both in the morbid obesity population in programmed surgery. Compare the vision of the glottis with both laryngoscopes. Compare the hemodynamic answer in the use of both devices and the complications derived from its use. Materials and methods Prospective, observational, longitudinal and analytic study, realized in the Santa Lucia Universitary General Hospital, from Cartagena, Murcia. It included 46 morbid obesity patients, older than 18 years, ASA III, programmed for elective surgery, that were assigned in random patterns for being intubated with the Macintosh Laryngoscope (n=23) or the Airtraq® optical device (n=23), operated with the same anaesthetic technique and intubated for the researcher. It was compared: the time of the intubation, the laryngeal vision, the necessity of additional manoeuvres to realize the tracheal intubation, the success of the manoeuvres, the complications and the hemodynamic answer. Results The pre-operatory characteristics of the studied patients were similar in both groups. The average time of the intubation was 17,27 ± 16,1 seg and 22,11 ± 13,62 seg in the Airtraq® and Macintosh groups respectively (p 0,279). With the Airtraq® device the 95,65% of patients presented a glottic view 1 and 2a (p=0,006) and less optimizing manoeuvres were needed to realize the tracheal intubation (p=0,001). There were not presented any difficult intubation, failed intubation, or difficult ventilation cases. It was detected a raise in the cardiac frequency statistically significant with the use of the Macintosh laryngoscope. A patient with redundant epiglottis couldn’t be intubated with the Airtraq® optic laryngoscope. Conclusions In this study, both devices permitted a quick handling and security of the airway. The use of the Airtraq® laryngoscope permits a better glottic view and that reduces the additional manoeuvres to realize the tracheal intubation and detects a minor adrenergic stimulus proved by a minor rise in the posterior cardiac frequency to the tracheal intubation. The redundant epiglottis it is shown as a possible limiting factor for the success of the intubation with the Airtraq® optic laryngoscope.

tesis por compendio de publicaciones / La presente tesis doctoral es un compendio de tres estudios que exploran factores de riesgo en violencia contra la pareja (VCP) en población penitenciaria, diferenciados según el delito por el que cumplen condena: violencia contra la pareja y delincuencia común (robo y/o tráfico de drogas). Estos estudios se basan en factores generales en delincuencia, y específicos en VCP, siguiendo los modelos de Stith, Smith, Penn, Ward, y Tritt (2004) y Capildi, Knoble, Shortt, y Kim (2012), con el objetivo de facilitar tanto la intervención general penitenciaria, como la específica en prevención de nuevas agresiones en VCP. Se han utilizado distintos métodos de evaluación, según el objetivo de cada investigación, realizando supervisión de expedientes penitenciarios, entrevistas clínicas para los trastornos de personalidad y autoinformes. El primer artículo se basa en condenados por VCP, diferenciados por el tipo de condena impuesta, prisión vs. medida alternativa. La muestra está formada por 50 agresores en prisión, y 40 condenados a media alternativa. El artículo describe la distribución de los factores de riesgo, identificando con la regresión logística un modelo final con tres variables que aumentan las probabilidades de pertenencia al grupo de prisión: uso de armas, consumo de drogas y trastorno de personalidad. El segundo y tercer estudio amplia el estudio de factores de riesgo en VCP a una muestra penitenciaria. Se obtienen tres grupos: delincuentes comunes (robo y/o tráfico de drogas), agresión sexual y VCP. El segundo trabajo se centra exclusivamente en identificar diferencias en actitudes que favorecen la VCP, mediante un estudio descriptivo transversal y en un meta-análisis. Los resultados muestran escasez de diferencias significativas en estas actitudes, lo que sugiere la necesidad de implantar medidas preventivas en VCP de forma generalizada en toda la población penitenciaria. El meta-análisis realizado se basa en cuatro estudios (incluido este último) realizados en España, que utilizan el mismo cuestionario para valorar estas actitudes, medido tanto en población penitenciaria como no en delictiva (estudiantes universitarios). Los resultados vuelven a reincidir en la similitud existente en pensamientos y actitudes que favorecen la VCP, reflejando que la población penitenciaria es un fiel reflejo de la sociedad en general, y que las medidas preventivas se deben extender a toda la población. Finalmente, el tercer artículo explora el resto de factores de riesgo en delincuentes comunes (DC), comparándolos con condenados por VCP. Los resultados muestran un perfil similar en características sociodemográficas, delictivas y en actitudes que favorecen la VCP. Las diferencias se dan en variables de relación de pareja y psicopatológicas. En este sentido, destaca la mayor presencia del trastorno antisocial en los DC, y del trastorno límite de personalidad en los condenados por VCP. El modelo final identifica como variables relevantes para pertenecer al grupo de VCP las siguientes: nivel de satisfacción en la relación, control sobre la pareja, culpabilización a las mujeres víctimas, e incidencia del trastorno límite de personalidad. Se discuten las implicaciones terapéuticas y penitenciarias de estos resultados. / The current doctoral thesis comprises three studies that investigate possible risk factors associated with intimate partner violence (IPV) within imprisoned population, separated according to their prison sentence: intimate partner violence and common delinquency (robbery and/or drug trafficking). These studies involved general risk factors of delinquency, as well as