Introdução: A Imunodeficiência Comum Variável (ICV) é a imunodeficiência primária mais prevalente na prática clínica. Suas manifestações vão desde infecções de repetição (que são as mais prevalentes) à neoplasias e doenças autoimunes. Admite-se que o quadro clínico da ICV esteja associado a alterações na diferenciação de linfócitos B (LB), mas também em linfócitos T, monócitos e células dendríticas, além de mutações em genes relacionados a interações entre linfócitos T e B ou homeostasia de linfócitos B. Isto determina uma grande complexidade na classificação destes pacientes, sendo a correlação entre características clínicas e fenotípicas essencial para o melhor entendimento da doença e acompanhamento dos pacientes. Objetivo: Descrever o fenótipo clínico e das subpopulações de LB da coorte de pacientes com ICV acompanhados no Ambulatório de Imunodeficiências Primárias do Hospital das Clínicas e verificar o modelo de classificação que melhor se adequa a estes pacientes. Materiais e Métodos: Após a separação de PBMC e imunofenotipagem dos subtipos de LB de amostras de 70 pacientes, estes foram classificados segundo os critérios das classificações de Freiburgo, Paris e EUROclass. Também foram realizadas a análise das manifestações clínicas; a correlação entre as células de memória e as concentrações séricas das imunoglobulinas e a correlação entre os subtipos de LB e as principais manifestações clínicas desta coorte. Resultados: Esta coorte apresentou um grande distúrbio na distribuição das subpopulações de LB, sendo que todos os pacientes apresentaram redução na frequência de LB de memória com troca de isotipo, mas apenas as pacientes mulheres apresentaram aumento estatisticamente significante nas frequências de LB naive e LB CD21low e redução na frequência de plasmoblastos. Os subtipos de LB transitório e LB de zona marginal não apresentaram diferenças significativas entre pacientes e controles. Não observamos correlação entre as células B de memória e os níveis séricos de imunoglobulinas. A análise clínica revelou diferenças na prevalência de algumas complicações clínicas, entretanto, a correlação entre os subtipos de LB e estas manifestações mostrou associação apenas entre linfadenopatia e redução de plasmoblastos. Por fim, a classificação quanto aos três modelos propostos, revelou que nenhum deles se adequou para esta coorte de pacientes brasileiros. Conclusão: verificamos uma diversidade tanto nas subpopulações de LB quanto na prevalência de algumas manifestações clínicas e por conta destas alterações, até o momento nenhuma classificação se mostrou apropriada para esta coorte. Estes achados reforçam o conceito de heterogeneidade da doença e confirmam a necessidade de um novo modelo de classificação que compreenda outros marcadores. / Introduction: Common Variable Immunodeficiency (CVID) is the primary antibody deficiency most often seen in clinical practice. Patients present different clinical features ranging from recurrent infections (most prevalent) to malignancies and autoimmune disorders. It is accepted that this clinical picture is associated with alterations in the differentiation of B cells but also in T cells, monocytes and dendritic cells, besides mutations in genes related to interactions between T and B cells or in B cell homeostasis. This makes the classification of CVID patients very difficult, on the other hand the association between clinical and immunological phenotype is essential for better understanding of the disease and follow-up of patients. Objective: To describe the clinical and immunological phenotype of a Brazilian cohort of CVID patients followed at the Division of Clinical Immunology and Allergy of University of São Paulo Medical School and to classify them and analyze which is the most appropriated classification for this cohort. Methods and Results: Seventy patients were studied and flow cytometric B cell phenotyping was performed in PBMCs, using a mixture of monoclonal antibodies. The samples were classified according to the Freiburg, Paris and EUROclass classifications. We also analyzed the major clinical manifestations and correlated them to B cell phenotypes, besides correlating memory B cell frequency and serum IgA, IgG and IgM levels. Comparing patients and controls, we found a disturbed frequency of B cell subtypes in this cohort. Both male and female patients presented a reduction on switched memory B cells. However, only female patients had a significant increase on naïve B cells, CD21low B cells and reduction of plasmablasts. Marginal zone and transitory B cells showed no statistical differences between groups. There was no correlation between memory B cell frequency and serum immunoglobulin levels. Clinical analysis revealed a disturbed prevalence in some features but the correlation between B cell subtypes and clinical manifestations revealed only an association between lymphadenopathy and plasmablast reduction. Finally, the classification of this cohort according to the three proposed models revealed that none of them were appropriated to this Brazilian cohort. Conclusion: We observed a diversity in B cell subtypes frequency and the profile of some clinical complications. Because of these findings in both clinical and B cell subtypes, until now no proposed classification is appropriated for this cohort. These findings reinforce the concept of CVID heterogeneity and confirm the necessity of a new classification model that involves other markers

