En Europe, une maladie est définie comme rare dès lors qu'elle touche moins d'une personne sur 2000, ce qui représente moins de 30 000 personnes en France. Il existerait plus de 7000 maladies rares dans le monde dont les deux tiers ont un impact important sur la santé et la qualité de vie des patients. Des études récentes révèlent des vécus possiblement spécifiques aux personnes atteintes de maladies rares, parmi lesquels un désir d'information accru sur les avancées de la recherche et sur les mécanismes physiologiques de leurs maladies ; ou encore l'instauration de rapports collaboratifs plutôt que hiérarchiques avec le corps médical. Or, si les essais cliniques en maladie rare représentent bien souvent un espoir pour ces patients, ils constituent aussi une confrontation parfois difficile à leur maladie et aux impératifs scientifiques et médicaux introduits par la situation de recherche. Notre objectif était d'étudier le vécu d'un essai clinique par des patients atteint d'une ataxie de Friedreich (AF), maladie rare neurodégénérative à l'origine d'une perte progressive de l'autonomie dans le quotidien, ainsi que par leurs parents. Nous avons mené trois études respectivement au cours, à la fin et à la suite d'un essai clinique randomisé en double aveugle (ACTFRIE) auprès de 38 patients âgés de 7 à 24 ans et, pour certains, de leurs parents. Nous avons cherché à déterminer l'évolution de la qualité de vie dans l'AF au cours de deux ans d'essai clinique (étude Qualifrie), les caractéristiques du vécu d'un essai clinique chez les patients et leurs parents (étude M24), et les attentes des patients et, pour certains, de leurs parents, quant au rendu des résultats de l'essai clinique auquel ils ont participé (étude Friecom). Les résultats de l'étude Qualifrie nous apprennent que la participation à un essai clinique peut avoir un effet positif transitoire sur la qualité de vie psychique pour les patients, sans pour autant que des progrès soient retrouvés sur le plan physique, ou notés dans le ressenti des patients. L'étude M24 apporte d'importantes pistes de réflexion sur le positionnement psychologique des patients et de leurs parents dans ces essais cliniques, notamment en termes de « demande » de soin, plutôt que de « volontariat » ; et suggèrent des points de vigilance à l'intention des investigateurs de futurs essais pour assurer aux patients un accord de consentement pleinement libre et éclairé. Enfin, les résultats de l'étude Friecom mettent en évidence la nécessité du rendu des résultats, tant globaux qu'individuels, aux patients des essais cliniques et/ou à leurs parents ; et l'intérêt marqué de cette population atteinte d'une maladie rare pour l'information scientifique concernant sa maladie. L'ensemble de ces travaux met en exergue la nécessité de prendre en compte les spécificités du vécu des essais cliniques par les personnes atteintes de maladies rares, leurs besoins, leurs attentes. Il suggère en outre des améliorations en termes de précautions préalables aux essais cliniques à prendre par les investigateurs. Il s'agit notamment de trouver une juste adéquation entre les attentes des participants et les buts assignés de l'étude. A ce titre, ces travaux mènent à souligner la nécessité centrale de la présence du psychologue dans les essais cliniques en maladie rare, interlocuteur privilégié et essentiel, assurant le lien entre les équipes de soin et les patients (ou participants potentiels) et/ou les parents accompagnants. Plusieurs perspectives de recherches futures sont abordées, d'autant que le contexte particulier des maladies rares semble encore trop peu exploré dans la littérature scientifique, notamment en psychologie ; alors qu'il bénéficierait de façon manifeste du regard et des recommandations d'une grande partie des champs des sciences humaines. / In Europe, a disease is defined as rare if it affects less than one person in 2000, which represents less than 30,000 people in France. There are estimated to be more than 7000 rare diseases worldwide, two-thirds of which have a significant impact on patients'health and quality of life. Recent studies reveal experiences that may be specific to people with rare diseases, including a desire for more information on the advances in research and the physiological mechanisms of their diseases, ; or the establishment of collaborative rather than hierarchical relationships with the medical profession. Although clinical trials in rare diseases often represent a hope for these patients, they could also constitute a difficult confrontation with their disease and the scientific and medical imperatives introduced by the research situation. Our objective was to study the experience of a clinical trial by patients with Friedreich's ataxia (FA), a rare neurodegenerative disease that causes a progressive loss of autonomy in daily life, and by their parents. We conducted three studies respectively during, at the end of and following a randomized double-blind clinical trial (ACTFRIE) in 38 patients aged from 7 to 24 years and, for some, their parents. We sought to determine the evolution of quality of life in FA during two years of clinical trials (Qualifrie study), the experience's characteristics of a clinical trial in patients and their parents (M24 study), and the expectations of patients and, for some, their parents, regarding the results of the clinical trial in which they participated (Friecom study). The results of the Qualifrie study show us that participation in a clinical trial can have a positive, transient effect on the psychic quality of life for patients, without any