specific risk factors of IPV, following thet heoretical models of Stith, Smith, Penn, Ward, and Tritt (2004) and Capildi, Knoble, Shortt, and Kim (2012), with the objective of providing information and facilitating both the general penitentiary treatment and the specific intervention inprevention of new aggressions (IPV). Different methods of assessment have been used within these studies, according to the aim of each investigation, considering interviews and self-report technics to study personality disorders and, additionally, the exhaustive supervision of correctional files and records. The first article is focused in IPV convicted population, categorise by their sentence; imprisonment vs. alternative measure. The sample was formed by 50 incarcerated agressors, and 40 convicted to analternative measure. The first article describes the risk factors distribution, analyzing those with a final “logistic regression” model from which three variables were obtained. Those aspects are found to increase the probability of belonging to the incarcerated group: use of weapons, substance abuse and personality disorder. The second and third article extends the study of riskf actors in IPV to a general penitentiary sample. Three groups were obtained: common delinquency (robbery and/or drug trafficking), sexual aggression and IPV. The second publication aimed to explore attitudes that could promote IPV behaviors with a descriptive and cross-sectional study as well as a meta-analysis. Results show limited significant differences among these attitudes, which suggests the need to institute prevention measures in IPV to the imprisoned population in general. The meta-analysis was based on four studies (included this last one) carried out in Spain, that used the same questionnaire to evaluate those attitudes with both incarcerated population and general population (university students). Results were consistent and show a similarity between thoughts and attitudes that facilitate IPV, expressing that incarcerated population isanaccurate reflection of society in general, thus, prevention measures should be extended to all population. Finally, the third article explores there maining risk factors in the commond elinquency sample (CD), comparing them with those sentenced for IPV. The results show a similar profile regarding sociodemographic and delinquent characteristics as well as attitudes promoting IPV. Main differences are present in variables related to the relationship and psychopathology. According to this, it should be emphasised the high presence of antisocial personality disorder in common delinquency, and borderline personality disorder in those sentenced for IPV. The final model identifies several variables as relevant in those belonging to the IPV group: level of satisfaction with the relationship, control over the partner, blaming the victims (women), and incidence of borderline personality disorder. Finally, therapeutic and penitentiary implications of these results are discussed.

Los estudios epidemiológicos muestran una alta prevalencia de los trastornos de ansiedad y depresión en la población europea. Estos trastornos mentales presentan un alto porcentaje de recaídas así como escasa respuesta a los tratamientos farmacológicos y psicológicos. Por otro lado, los pacientes que sufren de ansiedad y depresión presentan bajos niveles de inteligencia emocional (IE). Este estudio pretende investigar el efecto de la Terapia Focalizada en las Emociones (TFE) de Greenberg y Paivio (1997) en pacientes con ansiedad y depresión. La muestra estuvo compuesta por 90 pacientes diagnosticados de ansiedad y depresión, los cuales fueron divididos en grupo de tratamiento y grupo control. Se realizaron medidas pre y post tratamiento para evaluar la evolución de la IE así como la sintomatología ansiosa y depresiva. El grupo de tratamiento recibió un total de 20 sesiones a lo largo de seis meses. Los resultados muestran un incremento significativo de la IE en el grupo de tratamiento, pero no en el grupo de control. La sintomatología ansiosa y depresiva mostró descensos significativos a lo largo del tratamiento en el grupo de tratamiento. Estos resultados sugieren que la TFE podría incrementar la IE y es una opción de tratamiento para la ansiedad y depresión. Los hallazgos apuntan hacia la posibilidad de incluir la TFE y la IE como objetivo de tratamiento en las intervenciones psicológicas de los pacientes que presentan ansiedad y depresión. El presente estudio es novedoso ya que es el primero en demostrar el impacto de la TFE en la Inteligencia Emocional / Abstract. Anxiety and depression disorders are high prevalence in the European population. There is a high percentage of relapse and non-response to pharmacotherapy and psychotherapy treatments in both mental disorders. Given the low Emotional Intelligence (EI) of patients suffering from anxiety and depression, the present study aimed to investigate the effect on anxiety, depression, and emotional intelligence of Emotion Focused Therapy in patients with anxiety and depression. This empirical study utilized a sample of 90 patients who suffered from anxiety and depression in a treatment/control group research design. Pre and post measures were taken relating to EI, anxiety and depression. The treatment group received 20 sessions of Emotion Focused Therapy. The results showed that the treatment group increased EI, but not the control group. Depressive and anxious symptoms decreased significantly over time in the treatment group. The findings suggest that EFT could increase EI and improved depression and anxiety. The results hold implications for psychotherapists that seek to enhance the EI of patients and both anxiety and depression. This is the first study to investigate the impact of EFT on training EI.