Imunodeficiência Comum Variável (ICV) é uma imunodeficiência primária de igual distribuição entre os sexos e que afeta crianças e adultos, caracterizada por hipogamaglobulinemia com susceptibilidade aumentada a infecções e ampla variedade de complicações não infecciosas, como autoimunidade, malignidade, hiperplasia linfoide, doenças gastrointestinais, dentre outras. Os objetivos deste estudo foram: avaliar as manifestações clínicas, infecciosas e não infecciosas, mais frequentes em portadores de ICV (antes e após início da terapia com reposição de imunoglobulina humana) acompanhados em ambulatórios de imunologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP), além dos níveis séricos de imunoglobulinas (IgG, IgA e IgM) ao diagnóstico, bem como as alterações quantitativas de células CD19+, CD3+CD4+, CD3+CD8+ e CD3-CD16+CD56+ desses pacientes. Neste estudo descritivo foram obtidas informações de pacientes com ICV acompanhados no HCFMRPUSP, através de registros de prontuários médicos. Foram avaliados 32 pacientes: 19 do sexo masculino e 13 do sexo feminino. A mediana da idade de início dos sintomas foi de 8,5 anos, com um pico de incidência precoce. O tempo médio de atraso para o diagnóstico foi de 7,7 anos. Todos os pacientes apresentaram infecções recorrentes, que levaram ao diagnóstico da ICV. As infecções mais frequentes foram as respiratórias, sendo que antes do diagnóstico as pneumonias foram as mais observadas (gerando, inclusive, grande número de internações) e durante o primeiro ano de uso regular da terapia de reposição com imunoglobulina humana as rinossinusites foram as que mais ocorreram. Houve redução na incidência de infecções após início do tratamento. Todos os pacientes apresentaram níveis séricos de IgG, IgA e IgM reduzidos ao diagnóstico, sendo que as medianas dos níveis séricos foram de 158 mg/dL, 10,15 mg/dL e 17 mg/dL, respectivamente. De 30 pacientes que haviam realizado imunofenotipagem, cerca de 73% apresentaram número absoluto reduzido de células CD19+ e 40% apresentaram número absoluto reduzido de linfócitos T CD4+. A relação CD4/CD8 foi invertida em aproximadamente 53% dos pacientes. Em 18 pacientes as células natural killer foram quantificadas e cerca de 56% deles apresentaram número absoluto reduzido. A maioria (97%) dos pacientes manifestou, no mínimo, uma comorbidade não infecciosa no tempo médio de seguimento de 8,2 anos, sendo que hiperplasia linfoide e doença pulmonar crônica foram as mais frequentes, cada uma ocorrendo em cerca de metade dos pacientes. O atraso para o diagnóstico da ICV foi importante, sugerindo que a presença de infecções recorrentes, especialmente do trato respiratório, deveria levar à investigação de deficiências de anticorpos, com dosagem de imunoglobulinas. Complicações não infecciosas foram extremamente comuns nesta casuística, ressaltando o amplo espectro clínico da doença. / Common variable immunodeficiency (CVID) is a primary immunodeficiency that is equally distributed between men and women and affects children and adults, characterized by hypogammaglobulinemia with increased susceptibility to infections and a wide variety of noninfectious complications such as autoimmunity, malignancy, lymphoid hyperplasia, gastrointestinal diseases, among others. The purposes of this study were to evaluate infectious and non-infectious clinical manifestations (before and after immunoglobulin replacement therapy) of CVID patients attended at immunology outpatient clinics of the Clinical Hospital of Ribeirão Preto Medical School - University of São Paulo (HCFMRP-USP), in addition to immunoglobulins (IgG, IgA and IgM) serum levels at diagnosis, as well as quantitative differences in CD19+, CD3+CD4+, CD3+CD8+ and CD3-CD16+CD56+ cells. In this descriptive study, data of CVID patients followed up at HCFMRP-USP were collected through medical records. Thirty-two patients were found: 19 males and 13 females. The median age of onset of symptoms was 8.5 years, with an early peak of incidence. The mean delay for diagnosis was 7.7 years. All patients had recurrent infections, which led to the diagnosis of CVID. The most frequent infections were respiratory tract infections. Pneumonias were more observed before the diagnosis (generating a large number of hospitalizations) and rhinosinusitis were more frequent during the first year under regular use of immunoglobulin replacement therapy. There was a reduction in the incidence of infections after initiation of treatment. All patients had low IgG, IgA and IgM serum levels (lower than the 3th percentile for age) at diagnosis and the median of serum levels were 158 mg/dL, 10.15 mg/dL and 17 mg/dL, respectively. Among 30 patients that had been immunophenotyped, approximately 73% had a reduced absolute number of CD19+ cells and 40% had a reduced absolute number of T CD4+ lymphocytes. The CD4/CD8 ratio was inverted in approximately 53% of the patients. Natural killer cells were quantified in 18 patients and about 56% of them had reduced absolute number. The majority (97%) of patients manifested at least one noninfectious comorbidity at a mean follow-up time of 8.2 years, with lymphoid hyperplasia and chronic lung disease being the most common, each occurring in about half of the patients. The delay for the diagnosis of CVID was important, suggesting that the presence of recurrent infections, especially of the respiratory tract, should lead to the investigation of antibody deficiencies with dosage of immunoglobulins. Noninfectious complications were extremely common in this series, highlighting the broad clinical spectrum of the disease.

