Contexte : Jusqu’à 90% des fumeurs qui tentent d’arrêter de fumer vont rechuter dans l’année suivant la date d’arrêt. L’impulsivité, au même titre que le « craving », a démontré être un bon facteur de prédiction de la rechute tabagique. Ainsi, la présente étude visait à évaluer, à l’aide de la neuroimagerie fonctionnelle, l’influence de l’impulsivité sur les mécanismes neuronaux du « craving » de la cigarette. Parmi les régions cérébrales impliquées dans le « craving » de la nicotine, les cortex préfrontal dorsolatéral, orbitofrontal et cingulaire sont d’importantes structures dans les processus de contrôle de soi. Méthodes : 31 fumeurs chroniques ont passé une session de neuroimagerie durant laquelle ils devaient regarder des images appétitives de cigarettes et des images neutres. Ils ont ensuite dû inscrire le « craving » ressenti à la vue des images et répondre à un questionnaire portant sur les traits de personnalité de l’impulsivité (BIS-11). Résultats : Tel qu’attendu, le score d’impulsivité était positivement corrélé au « craving » rapporté par les participants à la vue d’images de cigarettes. Au niveau cérébral, plus les fumeurs présentaient de forts traits d’impulsivité, moins grande était l’activité du cortex cingulaire postérieur (CCP) durant le « craving ». Enfin, l’activité du CCP présentait une connectivité fonctionnelle négative avec l’insula, le cortex préfrontal dorsolatéral et le cortex cingulaire antérieur. Conclusions : Comme le CCP est le siège des processus de mentalisation et de référence à soi, nous suggérons que plus les fumeurs étaient impulsifs, moins ils prenaient conscience de leur état et moins ils en exerçaient un contrôle, donc plus ils ressentaient de forts « cravings ». En poussant plus loin, nos résultats mettent l’accent sur l’aspect identitaire (le soi, les mémoires autobiographiques) et l’aspect d’introspection en toxicomanie : deux avenues à explorer. / Background: 90% of cigarette smokers attempting to quit smoking relapse by one-year following their quit date. Impulsivity, as well as cue-induced cravings, have been shown to be good predictors of relapse for tobacco smoking; however, no study to date has examined their interaction and its neural substrates. The goal of this study was to determine the neural influence of trait impulsivity during functional imaging of cue-induced cigarette cravings. Among the brain regions involved in nicotine craving, the dorsolateral prefrontal cortex, the orbitofrontal as well as the cingulate cortex all play a significant role in self-control processes. Methods: Thirty-one chronic smokers passively viewed appetitive smoking-related and neutral images while being scanned. Participants also reported their level of craving and completed the BIS-11, a measure of trait impulsivity. Results: As hypothesized, we observed a significant positive relationship between impulsivity scores and reported craving. Impulsivity scores were negatively correlated with activity in the posterior cingulate cortex (PCC). The insula, dorsal anterior cingulate cortex and dorsolateral prefrontal cortex presented a negative connectivity with the PCC. Conclusions: Given that the PCC is involved in mentalization and self-relevant processing, it is possible that greater trait impulsivity in smokers is associated to a lower tendency to understand and use one’s mental and physical state to guide behavior. This may weaken their capacity for self-control and consequently, promotes more automatic and stronger cue-elicited smoking urges. Furthermore, our results highlight the important but undervalued role of identity (the self and autobiographic memories) and mindfulness in addiction.

This thesis investigated lifestyle characteristics including cigarette smoking, alcohol consumption, dietary supplements intake, physical activity, and urinary incontinence status for Japanese patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Field studies were conducted in the middle of Japan. The study was conducted using a cross-sectional survey and all patients were recruited from the outpatient departments of six hospitals in three districts/prefectures, namely, Aichi, Gifu, and Kyoto. Three hundred referred COPD patients diagnosed by respiratory physicians were recruited in 2006. Inclusion criteria were (i) aged between 50 and 75 years; and (ii) had COPD as the primary functionally limiting illness which was diagnosed within the past four years. Diagnosis of COPD was confirmed by spirometry with FEV1/FVC < 70%, where FEV1 = forced expiratory volume in one second and FVC = forced vital capacity. A structured questionnaire was administered to collect information on lifestyle characteristics. All interviews, averaging 40 minutes, took place in the hospital outpatient departments. Clinical characteristics, height, weight and presence of any co-morbidity (e.g. diabetes, hypertension, cardiovascular disease), were retrieved from medical records. / A total of 278 eligible participants (244 men and 34 women) were available for analysis. The majority were men (88%) with mean age 66.5 (SD 6.7) years and mean body mass index (BMI) 21.9 (SD 3.6). Most of them were married (84%), had high school or below education (80%) and retired (55%). In relation to cigarette smoking, 62 (53 male and 9 female) participants (22.5%) were current smokers of whom the great majority (89%) smoked daily. Only six (2.1%) participants were never smokers. The prevalence of smoking by time from diagnosis was: 24.5% (< 1 year), 20.6% (1-2 years), and 18.9% (2-4 years). Continuous smoking was inversely associated with age (odds ratio (OR) = 0.94, 95% confidence interval (CI) 0.90-0.98), BMI (OR = 