improvement in the physical state of the patients, or any improvement in their impressions about it. M24 study provides important reflections on the psychological positioning of patients and their parents in these clinical trials, particularly in terms of "demand" for care, rather than "voluntarism"; and suggests points of vigilance for investigators of future trials to ensure that patients have a fully free and informed consent agreement. Finally, the results of the Friecom study highlight the need for both global and individual results to be delivered to patients and/or their parents in clinical trials; and the strong interest of this rare disease population in providing scientific information about their disease. Overall, this work highlights the need to take into account the specificities of the clinical trial experience of rare disease patients, their needs and expectations. It also suggests improvements in terms of pre-trial precautions to be taken by investigators. This includes finding the right match between the expectations of the participants and the aims of the study. Therefore, this work underlines the necessity of the psychologist's presence in clinical trials in rare diseases, as a privileged and essential professional, ensuring the link between the care teams and patients (or potential participants) and/or accompanying parents. Several perspectives for future research are discussed, especially because of the particular context of rare diseases, which seems to be insufficiently explored in the scientific literature, particularly in psychology; whereas it would clearly benefit from the viewpoint and recommendations of a large part of the fields of the human and social sciences.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第19892号 / 医博第4141号 / 新制||医||1016(附属図書館) / 32969 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 川村 孝, 教授 横出 正之, 教授 妹尾 浩 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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Background: Early efficacy outcome measures in rectal cancer after total neoadjuvant treatment are increasingly investigated. We examined the prognostic role of pathological complete response (pCR), tumor regression grading (TRG) and neoadjuvant rectal (NAR) score for disease-free survival (DFS) in patients with rectal carcinoma treated within the CAO/ARO/AIO-12 randomized phase 2 trial. Methods: Distribution of pCR, TRG and NAR score was analyzed using the Pearson’s chi-squared test. Univariable analyses were performed using the log-rank test, stratified by treatment arm. Discrimination ability of non-pCR for DFS was assessed by analyzing the ROC curve as a function of time. Results: Of the 311 patients enrolled, 306 patients were evaluable (Arm A:156, ArmB:150). After a median follow-up of 43 months, the 3-year DFS was 73% in both groups (HR, 0.95, 95% CI, 0.63–1.45, p = 0.82). pCR tended to be higher in Arm B (17% vs. 25%, p = 0.086). In both treatment arms, pCR, TRG and NAR were significant prognostic factors for DFS, whereas survival in subgroups defined by pCR, TRG or NAR did not significantly differ between the treatment arms. The discrimination ability of non-pCR for DFS remained constant over time (C-Index 0.58) but was slightly better in Arm B (0.61 vs. 0.56). Conclusion: Although pCR, TRG and NAR were strong prognostic factors for DFS in the CAO/ARO/AIO-12 trial, their value in selecting one TNT approach over another could not be confirmed. Hence, the conclusion of a long-term survival benefit of one treatment arm based on early surrogate endpoints should be stated with caution.

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<p><strong>Background and objectives</strong></p> <p>We investigate three issues related to the adjustment for baseline covariates in late phase clinical trials: (1) the analysis of correlated outcomes in multicentre RCTs, (2) the assessment of the probability and implication of prognostic imbalance in RCTs, and (3) the adjustment for baseline confounding in cohort studies.</p> <p><strong>Methods</strong></p> <p>Project 1: We investigated the properties of six statistical methods for analyzing continuous outcomes in multicentre randomized controlled trials (RCTs) where within-centre clustering was possible. We simulated studies over various intraclass correlation (ICC) values with several centre combinations.</p> <p>Project 2: We simulated data from RCTs evaluating a binary outcome by varying risk of the outcome, effect of the treatment, power and prevalence of a binary prognostic factor (PF), and sample size. We compared logistic regression models with and without adjustment for the PF, in terms of bias, standard error, coverage of confidence interval, and statistical power. A tool to assess sample size requirement to control for chance imbalance was proposed.</p> <p>Project 3: We conducted a prospective cohort study to evaluate the effect of tuberculosis (TB) at the initiation of antiretroviral therapy (ART) on all cause mortality using Cox proportional hazard model on propensity score (PS) matched patients to control for potential confounding. We assessed the robustness of results using sensitivity analyses.</p> <p><strong>Results and conclusions</strong></p> <p>Project 1: All six methods produce unbiased estimates of treatment effect in multicentre trials. Adjusting for centre as a random intercept leads to the most efficient treatment effect estimation, and hence should be used in the presence of clustering.</p> <p>Project 2: The probability of prognostic imbalance in small trials can be substantial. Covariate adjustment improves estimation accuracy and statistical power, and hence should be performed when strong PFs are observed.</p> <p>Project 3: After controlling for the important confounding variables, HIV patients who had TB at the initiation of ART have a moderate increase in the risk of overall mortality.</p> / Doctor of Philosophy (PhD)