Orientador: Maria Marluce dos Santos Vilela / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-15T02:20:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Amoras_AnaLidiaBraga_D.pdf: 8619774 bytes, checksum: 0bd50b9b777f5d8e05904cfcafaf0d50 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Recentemente, demonstramos defeitos na fagocitose e quimiotaxia de monócitos em pacientes com agamaglobulinemia ligada ao X (ALX) e imunodeficiência comum variável (ICV). Existem poucos dados da expressão in vivo dos receptores para a região constante de imunoglobulina G (IgG) (FcyR) e receptores de complemento (RC) nesses pacientes. O objetivo deste estudo foi investigar a expressão dos FcyR e RC nos monócitos de pacientes com ALX e ICV e compará-la com controles saudáveis. Amostras de sangue total foram obtidas de 10 pacientes com ALX, 12 com ICV e 18 controles saudáveis. O fenótipo dos monócitos foi determinado por citometria de fluxo de células marcadas com CD14+. A expressão dos receptores de superfície FcyRI (CD64), FcyRII (CD32) e FcyRIII (CD16), CR1 (CD35) e CR3 (CD11b e CD18) foi medida através da determinação da proporção de células CD14+ para cada receptor e pela densidade do receptor. Comparado ao controle, observou-se uma porcentagem significantemente maior de monócitos CD16+ e CD35+ nos pacientes com ALX (P=0,002 e P=0,007, respectivamente). A expressão da intensidade de fluorescência relativa (IFR) do FcyRII (CD32) e FcyRIII (CD16) foi significantemente mais baixa nos monócitos de pacientes com ICV em comparação aos controles (P=0,001 e P=0,035, respectivamente). Pacientes com ALX, que possuem redução na tirosina quinase de Bruton (Btk) mostraram porcentagens normais ou maiores de monócitos expressando CD16+ e CD35+. Esses resultados indicam que a expressão dos receptores Fc e complemento não são suficientes para o bom desempenho da função de fagocitose sugerindo que a deficiência fagocitária desses indivíduos pode resultar de defeitos nos mecanismos de transdução intracitoplasmática mediados por Btk. Além disso, a expressão reduzida de CD16+ e CD32+ nos monócitos de pacientes com ICV, que possuem Btk normal, sugere fortemente que a expressão dos receptores é independente de Btk e que a alteração dos receptores vistas nessepacientes pode ser responsável pela deficiência na função fagocitária dos monócitos desses pacientes. / Abstract: Recently we reported that monocyte phagocytosis and chemotaxis are impaired in X-linked agammaglobulinaemia (XLA) and common variable immunodeficiency (CVI) patients. Few data exist on the in vivo expression of receptors for the constant region of immunoglobulin (IgG) (FcgR) and complement receptors (CR) in these patients. The objective of this study was to investigate the expression of FcgR and CR on monocytes from XLA and CVI patients and compare it to that of healthy controls.Whole blood samples were obtained from 10 patients with XLA, 12 with CVI and 18 healthy controls.Monocyte phenotype was determined by flow cytometry with gating on CD14+ cells. Surface expression of FcgRI (CD64), FcgRII (CD32) and FcgRIII (CD16), CR1 (CD35) and CR3 (CD11b and CD18) was measured by determination of the proportion of CD14+ cells positive for each receptor and by receptor density. Compared to controls, a significantly higher percentage of CD16 and CD35+ monocytes from XLA (P=0.002 and P=0.007, respectively) were observed. The relative fluorescence intensity (RFI) expression of FcyRII (CD32) and FcyRIII (CD16) were significantly lower on CVI monocytes compared to controls (P=0.001 and P=0.035, respectively). XLA patients, who have a reduction of Bruton's tyrosine kinase (Btk), showed normal or increased percentages of monocytes expressing Fcy and complement receptors. These results indicate that the expression of Fcy and complement receptors are not sufficient to a good perform of the phagocytosis function and suggests that the impaired phagocytosis observed in XLA patients could be due to defects of intracytoplasmatic transduction mechanisms Btk mediated. Furthermore, the reduced expression of CD16+ and CD32+ on monocytes from CVI patients, who have a normal expression of Btk, strongly suggests that the expression of these receptors is independent of Btk and the impaired phagocytosis observed in the CVI patients could be due the receptors alterations on the monocytes of these patients. / Doutorado / Pediatria / Doutor em Saude da Criança e do Adolescente