0.88, 95% CI 0.80-0.97) and disease severity vii (OR = 0.29, 95% CI 0.12-0.74 for severe COPD and OR = 0.29, 95% CI 0.09-0.92 for very severe COPD). For alcohol consumption, 158 (150 male and 8 female) patients (56.8%) drank alcohol regularly on at least a monthly basis, the majority of them (73.4%) being daily drinkers. Beer was the most preferred alcoholic beverage drank (30.9%). Alcohol intake appeared to be positively associated with the habit of adding soy sauce to foods, whereas dyspnoea of patients posed significant limitations for them to drink alcoholic beverages. / Also, female patients tended to have lower alcohol consumption levels than male patients. Regarding dietary supplements, 117 (101 male and 16 female) participants (42.1%) were dietary supplement users, but the prevalence for female patients (47.1%) was higher than male patients (41.4%). Younger patients (≤ 60 years) and those with severe COPD had relatively low proportion of users (27.3% and 28.9%, respectively). Dietary supplementation was found to be affected by age (p = 0.04), COPD severity (p = 0.03) and presence of co-morbidity (p = 0.03). Older patients over 60 years were more likely to take dietary supplements (OR = 2.44, 95% CI 1.03-5.80), whereas severe COPD patients (OR = 0.41, 95% CI 0.18-0.95) and those with a co-morbidity (OR = 0.54, 95% CI 0.32-0.94) tended not to use. With respect to physical activity of COPD patients, 198 (175 male and 23 female) of them (77%) participated in physical activities on at least weekly basis, but only 22% and 4% engaged in moderate and vigorous activities, respectively. Over 2/3 of them walked at least weekly. Regression analysis showed that perceived life-long physical activity involvement appeared to be positively associated with total physical activity, whereas patients with very severe COPD tended to have significantly lower total physical activity levels. / Besides COPD severity, both age and smoking exhibited a negative impact on walking. It is evident that walking activities decreased among very severe patients, current smokers and those in advanced age. The prevalence of urinary incontinence was 12.6% (10% for men and 32% for women). The most common occurrence of urine loss was before reaching the toilet (54%) followed by coughing/sneezing (23%). While urge incontinence was reported viii by 63% of male incontinent patients, 82% of female incontinent patients experienced stress incontinence. Incontinence was more likely among female patients (OR = 8.7, 95% CI 3.2-23.4) and older patients over 70 years (OR = 2.3, 95% CI 1.0-5.2). COPD severity was also found to be a significant factor (p = 0.007), with very severe patients at slightly higher risk of urinary incontinence (OR = 1.1, 95% CI 0.3-3.5) than mild COPD patients, though the relationship appeared not to be linear across the severity classifications. It is alarming to find mild and moderate COPD patients continue to smoke. The implementation of a co-ordinated tobacco control program immediately post diagnosis is needed for the effective pulmonary rehabilitation of COPD patients. The high alcohol consumption by COPD patients is also alarming. Alcohol control programs targeting male patients should be promoted during pulmonary rehabilitation in order to minimise the harm due to excessive drinking. Dietary supplements are popular for patients with COPD especially among older patients. / The findings are important to clinical trials and experimental interventions advocating nutritional supplementation therapy for pulmonary rehabilitation. Patients with COPD had lower physical activity levels than the general elderly population. Older patients with very severe COPD and those who currently smoke should be targeted for intervention and encouraged to increase their participation in physical activity so as to maintain their health and well being. The high prevalence yet underreporting of urinary incontinence suggested that education and regular assessment are needed after COPD diagnosis. Appropriate exercise and treatment tailored for the specific type of incontinence incurred should be incorporated within the rehabilitation program of COPD patients. To maintain a healthy lifestyle and to achieve optimal outcomes during the pulmonary rehabilitation of COPD patients, the identified factors should be taken into consideration and health awareness programs should be promoted in conjunction with respiratory physicians and allied health professionals.

Σκοπός: Να ερευνήσουμε την επίδραση που έχει ο καπνός του τσιγάρου στη συγκέντρωση κορτιζόλης αίματος ομφαλίου λώρου. Μέθοδος: Μετρήθηκαν οι συγκεντρώσεις κορτιζόλης σε αίμα ομφαλίου λώρου 211 τελειόμηνων νεογνών καπνιστριών και 211 τελειόμηνων νεογνών μη καπνιστριών μητέρων. Από αυτά 48 και 36 νεογνά αντίστοιχα, γεννήθηκαν με καισαρική τομή. Σε 16 περιπτώσεις, επιπλέον του αίματος ομφαλίου λώρου, ελήφθη φλεβικό αίμα από τη μητέρα κατά τον τοκετό. Αποτελέσματα: Η διάμεση τιμή κορτιζόλης ομφαλίου λώρου των νεογνών καπνιστριών και μη καπνιστριών μητέρων ήταν 23 και 13 μg/dl αντίστοιχα (Ρ<0.0001) . Οι συγκεντρώσεις κορτιζόλης ήταν μεγαλύτερες στα νεογνά καπνιστριών μητέρων, σε σύγκριση με τα νεογνά μη καπνιστριών μητέρων, είτε γεννήθηκαν με φυσιολογικό τοκετό, είτε με καισαρική τομή. Στα νεογνά που γεννήθηκαν με καισαρική τομή, υπήρχε θετική συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των τσιγάρων που καπνίζονταν την ημέρα και των συγκεντρώσεων κορτιζόλης, καθώς και αρνητική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων κορτιζόλης και του μήκους των νεογνών. Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων κορτιζόλης και του βάρους γέννησης ή της περιμέτρου κεφαλής. Οι συγκεντρώσεις κορτιζόλης στο αίμα ομφαλίου λώρου των νεογνών καπνιστριών και μη καπνιστριών μητέρων ήταν κατά 29% και 45% χαμηλότερες από αυτές των μητέρων τους αντίστοιχα. Συμπεράσματα: Παρόλο που δεν μπόρεσε να αποδειχθεί αιτιολογική σχέση μεταξύ καπνίσματος της μητέρας και αυξημένων συγκεντρώσεων κορτιζόλης ομφαλίου λώρου, τα ευρήματα είναι σύμφωνα με προηγούμενες αναφορές, ενδεικτικές αυξημένων ορμονών στρες στα νεογνά των οποίων οι μητέρες κάπνιζαν κατά την εγκυμοσύνη. / Aim: To investigate the effect of tobacco smoke on cord blood cosrtisol concentrations. Methods: Cortisol concentrations were measured in cord blood from 211 term newborns of smoking and 211 term newborns of nonsmoking mothers; 48 and 36 newborns were delivered by cesarean section, respectively. In 16 cases, in addition to cord blood, maternal venous blood was obtained at delivery. Results: The median cord blood cortisol concentration in neonates of the smoking and the non-smoking mothers was 23 and 13 μg/dL, respectively (P<0.0001). Cortisol concentrations were greater in the newborns whose mothers smoked, when compared to corresponding controls, whether they were delivered vaginally or by cesarean section. In the newborns delivered by cesarean section, there was a positive correlation between number of cigarettes smoked/day and cortisol concentrations, as well as a negative correlation between cortisol concentrations and neonatal length. There was no significant correlation between cortisol concentrations and birth weight or head circumference. Cortisol concentrations in the cord blood of neonates whose mothers were smokers and nonsmokers were by 29% and 45% lower from those measured in their mothers, respectively. Conclusions: Although a causal relationship between maternal smoking and high cortisol concentrations in cord blood was not established, the findings are in accordance with previous reports indicating elevated stress-hormones in newborns whose mothers smoked during pregnancy

Contexte : Jusqu’à 90% des fumeurs qui tentent d’arrêter de fumer vont rechuter dans l’année suivant la date d’arrêt. L’impulsivité, au même titre que le « craving », a démontré être un bon facteur de prédiction de la rechute tabagique. Ainsi, la présente étude visait à évaluer, à l’aide de la neuroimagerie fonctionnelle, l’influence de l’impulsivité sur les mécanismes neuronaux du « craving » de la cigarette. Parmi les régions cérébrales impliquées dans le « craving » de la nicotine, les cortex préfrontal dorsolatéral, orbitofrontal et cingulaire sont d’importantes structures dans les processus de contrôle de soi. Méthodes : 31 fumeurs chroniques ont passé une session de neuroimagerie durant laquelle ils devaient regarder des images appétitives de cigarettes et des images neutres. Ils ont ensuite dû inscrire le « craving » ressenti à la vue des images et répondre à un questionnaire portant sur les traits de personnalité de l’impulsivité (BIS-11). Résultats : Tel qu’attendu, le score d’impulsivité était positivement corrélé au « craving » rapporté par les participants à la vue d’images de cigarettes. Au niveau cérébral, plus les fumeurs présentaient de forts traits d’impulsivité, moins grande était l’activité du cortex cingulaire postérieur (CCP) durant le « craving ». Enfin, l’activité du CCP présentait une connectivité fonctionnelle négative avec l’insula, le cortex préfrontal dorsolatéral et le cortex cingulaire antérieur. Conclusions : Comme le CCP est le siège des processus de mentalisation et de référence à soi, nous suggérons que plus les fumeurs étaient impulsifs, moins ils prenaient conscience de leur état et moins ils en exerçaient un contrôle, donc plus ils ressentaient de forts « cravings ». En poussant plus loin, nos résultats mettent l’accent sur l’aspect identitaire (le soi, les mémoires autobiographiques) et l’aspect d’introspection en toxicomanie : deux avenues à explorer. / Background: 90% of cigarette smokers attempting to quit smoking relapse by one-year following their quit date. Impulsivity, as well as cue-induced cravings, have been shown to be good predictors of relapse for tobacco smoking; however, no study to date has examined their interaction and its neural substrates. The goal of this study was to determine the neural influence of trait impulsivity during functional imaging of cue-induced cigarette cravings. Among the brain regions involved in nicotine craving, the dorsolateral prefrontal cortex, the orbitofrontal as well as the cingulate cortex all play a significant role in self-control processes. Methods: Thirty-one chronic smokers passively viewed appetitive smoking-related and neutral images while being scanned. Participants also reported their level of craving and completed the BIS-11, a measure of trait impulsivity. Results: As hypothesized, we observed a significant positive relationship between impulsivity scores and reported craving. Impulsivity scores were negatively correlated with activity in the posterior cingulate cortex (PCC). The insula, dorsal anterior cingulate cortex and dorsolateral prefrontal cortex presented a negative connectivity with the PCC. Conclusions: Given that the PCC is involved in mentalization and self-relevant processing, it is possible that greater trait impulsivity in smokers is associated to a lower tendency to understand and use one’s mental and physical state to guide behavior. This may weaken their capacity for self-control and consequently, promotes more automatic and stronger cue-elicited smoking urges. Furthermore, our results highlight the important but undervalued role of identity (the self and autobiographic memories) and mindfulness in addiction.

Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η σύγκριση των συγκεντρώσεων 6 ορμονών, Ε3, β-hCG, hPL, FSH, LH και κορτιζόλη στο αίμα του ομφαλίου λώρου των νεογέννητων των καπνιστριών γυναικών σε σχέση με τις μη καπνίστριες μητέρες. Μέθοδοι: Οι παραπάνω ορμόνες μετρήθηκαν στο αίμα ομφαλίου λώρου σε 100 νεογνά των οποίων οι μητέρες κάπνιζαν (ομάδα μελέτης) και 100 παιδιά των οποίων οι μητέρες δεν κάπνιζαν (ομάδα ελέγχου). Αποτελέσματα: H μέση τιμή των συγκεντρώσεων E3, hPL, β-hCG, FSH, LH και κορτιζόλης στα νεογνά μη καπνιζόντων μητέρων ήταν 212 ng/mL, 2.00 microg/mL, 57.5 mIU/mL, 0.10 mIU/mL, 0.20 mIU/mL, and 14.3 microg/mL, αντιστοίχως· στα νεογνά των καπνιστριών μητέρων ήταν 163, 1.39, 45.4, 0.10, 0.20, and 25.1, αντιστοίχως (p=0.008, 0.004, 0.037, 0.498, 0.286, 0.004, respectively). Διαπιστώθηκε σημαντική αλλά αρνητική συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των τσιγάρων ανά ημέρα και των E3 (r=-0.163, P=0.021), hPL (r=-0.191, P=0.007) και β-hCG (r=-0.143, P=0.044), ενώ η συσχέτιση με την κορτιζόλη ήταν θετική (r=0.259, P<0.0001). Πολλαπλή γραμμική εξαρτημένη ανάλυση έδειξε ότι το μητρικό κάπνισμα ήταν καθοριστικός παράγοντας για τις συγκεντρώσεις των ορμονών E3, hPL, β-hCG, FSH, και κορτιζόλη του αίματος του ομφαλίου λώρου. Συμπέρασμα: Το κάπνισμα συσχετίζεται με μείωση των συγκεντρώσεων των ορμονών E3, hPL, β-hCG και FSH του αίματος του ομφαλίου λώρου. Ενώ, συσχετίζεται με αυξημένη συγκέντρωση κορτιζόλης. Η διαταραγμένη ενδοκρινική ισορροπία του εμβρύου από το κάπνισμα του καπνού μπορεί να έχει αρνητικές επιδράσεις στο έμβρυο και το παιδί εφόσον ο εμβρυϊκός εγκέφαλος είναι στόχος ορμονικών δράσεων. / To determine the effect of maternal cigarette smoking on cord blood concentrations of E3, hPL, beta-hCG, FSH, LH, and cortisol. Hormone concentrations were measured in term neonates of 100 smoking and 100 non-smoking mothers. The median E3, hPL, beta-hCG, FSH, LH and cortisol cord blood concentrations in the non-smoking mothers' offspring were 212 ng/mL, 2.00 microg/mL, 57.5 mIU/mL, 0.10 mIU/mL, 0.20 mIU/mL, and 14.3 microg/mL, respectively; in the smoking they were 163, 1.39, 45.4, 0.10, 0.20, and 25.1, respectively (P=0.008, 0.004, 0.037, 0.498, 0.286, 0.004, respectively). There was a significant but poor negative correlation between number of cigarettes/day and E3 (r=-0.163, P=0.021), hPL (r=-0.191, P=0.007), and beta-hCG (r=-0.143, P=0.044), whereas the correlation with cortisol was positive (r=0.259, P<0.0001). Multiple linear regression analyses showed that maternal smoking is a determinant of cord blood E3, hPL, beta-hCG, FSH, and cortisol concentrations. Tobacco smoking is associated with a reduction in cord blood E3, hPL, and beta-hCG concentrations, whereas it is associated with increased cortisol concentrations. The disturbed endocrine equilibrium of the fetus induced by tobacco smoking could have adverse consequences on the fetus and child since fetal brain is a target organ for hormonal actions.

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Kardiovaskuläre Erkrankungen bilden weltweit die häufigste Todesursache. Neben vielfach untersuchten verhaltensabhängigen und verhaltensunabhängigen Risikofaktoren gilt insbesondere das ‚Rauchen‘ als maßgeblicher, beeinflussbarer Risikofaktor. Rauchen fördert die Entwicklung von atherosklerotischen Gefäßläsionen und Plaques im Sinne einer Atherosklerose sowie die damit assoziierte Entwicklung einer endothelialen Dysfunktion und Induktion von proinflammatorischen Prozessen. Im Rahmen der Promotionsarbeit wurden an humanen Gefäßbiopsien der A. thoracica interna die Wirkungen von Zigarettenrauch auf die arterielle Gefäßfunktion sowie molekularbiologische und histologische Parameter untersucht. Des Weiteren wurden mithilfe von ex vivo Stimulationsversuchen die pathologischen Wirkungen von konventionellen Zigaretten mit den Wirkungen des Heat-not-Burn Tabakprodukts (HnB-TP) IQOS verglichen. Die Forschungshypothesen lauten, dass Raucher (R) im Vergleich zu Nichtrauchern (NR) eine eingeschränkte Gefäßfunktion, eine erhöhte Expression von antioxidativen Stoffwechselwegen sowie proinflammatorischen Signalmolekülen und vermehrte atherosklerotische Gefäßveränderungen aufweisen. Bei der Gegenüberstellung des alternativen Heat-not Burn Tabakproduktes mit konventionellen Zigaretten wurde eine verminderte, jedoch weiterhin nachweisbare pathogene Wirkung von alternativen Produkten auf die Gefäßfunktion und Genexpression erwartet. Die Untersuchung der arteriellen Gefäßfunktion von Segmenten der A. thoracica interna männlicher KHK-Patienten im Alter zwischen 60 und 75 Jahren am Mulvany-Myograph beinhaltete die Bestimmung der Kalium- und Noradrenalin-abhängigen Kontraktionsfähigkeit, sowie die Untersuchung der Acetylcholin- und Natrium-Nitroprussid-abhängigen Relaxationsfähigkeit. Für den Vergleich des Einflusses von konventionellen Zigaretten und dem alternativen Tabakprodukt IQOS erfolgte, der Gefäßfunktionsmessung vorangehend, die Lagerung der Gefäßsegmente in wässrigen Rauchextrakten (AqE) der Referenzzigarette 3R4F und dem AqE des HnB-TP IQOS für 90 Minuten in nikotinäquivalenten Konzentrationen. Zur Untersuchung der mRNA-Expression von ausgewählten Zielgenen wurden qPCR Analysen des Arteriengewebes durchgeführt. Der Einfluss von Rauchen auf die Gefäßstruktur der A. thoracica interna wurde histologisch untersucht und CD 45+ Färbungen zur Untersuchung der Adhäsion von Leukozyten am