Specifik fobi är en vanlig psykiatrisk åkomma som kan leda till stora individuella begränsningar. Symtomen kan framgångsrikt behandlas med kognitiv beteendeterapi där 85–90 % blir kliniskt signifikant förbättrade. Forskning påvisar lovande behandlingsutfall för virtuell exponeringsbehandling (VRET) mot spindelfobi. Tekniken är intressant då den kringgår de problem med anskaffning och förvaring av fobiska stimuli som sedvanlig behandling medför och dessutom kan innebära ökad tillgänglighet och flexibilitet vid behandling. Syftet med föreliggande studie är att jämföra behandlingseffekten av ensessionsbehandling (OST) med en nyutvecklad spelifierad virtuell exponeringsbehandling (VIMSE), som sker under en fristående behandlingssession. Totalt randomiserades 73 deltagare mellan de två behandlingsmetoderna. Båda behandlingarna medförde statistiskt signifikanta förbättringar med stora effektstorlekar för såväl det beteendetest (BAT), som utgjorde det primära utfallsmåttet (OST d = 1,94; VIMSE d = 1,41), som för de sekundära utfallsmåtten Spider Phobia Questionnaire och Fear of Spiders Questionnaire. OST resulterade i signifikant fler kliniskt signifikant förbättrade än VIMSE. / VIMSE (VIrtual reality Method for Spider phobia Exposure therapy)

Problématique : La satisfaction des patients et la qualité de vie reliée à la santé bucco-dentaire (OHRQoL) sont deux mesures de résultats fréquemment utilisées durant les études cliniques. Néanmoins, chez les patients totalement édentés, les évidences scientifiques relatives au niveau de relation entre ces deux mesures sont faibles. De plus, on ignore toujours quels éléments de la satisfaction des patients relativement à leurs prothèses partagent la meilleure relation avec la OHRQoL. Objectifs : Déterminer, chez les patients totalement édentés, s’il existe un lien entre leur satisfaction de leurs prothèses et leur OHRQoL et identifier les déterminants de satisfaction qui démontrent le meilleur niveau de relation avec la OHRQoL. Méthodologie : Les données provenant de 255 patients totalement édentés qui ont participé à une étude randomisée et contrôlée ont été utilisées. La OHRQoL a été évaluée à l’aide du questionnaire Oral Health Impact Profile (OHIP-20). Le McGill Denture Satisfaction Instrument a été utilisé pour estimer la satisfaction des patients. Ces mesures ont été prises au temps initial, à 6 mois et à 12 mois suivants la mise en bouche des prothèses. Des analyses statistiques de régression linéaire simples et multiples ont été utilisées afin d’évaluer la relation entre les deux mesures. Résultats : Une relation positive et considérable existe entre la satisfaction des patients totalement édentés et leur OHRQoL. La difficulté masticatoire (P = .005) et la condition buccale (P = .002) sont les éléments de la satisfaction qui possèdent le meilleur lien avec la OHRQoL. Ces deux facteurs expliquent 46.4% (P = .0001) de la variance dans l’amélioration d’OHIP suivant un traitement prosthodontique. La relation décrite est dépendante du temps, mais pas du type de traitement ni des variables sociodémographiques. Conclusions : Dans les limites de l’étude, il est conclu qu’une relation positive existe entre la satisfaction des patients et leur OHRQoL. La difficulté masticatoire et la condition buccale sont les deux éléments de la satisfaction les plus importants. / Statement of problem: Patients’ satisfaction and oral health-related quality of life (OHRQoL) are two commonly used patient-reported outcomes. Convincing evidence is lacking to demonstrate the relation between these two outcomes in completely edentate patients who receive prosthodontic treatments. In addition, it is still unclear which elements of denture satisfaction share the best association with OHRQoL. Objectives: To evaluate the level of association between patients’ denture satisfaction and OHRQoL in edentulous patients, and to identify the determinants of satisfaction that best predict OHRQoL. Methods: Data from 255 edentulous elders who participated in a randomized clinical trial were used to analyze the relationship between OHRQoL and denture satisfaction. OHRQoL was evaluated with the Oral Health Impact Profile (OHIP-20) questionnaire. The McGill Denture Satisfaction Instrument was used to assess patients’ satisfaction with treatment. Outcomes were measured prior to treatment and 6 and 12 months after delivery of new dentures. Simple and multiple linear regressions analyses were performed to statistically assess the relationship between the variables. Results: A highly positive association exists between oral health-related quality of life and denture satisfaction ratings. Chewing ability (P = .005) and oral condition (P = .002) are the aspects of satisfaction presenting the best association with OHRQoL. These two variables explained 46.4% (P = .0001) of the variance in OHIP’s change score following treatment. This association varied with time, but not with type of treatment or socio-demographic variables. Conclusions: Within the limitations of this study, a highly positive association exists between OHRQoL and denture satisfaction. Chewing ability and oral condition are the determinant of denture satisfaction best associated with OHRQoL, predicting 46.4% of its improvement following a treatment.