Introdução: A Imunodeficiência Comum Variável (ICV) é a imunodeficiência primária mais prevalente na prática clínica. Suas manifestações vão desde infecções de repetição (que são as mais prevalentes) à neoplasias e doenças autoimunes. Admite-se que o quadro clínico da ICV esteja associado a alterações na diferenciação de linfócitos B (LB), mas também em linfócitos T, monócitos e células dendríticas, além de mutações em genes relacionados a interações entre linfócitos T e B ou homeostasia de linfócitos B. Isto determina uma grande complexidade na classificação destes pacientes, sendo a correlação entre características clínicas e fenotípicas essencial para o melhor entendimento da doença e acompanhamento dos pacientes. Objetivo: Descrever o fenótipo clínico e das subpopulações de LB da coorte de pacientes com ICV acompanhados no Ambulatório de Imunodeficiências Primárias do Hospital das Clínicas e verificar o modelo de classificação que melhor se adequa a estes pacientes. Materiais e Métodos: Após a separação de PBMC e imunofenotipagem dos subtipos de LB de amostras de 70 pacientes, estes foram classificados segundo os critérios das classificações de Freiburgo, Paris e EUROclass. Também foram realizadas a análise das manifestações clínicas; a correlação entre as células de memória e as concentrações séricas das imunoglobulinas e a correlação entre os subtipos de LB e as principais manifestações clínicas desta coorte. Resultados: Esta coorte apresentou um grande distúrbio na distribuição das subpopulações de LB, sendo que todos os pacientes apresentaram redução na frequência de LB de memória com troca de isotipo, mas apenas as pacientes mulheres apresentaram aumento estatisticamente significante nas frequências de LB naive e LB CD21low e redução na frequência de plasmoblastos. Os subtipos de LB transitório e LB de zona marginal não apresentaram diferenças significativas entre pacientes e controles. Não observamos correlação entre as células B de memória e os níveis séricos de imunoglobulinas. A análise clínica revelou diferenças na prevalência de algumas complicações clínicas, entretanto, a correlação entre os subtipos de LB e estas manifestações mostrou associação apenas entre linfadenopatia e redução de plasmoblastos. Por fim, a classificação quanto aos três modelos propostos, revelou que nenhum deles se adequou para esta coorte de pacientes brasileiros. Conclusão: verificamos uma diversidade tanto nas subpopulações de LB quanto na prevalência de algumas manifestações clínicas e por conta destas alterações, até o momento nenhuma classificação se mostrou apropriada para esta coorte. Estes achados reforçam o conceito de heterogeneidade da doença e confirmam a necessidade de um novo modelo de classificação que compreenda outros marcadores. / Introduction: Common Variable Immunodeficiency (CVID) is the primary antibody deficiency most often seen in clinical practice. Patients present different clinical features ranging from recurrent infections (most prevalent) to malignancies and autoimmune disorders. It is accepted that this clinical picture is associated with alterations in the differentiation of B cells but also in T cells, monocytes and dendritic cells, besides mutations in genes related to interactions between T and B cells or in B cell homeostasis. This makes the classification of CVID patients very difficult, on the other hand the association between clinical and immunological phenotype is essential for better understanding of the disease and follow-up of patients. Objective: To describe the clinical and immunological phenotype of a Brazilian cohort of CVID patients followed at the Division of Clinical Immunology and Allergy of University of São Paulo Medical School and to classify them and analyze which is the most appropriated classification for this cohort. Methods and Results: Seventy patients were studied and flow cytometric B cell phenotyping was performed in PBMCs, using a mixture of monoclonal antibodies. The samples were classified according to the Freiburg, Paris and EUROclass classifications. We also analyzed the major clinical manifestations and correlated them to B cell phenotypes, besides correlating memory B cell frequency and serum IgA, IgG and IgM levels. Comparing patients and controls, we found a disturbed frequency of B cell subtypes in this cohort. Both male and female patients presented a reduction on switched memory B cells. However, only female patients had a significant increase on naïve B cells, CD21low B cells and reduction of plasmablasts. Marginal zone and transitory B cells showed no statistical differences between groups. There was no correlation between memory B cell frequency and serum immunoglobulin levels. Clinical analysis revealed a disturbed prevalence in some features but the correlation between B cell subtypes and clinical manifestations revealed only an association between lymphadenopathy and plasmablast reduction. Finally, the classification of this cohort according to the three proposed models revealed that none of them were appropriated to this Brazilian cohort. Conclusion: We observed a diversity in B cell subtypes frequency and the profile of some clinical complications. Because of these findings in both clinical and B cell subtypes, until now no proposed classification is appropriated for this cohort. These findings reinforce the concept of CVID heterogeneity and confirm the necessity of a new classification model that involves other markers