Gefäßendothel angefertigt. In der Analyse der Patientendaten hatten R im Vergleich zu NR zum Zeitpunkt der Bypass OP ein signifikant jüngeres Alter. Aufgrund der multifaktoriellen Genese der koronaren Herzerkrankung (KHK) zeigten verschiedenen Kohorten eine Erhöhung des HbA1c-Wertes, sowie eine altersbedingte Reduktion den glomerulären Filtrationsrate (GFR). Der Einfluss des Zigarettenkonsums auf arterielle Gefäße konnte durch eine eingeschränkte Kontraktionsfähigkeit der A. thoracica interna sowie eine eingeschränkte endothel-unabhängige Relaxationskapazität der Gefäßproben von R bestätigt werden. Der Vergleich der ACh-induzierten, endothelabhängigen Relaxation zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen R und NR. Als Ursachen der eingeschränkten Kontraktions- und endothelunabhängigen Relaxationsfähigkeit bei R wurden zytotoxische Effekte von Komponenten des Zigarettenrauchs auf die glatten Muskelzellen der Gefäßwand, eine Degradation des dilatativ wirkenden NO durch einen Anstieg der Radikalkonzentration im Gewebe, sowie eine Beeinträchtigung der Adrenozeptor Expression und Funktion diskutiert. Die mRNA-Expression des α1b Adrenozeptors war bei R im Vergleich zu NR signifikant reduziert. Einen Hinweis auf die Induktion von inflammatorischen Prozessen durch das Rauchen bietet eine signifikant erhöhte ICAM 1 mRNA-Expression bei R. Direkte Effekte des Zigarettenkonsums auf die Funktion und die mikroskopische Struktur des Endothels der A. thoracica interna wurden hingegen nicht beobachtet. In den Stimulationsversuchen mit dem AqE der Referenzzigarette 3R4F konnten die Ergebnisse der Raucherkohorte bei den nicht-stimulierten Versuchen repliziert und damit die Methodik der AqE-Stimulationen validiert werden. Dementsprechend zeigte sich nach der 3R4F-Stimulation eine reduzierte arterielle Kontraktionsfähigkeit und eine signifikant reduzierte endothelunabhängige Maximalrelaxation. Eine vermehrte Freisetzung der proinflammatorischen Zytokine IL-1ß und IFN-γ weist auf die Induktion von inflammatorischen Prozessen durch 3R4F hin. Im Vergleich zur Stimulation mit der Referenzzigarette konnte bei der Stimulation mit dem AqE des HnB TP IQOS keine relevante Veränderung der Gefäßfunktion in der A. thoracica interna beobachtet werden. Hinweisend auf eine Beeinflussung des Gefäßsystems auch durch alternative Tabakprodukte ist eine signifikant erhöhte IL-1ß Freisetzung nach der Stimulation mit IQOS. Zusammenfassend können die Ergebnisse dieser Arbeit die pathologischen Auswirkungen von Rauchen auf einige Aspekte des arteriellen Gefäßsystems aufzeigen und das methodische Vorgehen zur experimentellen Untersuchung von Wirkungen des Rauchens unter der Verwendung von flüssigen Rauchextrakten verifizieren. Die Ergebnisse der Stimulationsversuche bilden zudem einen Beitrag zur Einordnung der kardiovaskulären Beeinträchtigungen von alternativen Tabakprodukten. Im Vergleich zwischen dem konventionellen und dem alternativen HnB-TP IQOS wird ein verringerter pathologischer Einfluss des neuartigen Tabakproduktes auf die Gefäßfunktion sowie molekularbiologische Parameter deutlich. Dennoch kommt anhand der Studienergebnisse eine Aktivierung von proinflammatorischen Prozessen auch durch HnB-TP in Frage. Um in Zukunft eine umfassende Einschätzung zu den gesundheitlichen Einflüssen von HnB TP geben zu können, sind jedoch weitere Studien zur Untersuchung aller beeinträchtigten Organsysteme und insbesondere die Analyse von langzeitigen Auswirkungen der neuartigen Tabakprodukte unumgänglich.:I. Abbildungsverzeichnis I II. Tabellenverzeichnis III III. Abkürzungsverzeichnis IV 1 Einleitung 1 1.1 Gefäßaufbau 1 1.2 Arteria thoracica interna und aortokoronarer Bypass 2 1.3 Atherosklerose und endotheliale Dysfunktion 3 1.4 Risikofaktoren der Atherosklerose 11 1.5 Der kardiovaskuläre Risikofaktor ‚Rauchen‘ 13 1.5.1 Zusammensetzung von Zigarettenrauch 13 1.5.2 Biologische Wirkungen des Zigarettenrauches im Gefäßsystem 14 1.5.3 Einfluss von Rauchen auf die Gefäßfunktion 16 1.5.4 Alternative Tabakprodukte 17 2 Zielsetzung und Hypothesen 21 3 Material und Methoden 22 3.1 Materialien und Chemikalien 22 3.1.1 Kitsysteme 22 3.1.2 Enzyme und Inhibitoren 23 3.1.3 Geräte 24 3.1.4 Zusammensetzung der Lösungen und Puffer 25 3.1.5 Wässriger Rauchextrakt 27 3.2 Studienkohorten 29 3.3 Transport und Präparation der Arteria thoracica interna 30 3.4 Gefäßfunktionsmessung 31 3.4.1 Chemikalien und Pufferlösungen 31 3.4.2 Stimulation der Gefäßringe mittels wässriger Rauchextrakte 32 3.4.3 Aufbau der Messkammer am Mulvany-Myograph 32 3.4.4 Protokoll der Gefäßfunktionsmessung 33 3.4.5 Auswertung der Gefäßfunktionsdaten 37 3.5 Molekularbiologische Analysen 38 3.5.1 Genexpressionsanalyse 38 3.5.2 Multiplex Cytokine Assay 42 3.6 Histologie 42 3.6.1 Vorbereitung der Proben 42 3.6.2 Elastika – van Gieson Färbung und Intima-Thickness Index 43 3.6.3 Immunhistochemische CD45+-Färbung 45 3.7 Funktionelle Assays 48 3.7.1 Amplex® Red Hydrogen Peroxide Assay 48 3.7.2 NO-Messung 49 3.8 Statistik 50 4 Ergebnisse 51 4.1 Vergleich zwischen Rauchern und Nichtrauchern 51 4.1.1 Gefäßfunktionsmessung 51 4.1.2 Molekularbiologische Analysen bei Nichtrauchern, Rauchern und Exrauchern 59 4.1.3 Histologische Analysen 69 4.2 Stimulation mittels AqE 74 4.2.1 Beschreibung der Studienkohorten 74 4.2.2 Ergebnisse der Gefäßfunktionsmessung nach Stimulation mit 3R4F und IQOS 76 4.2.3 Genexpression nach Stimulation 94 4.2.4 