El objetivo general de esta tesis es la caracterización de la migración protagonizada por un conjunto de neuronas Pax6+ en el tálamo del pollo y del ratón y su análisis comparativo. MATERIALES Y MÉTODOS Se utilizaron embriones de pollo (HH28 – HH38) para analizar mediante técnicas de inmunohistoquímica y de hibridación in situ con sondas de mRNA del gen Pax6 en secciones de vibratomo. También se llevaron a cabo marcajes mediante BDA y posterior cultivo organotípico. Las preparaciones fueron escaneadas y analizadas. Las imágenes de secciones de cerebros de ratón procesadas mediante hibridación in situ para el gen Pax6 de estadios embrionarios y postnatales fueron obtenidas del atlas de desarrollo del ratón (Allen Brain Atlas). RESULTADOS Y CONCLUSIONES Las observaciones obtenidas confirman la existencia de una migración neuronal tardía que se origina en la región retrohabenular, en el techo posterior del prosómero 2. Las células migratorias Pax6+ comienzan a visualizarse claramente en la región retrohabenular en el estadio HH31, terminando la migración aparentemente en HH37. Se desplazan desde su origen laterorrostralmente en la zona fronteriza entre la región habenular y el tálamo propiamente dicho. En el caso del pollo, este avance es más marcado y alcanza, a través del núcleo superficial microcelular, regiones cercanas a la frontera intertalámica, incorporándose escasas células de esta migración a la región habenular lateral. En ratón, en cambio, la migración penetra más importantemente en la región habenular lateral donde acaba integrándose en el subnúcleo parvocelular de la división lateral del núcleo habenular lateral y a penas se observan otras células fuera de esa zona habenular. En el pollo se observa un segundo origen celular Pax6+ a continuación del área retrohabenular, ya en la zona pretectal precomisural. Desde este origen existe una pequeña migración que alcanza aparentemente las inmediaciones del núcleo parvocelular de la comisura posterior. El resultado de los marcajes con BDA in vitro en el estadio HH31, de producción inicial de estas células, corroboró la existencia de un movimiento migratorio desde este origen en la región retrohabenular hacia la zona de destino descrita mediante hibridación in situ de Pax6, tanto en el caso de la migración talámica como la pretectal. Desde el punto de vista de la anatomía comparada, se concluye que los fenómenos retrohabenulares migratorios observados en el pollo y en el ratón coinciden en su cronología embriológica, ya que aparecen en estadios comparables y en ambos casos figura como diana la región habenular lateral. Si bien en el pollo aparecen células que parecen invadir zonas no habenulares cercanas cabe preguntarse si no cabría incluir dichas regiones en la zona habenular. En el caso del ratón las células migradas componen una subpoblación menor del área habenular lateral que forma el subnúcleo parvocelular de la división lateral del núcleo habenular lateral. / The overall objective of this thesis is to characterize the migration of a population of Pax6+ neurons in the chick and mouse thalamus and its comparative analysis. METHODS Chick embryos (HH28 – HH38) were used to analyze by immunohistochemistry and in situ hybridization with Pax6 mRNA probes in vibratome sections. Labelling with BDA were also carried out and subsequent organotypic culture. The preparations were scanned and analyzed. The images of mouse brain sections processed by in situ hybridization for the Pax6 gene in embryonic and postnatal stages were obtained from the atlas of mouse development (Allen Brain Atlas). RESULTS AND CONCLUSIONS The observations confirm the existence of a late neuronal migration originated in the retrohabenular region, in the posterior roof of prosomere 2. Migratory Pax6+ cells become clearly visible in the retrohabenular region at HH31, finishing the migration apparently at HH37. They progress from their origin latero-rostrally through the habenular-thalamic border. This advance is more pronounced in the chick, reaching through the superficial microcellular nucleus regions near the intrathalamic border, joining few of these migrating cells the lateral habenular region. In contrast, the migration in mouse penetrates mainly in the lateral habenular region where it integrates the parvocellular subnucleus of the lateral division of the lateral habenular nucleus and scarce cells are found out of the habenular region. A second Pax6+ cellular origin is found in chick, adjacent to the retrohabenular area, in the precommisural pretectal region. From this origin a small migration takes place apparently to the surroundings of the parvocellular nucleus of the posterior commisure. The results of the in vitro BDA labelling at HH31, initial production stage of these cells, confirmed the existence of a migratory movement from this origin in the retrohabenular region to the target area described by Pax6 in situ hybridization, for both thalamic and pretectal migrations. From a comparative anatomical point of view, the retrohabenular migratory phenomena observed in chick and mouse concur in their embryological chronology, since they appear at comparable stages and the target is the lateral habenular region in both cases. While in chick there appear cells invading nearby non habenular regions, one might wonder whether these regions should be included in the habenular zone. In the case of mouse, the migrated cells shape a minor subpopulation of the lateral habenular area that forms the parvocellular part of the lateral division of the lateral habenular nucleus.