Imunodeficiência Comum Variável (ICV) é uma imunodeficiência primária de igual distribuição entre os sexos e que afeta crianças e adultos, caracterizada por hipogamaglobulinemia com susceptibilidade aumentada a infecções e ampla variedade de complicações não infecciosas, como autoimunidade, malignidade, hiperplasia linfoide, doenças gastrointestinais, dentre outras. Os objetivos deste estudo foram: avaliar as manifestações clínicas, infecciosas e não infecciosas, mais frequentes em portadores de ICV (antes e após início da terapia com reposição de imunoglobulina humana) acompanhados em ambulatórios de imunologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP), além dos níveis séricos de imunoglobulinas (IgG, IgA e IgM) ao diagnóstico, bem como as alterações quantitativas de células CD19+, CD3+CD4+, CD3+CD8+ e CD3-CD16+CD56+ desses pacientes. Neste estudo descritivo foram obtidas informações de pacientes com ICV acompanhados no HCFMRPUSP, através de registros de prontuários médicos. Foram avaliados 32 pacientes: 19 do sexo masculino e 13 do sexo feminino. A mediana da idade de início dos sintomas foi de 8,5 anos, com um pico de incidência precoce. O tempo médio de atraso para o diagnóstico foi de 7,7 anos. Todos os pacientes apresentaram infecções recorrentes, que levaram ao diagnóstico da ICV. As infecções mais frequentes foram as respiratórias, sendo que antes do diagnóstico as pneumonias foram as mais observadas (gerando, inclusive, grande número de internações) e durante o primeiro ano de uso regular da terapia de reposição com imunoglobulina humana as rinossinusites foram as que mais ocorreram. Houve redução na incidência de infecções após início do tratamento. Todos os pacientes apresentaram níveis séricos de IgG, IgA e IgM reduzidos ao diagnóstico, sendo que as medianas dos níveis séricos foram de 158 mg/dL, 10,15 mg/dL e 17 mg/dL, respectivamente. De 30 pacientes que haviam realizado imunofenotipagem, cerca de 73% apresentaram número absoluto reduzido de células CD19+ e 40% apresentaram número absoluto reduzido de linfócitos T CD4+. A relação CD4/CD8 foi invertida em aproximadamente 53% dos pacientes. Em 18 pacientes as células natural killer foram quantificadas e cerca de 56% deles apresentaram número absoluto reduzido. A maioria (97%) dos pacientes manifestou, no mínimo, uma comorbidade não infecciosa no tempo médio de seguimento de 8,2 anos, sendo que hiperplasia linfoide e doença pulmonar crônica foram as mais frequentes, cada uma ocorrendo em cerca de metade dos pacientes. O atraso para o diagnóstico da ICV foi importante, sugerindo que a presença de infecções recorrentes, especialmente do trato respiratório, deveria levar à investigação de deficiências de anticorpos, com dosagem de imunoglobulinas. Complicações não infecciosas foram extremamente comuns nesta casuística, ressaltando o amplo espectro clínico da doença. / Common variable immunodeficiency (CVID) is a primary immunodeficiency that is equally distributed between men and women and affects children and adults, characterized by hypogammaglobulinemia with increased susceptibility to infections and a wide variety of noninfectious complications such as autoimmunity, malignancy, lymphoid hyperplasia, gastrointestinal diseases, among others. The purposes of this study were to evaluate infectious and non-infectious clinical manifestations (before and after immunoglobulin replacement therapy) of CVID patients attended at immunology outpatient clinics of the Clinical Hospital of Ribeirão Preto Medical School - University of São Paulo (HCFMRP-USP), in addition to immunoglobulins (IgG, IgA and IgM) serum levels at diagnosis, as well as quantitative differences in CD19+, CD3+CD4+, CD3+CD8+ and CD3-CD16+CD56+ cells. In this descriptive study, data of CVID patients followed up at HCFMRP-USP were collected through medical records. Thirty-two patients were found: 19 males and 13 females. The median age of onset of symptoms was 8.5 years, with an early peak of incidence. The mean delay for diagnosis was 7.7 years. All patients had recurrent infections, which led to the diagnosis of CVID. The most frequent infections were respiratory tract infections. Pneumonias were more observed before the diagnosis (generating a large number of hospitalizations) and rhinosinusitis were more frequent during the first year under regular use of immunoglobulin replacement therapy. There was a reduction in the incidence of infections after initiation of treatment. All patients had low IgG, IgA and IgM serum levels (lower than the 3th percentile for age) at diagnosis and the median of serum levels were 158 mg/dL, 10.15 mg/dL and 17 mg/dL, respectively. Among 30 patients that had been immunophenotyped, approximately 73% had a reduced absolute number of CD19+ cells and 40% had a reduced absolute number of T CD4+ lymphocytes. The CD4/CD8 ratio was inverted in approximately 53% of the patients. Natural killer cells were quantified in 18 patients and about 56% of them had reduced absolute number. The majority (97%) of patients manifested at least one noninfectious comorbidity at a mean follow-up time of 8.2 years, with lymphoid hyperplasia and chronic lung disease being the most common, each occurring in about half of the patients. The delay for the diagnosis of CVID was important, suggesting that the presence of recurrent infections, especially of the respiratory tract, should lead to the investigation of antibody deficiencies with dosage of immunoglobulins. Noninfectious complications were extremely common in this series, highlighting the broad clinical spectrum of the disease.