Zytokinfreisetzung nach Stimulation 97 4.2.5 Funktionelle Assays 100 5 Diskussion 102 5.1 Einfluss von Zigarettenkonsum auf A. thoracica interna 102 5.1.1 Studiengruppen-spezifische Unterschiede zwischen Nichtrauchern, Rauchern und Exrauchern 102 5.1.2 Einfluss von Rauchen auf die ex vivo Gefäßfunktion 103 5.1.3 Einfluss von Rauchen auf die Genexpression und die leukozytäre Adhäsion 108 5.1.4 Einfluss von Rauchen auf die Tunica Intima 110 5.2 Ergebnisse der Stimulation mit wässrigen Rauchextrakten 112 5.2.1 Wirkungen von 3R4F und IQOS auf die Gefäßkontraktilität und die mRNA-Expression 112 5.2.2 Wirkungen von 3R4F und IQOS auf die Gefäßrelaxation 115 5.2.3 Vergleich der Nikotinäquivalenzkonzentrationen zwischen 3R4F und IQOS 116 6 Limitationen 119 7 Zusammenfassung 121 8 Summary 123 9 Literaturverzeichnis 125 Anhang i Publikationen und Abstracts v Danksagung vi

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Introduction: Malgré un progrès considérable durant les dernières années, beaucoup de jeunes Canadiens fument la cigarette. La plupart des fumeurs rapportent avoir initié le tabagisme à l’adolescence ou au début de l’âge adulte. Les trajectoires développementales du tabagisme présentent une description des changements du niveau de consommation de cigarettes durant de longues périodes. Celles-ci peuvent être modélisées à l’aide de programmes statistiques qui groupent les individus démontrant le même type de changement(s) à travers le temps en sous-groupes de trajectoires. L’analyse des trajectoires pourrait potentiellement être utile à la santé publique quant à ses efforts pour contrer le tabagisme. En effet, celles-ci pourraient permettre l’identification de sous-groupes qui diffèrent selon leur consommation tabagique à travers le temps. Des facteurs de risque pour et des conséquences de ces trajectoires pourraient donc être identifiés qui pourraient s’avérer utiles pour l’intervention pour réduire ou prévenir le tabagisme chez les jeunes. Les objectifs de cette thèse étaient de: (1) résumer la littérature portant sur les modèles de trajectoires de consommation de cigarette chez les adolescents; (2) au sein d’une cohorte de 1293 participants âgés de 12 et 13 ans au début de l’étude, de modéliser les trajectoires incidentes de consommation de cigarettes et de comparer celles-ci avec les trajectoires mixtes (c’est-à-dire qui combinent les fumeurs incidents et prévalents); (3) dans la même cohorte d’adolescents, d’étudier l’initiation de la cigarette et du cannabis en relation l’une à l’autre, ainsi que leur lien(s) potentiel(s) avec les trajectoires de consommation de la cigarette. Méthodes: Nous avons effectué une revue systématique de la littérature portant sur les études présentant des modèles de trajectoires tabagiques chez les adolescents. Ces recherches ont fait usage de PubMed et EMBASE de 1980 à 2018 et 43 articles ont été retenus. Les données extraites de chaque article portaient sur la population à l’étude, le contexte et plan d’étude, les analyses statistiques et les résultats. Afin de déterminer si certains aspects du plan des études auraient pu avoir influencé le nombre ou la forme des trajectoires identifiées, nous avons groupé les études en catégories. Celles-ci étaient basées sur la taille de l’échantillon, le type de variable tabagique utilisée lors de la modélisation des trajectoires, l’axe du temps et le nombre de points de données utilisés pour estimer les trajectoires. Nous avons alors examiné les distributions ainsi que le nombre et les formes des trajectoires identifiés selon ces caractéristiques. Dans le deuxième manuscrit nous avons modélisé et comparé deux ensembles de trajectoires tabagiques. Le premier modélisait uniquement les fumeurs incidents alors que le second modélisait à la fois les fumeurs incidents et prévalents. Nos données proviennent d’une cohorte de 1293 étudiants en septième année au début de l’étude. Proc Traj et le logiciel SAS ont été utilisés afin de modéliser les trajectoires de consommation de cigarettes chez ces adolescents. L’analyse des trajectoires incidentes incluait 307 fumeurs incidents, alors que l’analyse des trajectoires dites «mixtes» incluait 307 fumeurs incidents et 338 fumeurs prévalents qui rapportaient avoir déjà essayé de fumer la cigarette au début de l’étude. Nous avons par la suite étudié plusieurs facteurs de risque potentiels pouvant être associés avec ces trajectoires dans les sphères socio-démographique, de la cigarette, psychosociale et du mode de vie. Le statut tabagique et la dépendance à la nicotine ont été étudiées comme conséquences potentielles à l’âge de 24 ans. À l’aide des mêmes données, nous avons comparé les participants à travers les trajectoires de tabagiques obtenues lors du manuscrit 2, ainsi qu’avec les individus n’ayant jamais fumé durant l’adolescence, les participants qui avaient déjà tenté de fumer la cigarette lors de leur entrée dans l’étude et les fumeurs incidents qui ont cessé peu après l’initiation. À l’aide de méthodes descriptives, nous avons effectué une comparaison entre ces groupes de la séquence d’initiation pour la cigarette et le cannabis, ainsi que de l’âge au premier usage de cannabis. Avec des modèles de régression, nous avons identifié des prédicteurs du temps écoulé entre l’initiation de la cigarette et du cannabis. Résultats: Les résultats de notre revue de la littérature ont révélé une hétérogénéité considérable entre les études, qui