Patients with common variable immunodeficiency (CVID) are occasionally recognized to have a concurrent noncaseating granulomatous disease. The granulomatous disease (GD) associated with CVID shares many clinical properties typical of sarcoidosis. Some investigators speculate that the GD-CVID is actually sarcoidosis that is expressed atypically because of the patient's immunodeficiency. Clinical differences, however, have led other investigators to speculate that the GD-CVID is a distinct "sarcoid-like" granulomatous process.

A imunodeficiência comum variável (ICV) é uma síndrome heterogênea caracterizada por hipogamaglobulinemia e infecções bacterianas de repetição. As doenças obstrutivas, como a asma, estão presentes em aproximadamente 50% dos pacientes. Os sintomas decorrentes de infecções respiratórias de repetição podem mascarar os sintomas de alergia respiratória. A asma tem alta prevalência no mundo e é observada em aproximadamente 10% da população brasileira. Embora muitos pacientes com ICV apresentem história clínica sugestiva de rinite e/ou asma alérgicas, a participação da atopia não está bem esclarecida e freqüentemente os níveis de IgE total e/ou IgE específica estão baixos. Muitos autores estudam a produção de IgE local e uma correlação entre a concentração de IgE nos fluidos corporais e no soro existe. Os objetivos deste estudo são avaliar a função pulmonar em pacientes com ICV através de: espirometria, provocação brônquica com histamina e com alérgeno; investigar o diagnóstico de asma em pacientes com ICV e realizar a investigação in vivo e in vitro da IgE em pacientes com ICV. Este estudo incluiu 62 pacientes que estavam em acompanhamento ambulatorial no Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. A função pulmonar foi avaliada pela espirometria e pela provocação brônquica com histamina antes e após uma provocação brônquica com Dermatophagoides pteronyssinus (Der p) e a investigação da IgE específica para aeroalérgenos através de teste epicutâneo e avaliação da IgE sérica específica usando ImmunoCAPTM. Vinte e nove (46,7%) tinham história clínica de sugestiva de asma e em relação à atopia, 27 (43,5%) tinham história sugestiva de atopia. Uma associação de asma e atopia no mesmo paciente foi encontrada em 18 pacientes (29%). Nós comparamos o grupo sugestivo de asma alérgica com os outros pacientes pacientes com rinite alérgica ou não-alérgica, asma não-alérgica e pacientes sem sintomas respiratórios. A maioria dos pacientes apresentou níveis séricos de IgE total indetectáveis. Somente dois pacientes apresentaram resultado positivo para IgE específica pelo teste epicutâneo e in vitro. Sessenta e um pacientes realizaram espirometria. Destes, 25 pacientes (41%) apresentaram resultado normal, 29 (47,5%) apresentaram distúrbio ventilatório obstrutivo e 7 (11,5%) apresentaram resultados sugestivos de distúrbio ventilatório restritivo. As provocações brônquicas foram realizadas em 15 pacientes. A provocação brônquica com histamina foi considerada positiva em 3 pacientes com história positiva para asma. Em relação à provocação brônquica com Der p, nenhum paciente apresentou resposta imediata positiva. Entretanto, quando a segunda provocação brônquica com histamina foi realizada (pós-Der p), quatro dos 5 pacientes com história sugestiva de asma alérgica apresentaram resultado positivo, com diminuição de PC20 em relação à primeira provocação vi brônquica com histamina. Uma diferença estatística foi observada nos resultados entre o grupo sugestivo de asma alérgica e os pacientes sem asma alérgica. Ao final do estudo, a asma foi confirmada em 9 pacientes com ICV (14,5%), a atopia foi confirmada em 6 pacientes com ICV (9,7%) e a asma alérgica foi confirmada em 4 pacientes com ICV (6,5%), que correspondeu a 22,2% dos 18 pacientes com suspeita de asma alérgica / Common variable immunodeficiency (CVID) is a heterogenous immunodeficiency syndrome characterized by hypogammaglobulinemia, and recurrent bacterial infections. Obstructive diseases as asthma are present in approximately 50 % of patients. Symptoms due to recurrent respiratory pyogenic infections may mask respiratory allergic symptoms. Asthma has high worldwide prevalence and is observed in approximately 10 % of Brazilian population. Although a number of patients with CVID report a clinical history suggestive of allergic symptoms, the role of atopy is not well established in these individuals; and frequently levels of total IgE and/or specific IgE are low. Local IgE production has been studied and a correlation between