pourrait être le résultat de variations réelles de la consommation tabagique. Cependant celle-ci pourrait aussi avoir résulté de variations quant au plan d’études et des décisions quant à la modélisation des données. Un résultat clé était que seulement deux études avaient modélisé le tabagisme incident et ainsi représenté le cours naturel du tabagisme. Cinq trajectoires furent identifiées dans nos analyses chez les fumeurs incidents: les fumeurs au tabagisme léger et stable, léger et décroissant, augmentant lentement, augmentant moyennement et augmentant de façon précoce et importante. Quatre trajectoires furent identifiées pour le modèle combinant les fumeurs incidents et prévalents. La vitesse de changement était généralement moins importante pour les trajectoires tabagiques obtenues à partir du modèle mixte. Dans les deux modèles, les trajectoires où le tabagisme allait en augmentant étaient associées à de plus hauts niveaux de consommation de cigarettes et de dépendance à la nicotine à l’âge (jeune) adulte. Nous avons comparé les cinq groupes obtenus du modèle de trajectoires de fumeurs incidents avec les individus n’ayant jamais fumé durant l’adolescence, ainsi qu’avec les fumeurs prévalents et les fumeurs incidents qui ont cessé peu après l’initiation. Malgré le fait que l’initiation à la cigarette semble généralement avoir lieu avant l’initiation au cannabis, plusieurs des groupes avaient une proportion de participants qui avaient initié le cannabis avant la cigarette. L’initiation au cannabis avait généralement lieu à un âge moins élevé chez les participants ayant une consommation plus importante de cigarettes. L’âge à l’entrée dans l’étude était le seul facteur associé de façon statistiquement significative avec le temps écoulé entre l’initiation à la cigarette et l’initiation au cannabis chez les participants ayant initié la cigarette avant le cannabis. Aucun facteur n’était associé au temps écoulé entre l’initiation au cannabis et la première bouffée de cigarette chez les individus ayant initié le cannabis avant la cigarette. La proportion de participants rapportant avoir jamais consommé du cannabis était plus élevée dans les groupes tabagiques ayant une consommation plus importante de cigarettes. Discussion: Les études publiées jusqu’à présent n’ont pas établi l’utilité de la modélisation des trajectoires tabagiques pour la santé publique: il s’agit d’une méthode utile quand il s’agit de résumer et de décrire la consommation tabagique à travers le temps. Cependant il n’est présentement pas clair que ce genre d’analyse puisse offrir des informations additionnelles au-delà des approches plus traditionnelles. Modéliser un mélange de fumeurs incidents et prévalents peut servir à camoufler le cours naturel du développement de l’habitude tabagique ainsi que des facteurs de risque y qui sont associés. Nous recommandons donc que les études futures dans ce domaine modélisent les trajectoires incidentes de consommation tabagique. Nos résultats présentent aussi de nouvelles informations sur l’initiation de la cigarette et du cannabis qui devraient mener à une meilleure compréhension de l’interaction entre ces deux substances. L’usage de cannabis et le fait du fumer la cigarette sont liés l’un à l’autre de façon complexe: nos résultats suggèrent qu’il est important de considérer l’usage d’une substance dans son contexte, soit en présence d’autre(s) substances. / Introduction: Despite undeniable progress, far too many Canadian youth still smoke cigarettes. Most smokers report initiation in adolescence or young adulthood. Developmental trajectories of cigarette smoking are descriptions of change in smoking over relatively long time-periods which can be modeled using software platforms which group individuals with similar developmental patterns into subgroups of trajectories. Trajectory analysis may be useful to public health efforts to curb smoking because it permits identification of subgroups that differ according to the pattern of growth in cigarette smoking. Risk factors for, and outcomes of these trajectories can be identified, which may be amenable to intervention to effect positive change in youth smoking. The objectives of this thesis were: (1) to synthesize the literature on studies of adolescent cigarette smoking trajectories; (2) in an adolescent cohort of 1293 participants age 12-13 years at inception, to model trajectories of incident cigarette smoking and compare incident trajectories with mixed (i.e. incident and prevalent smokers combined) trajectories; (3) in the same adolescent cohort, to study cannabis and cigarette initiation in relation to each other and to cigarette smoking trajectories. Methods: We carried out a systematic review of studies of cigarette smoking trajectories in adolescents. PubMed and EMBASE were searched 1980–2018 and 43 articles retained. Data were extracted from each article relating to study population, setting and design, statistical analyses, and results. In order to assess whether study design features might have influenced the number or shapes of trajectories identified, we collapsed studies into categories based on study sample size, type of cigarette smoking indicator used, time axis, and number of data points used to estimate trajectories. We examined the distributions of number and shapes of trajectories identified according to these characteristics. In Manuscript 2 we modeled and compared two sets of cigarette smoking trajectories. The first included incident cigarette smokers alone while the second included both incident and prevalent cigarette smokers. Data were from a cohort of 1293 grade 7 students at baseline. We used SAS Proc Traj to model trajectories of cigarette smoking in adolescence. Analysis of incident trajectories included 307 incident smokers; analysis of “mixed” trajectories included 307 incident and 338 prevalent smokers who reported having ever smoked at baseline. We studied various potential sociodemographic, smoking-related, psychosocial, and lifestyle risk factors in relation to trajectory group. Smoking status and nicotine dependence outcomes were assessed at age 24. Using these data, we compared participants across the cigarette smoking trajectories obtained in Manuscript 2, as well as never smokers during adolescence, baseline ever smokers, and incident smokers who stopped. Using descriptive methods, we compared these groups according to age at first cannabis use and determined the order of initiation of tobacco and cannabis among participants. Using regression, we identified predictors of elapsed time between tobacco and cannabis initiation. Results: The findings of our review revealed considerable heterogeneity between studies which may have reflected real variations in cigarette smoking but which may also have resulted from variation in study design features and modelling decisions. A key finding was that only two studies modeled incident smoking and depicted the natural course of smoking. Five trajectories were identified in incident smokers: stable-low consumers, low-level decreasers, slow escalators, moderate escalators, and early-rapid escalators. Four trajectories were identified in the mix of incident and prevalent smokers. The rate of change was generally attenuated across curves in the mixed trajectory analysis. Escalating trajectories in both analyses were associated with higher levels of cigarette consumption and nicotine dependence in early adulthood. When comparing these five incident trajectory groups with never smokers, prevalent smokers at baseline, and incident smokers who stopped, we report that while first puff on a cigarette usually preceded cannabis use, several groups had a number of participants who initiated cannabis before cigarettes. Age at first cannabis use was generally lower in participants with heavier cigarette consumption. Age at baseline was the only significant risk factor for time to first cannabis use among ever smokers; no factors were associated with time to first cigarette use among ever cannabis users. Ever use of cannabis was higher in trajectory groups with heavier cigarette consumption. Discussion: The literature published thus far has not established the usefulness of this methodology to public health: it is useful for summarizing and describing cigarette smoking patterns, yet it is not clear whether trajectory analyses offer additional information useful to public health. Modeling a mix of incident and prevalent adolescent smokers obscures depiction of the natural course of smoking onset and identification of factors associated with the natural course of cigarette smoking: we therefore recommend that future studies in this area model incident trajectories of cigarette smoking. Our findings also present new information on the initiation of cigarettes and cannabis which should lead to a greater understanding of the interplay between these substances. Cannabis use and cigarette smoking relate to each other in complex ways: our results suggest that it is important to consider use of any one substance in the context of use with other substances.

No / Observational studies have shown that attentional bias for smoking-related cues is associated with increased craving and relapse. Laboratory experiments have shown that manipulating attentional bias may change craving. Interventions to reduce attentional bias could reduce relapse in smokers seeking to quit. We report a clinical trial of attentional retraining in treatment-seeking smokers. This was a double-blind randomised controlled trial that took place in UK smoking cessation clinics. Smokers interested in quitting were randomised to five weekly sessions of attentional retraining (N=60) or placebo training (N = 58) using a modified visual probe task from one week prior to quit day. Both groups received 21 mg nicotine patches (from quit day onwards) and behavioural support. Primary outcomes included change in attentional bias reaction times four weeks after quit day on the visual probe task and craving measured weekly using the Mood and Physical Symptoms Scale. Secondary outcomes were changes in withdrawal symptoms, time to first lapse and prolonged abstinence. No attentional bias towards smoking cues was found in the sample at baseline (mean difference = 3 ms, 95% CI = -2, 9). Post-training bias was not significantly lower in the retraining group compared with the placebo group (mean difference = -9 ms, 95% CI = -20, 2). There was no difference between groups in change in craving (p = 0.89) and prolonged abstinence at four weeks (risk ratio = 1.00, 95% CI = 0.70, 1.43). Taken with one other trial, there appears to be no effect from clinic-based attentional retraining using the visual probe task. Attentional retraining conducted out of clinic may prove more effective. CLINICAL TRIAL REGISTRATION: UK Clinical Trials ISRCTN 54375405.