IgE concentration in body fluids and serum exists. The objectives of this study are evaluation of pulmonary function in patients with CVID through: spirometry, bronchial challenge with histamine, and with allergen; investigate asthma diagnosis in patients with CVID; perform in vivo and in vitro investigation of IgE in patients with CVID. This study included sixty-two patients, who were being followed at the Service of Clinical Immunology and Allergy of the Hospital das Clínicas of the University of São Paulo Medical School. Pulmonary function was assessed using spirometry and bronchial challenge with histamine before and after a bronchial challenge with Dermatophagoides pteronyssinus (Der p), and investigation of specific IgE for aeroallergens with skin prick test and serum specific IgE evaluation using ImmunoCAPTM. Twenty-nine (46.7 %) had clinical history suggestive of asthma, and in regards to atopy, twenty-seven patients (43.5%) reported atopy suggestive history. An association of asthma and atopy in the same patient was observed in eighteen (29 %) participants. We compared the group of allergic asthma with the other patients patients with allergic or non-allergic rhinitis, non-allergic asthma, and patients without respiratory. Most patients had undetectable levels of total IgE concentration in serum. Only two patients had positive results for specific IgE by prick test and in vitro investigation. All patients, except one, underwent spirometry test for lung function evaluation. Of the sixty-one patients, twenty-five (41 %) had normal spirometry results, twenty-nine (47.5 %) had Obstructive Ventilatory Defect, and seven (11.5 %) had results suggestive of Restrictive Ventilatory Defect. Bronchial challenges were performed in fifteen patients. Bronchial challenge with histamine was considered positive in three patients with a positive history of asthma. Regarding to bronchial challenge with Der p, none presented immediate positive response. However, when the second nonspecific bronchial provocation with histamine was performed (post-Der p), four of the five patients with a history of allergic asthma had positive test results, with lower PC20 than in the first non-specific bronchial provocation with histamine. A statistical difference was noticed in the test results of the group suggestive for allergic asthma and the patients without allergic asthma. viii At the end of this study, asthma had been confirmed in 9 patients with CVID (14.5%), atopy had been confirmed in 6 patients with CVID (9.7%), and allergic asthma had been confirmed in 4 patients with CVID (6.5%), which corresponded to 22.2% of the 18 patients suspected of allergic asthma

A imunodeficiência comum variável (ICV) é uma imunodeficiência primária de origem heterogênea, definida como uma diminuição de pelo menos dois isótipos de imunoglobulinas, a falta de resposta anticórpica a imunizações e a exclusão de outras causas primárias de hipogamaglobulinemia. A ausência de níveis adequados de anticorpos em pacientes com ICV resulta em infecções bacterianas recorrentes, mais freqüentes no trato respiratório e digestivo, que podem levar a seqüelas sinusais e pulmonares. Nos últimos 6 anos iniciou-se a descoberta de genes relacionados à causa de doenças com o fenótipo de ICV, como os genes de TACI, BAFF-R, CD19 e ICOS. Dentre as alterações imunológicas, podemos também relatar deficiência de células B de memória (CD19+IgM-IgD-CD27+), levando a distúrbio de comutação isotípica e redução da secreção de imunoglobulinas. Atualmente tal característica vem sendo utilizada para classificar a ICV. No decorrer do presente trabalho pudemos observar que pacientes com ICV apresentam alterações na expressão de CD27 não somente em células B, mas também em células T, além de resposta linfoproliferativa ao estímulo de PHA reduzida. O CD27 consiste em uma molécula da família TNF presente constitutivamente em células T e após ativação em células B. Sua atuação na resposta imune está relacionada com a proliferação e co-ativação de células T específicas que atuam na interação T-B, na resposta de células B dependente de T. Dessa forma deficiências na via de CD27 podem resultar em defeitos nos mecanismos de comutação isotípica e de diferenciação de células B do centro germinativo, assim como de células de memória. Essas características podem ser observadas em modelos murinos de deficiências de CD27/CD70. Nossos achados permitem que uma nova janela se abra para o estudo da ICV. A avaliação dos distúrbios associados a defeitos de sinalização de CD27/CD70 em humanos pode se tornar uma nova ferramenta para a compreensão de uma deficiência tão pouco esclarecida. Tal enfoque pode eventualmente contribuir para o desenvolvimento de novos tratamentos, atuando diretamente na molécula em questão. Além disso, sugerimos também a utilização da fenotipagem das moléculas CD27 em linfócitos B e T, além da IgM e IgD de membrana para a caracterização da ICV, mais a análise da molécula CD154 para exclusão de outras imunodeficiências / Common variable immunodeficiency (CVID) is a primary immunodeficiency disorder of heterogeneous origin, defined by a decrease of at least two immunoglobulin isotypes, lack of antibody response to immunization and the exclusion of other causes of primary hypogammaglobulinemia. The absence of adequate levels of antibodies in patients with CVID results in recurrent bacterial infections, most frequently in the respiratory and digestive tract, which can lead to sinusal and lung sequels. Over the past six years the discovery of genes related to the phenotype of CVID began, such as the genes of TACI, BAFF-R, CD19 and ICOS. Among the immunological changes, there is impairment of memory B cells (CD19+/IgM-IgD-CD27+), leading to disturbance of isotypic switching and reduced secretion of immunogobulins. Currently this feature has been used to classify CVID. During the present study we observed that patients with CVID present changes in the expression of CD27 not only in B cells, but also in T cells, and reduced lymphoproliferative response to PHA. CD27 molecule is a member of the TNF family present constitutively in T cells, and after activation in B cells. Its importance in the immune response is related to the proliferation and co-activation of specific T cells that act in T-B interaction, in the T cell dependent B cells response. Thus disturbances in the CD27 pathway can result in defects in isotypic switch and differentiation of germinal center B cells, as well as memory cells. These characteristics can be observed in murine models of CD27/CD70 deficiency. Our findings allow a new approach for the study of CVID. The evaluation of defects in CD27/CD70 signaling in humans might become a new tool for understanding an incompletely understood disease. Such an approach may contribute to the development of new treatments, acting directly on the molecule in question. In addition, we also suggest the use of phenotyping of CD27 molecules on B and T lymphocytes, in addition to membrane IgM and IgD to characterize CVID, associated to the analysis of the molecule CD154 to exclude other immunodeficiencies

Pacientes com imunodeficiência comum variável (ICV) são susceptíveis à ocorrência de infecções bacterianas de repetição, sendo a rinossinusite uma das mais prevalentes. Ainda que muitos pacientes apresentem melhora clínica após o início da terapia de reposição de gamaglobulinas, a rinossinusite crônica (RSC) permanece como um problema para esses pacientes. A sinusectomia funcional endoscópica (FESS) é indicada na falha do tratamento clínico maximizado na RSC. Entretanto, há carência de estudos que avaliem o impacto da sinusectomia no tratamento da RSC em pacientes com ICV. Neste estudo prospectivo, descrevemos o impacto da FESS na qualidade de vida de 16 pacientes com ICV e RSC em reposição de gamaglobulina, analisamos as modificações na intensidade dos sintomas clínicos e na endoscopia nasal entre o pré-operatório e pós-operatório de 1 ano desses pacientes, a redução do uso de antibioticoterapia e o quadro de RSC no pós-operatório. Utilizamos o SNOT-20p para a análise da qualidade de vida; a escala analógica visual (VAS) para a análise dos sintomas; os critérios de LundKennedy para a endoscopia e os critérios de Lund-MacKay para a tomografia. A pontuação total (2,52±1,05(1,5-4,40) vs. (1,92±1,40(0,70-3,55), p=0,008) e a pontuação nos cinco itens considerados mais importantes (4,10±1,35(2.6-5.00) vs. 2,90±1,75(1,20-4,60), p=0,003) apresentadas pelos pacientes no questionário SNOT-20p apontaram uma diferença estatisticamente significante entre o pré-operatório e o pósoperatório de 1 ano. Quanto ao quadro geral de rinossinusite, 62,5% dos pacientes referiram melhora, 25% não perceberam diferença e 12,5% sentiram-se piores no pós-operatório de 1 ano. A redução de uso de antibiótico foi verificada em 68,8% dos pacientes. Ainda, a comparação dos valores pré-operatórios e pós-operatórios das queixas de obstrução nasal, rinorreia e congestão/dor na face e da endoscopia foi estatisticamente significante. Nossos achados sugerem que pacientes com ICV e RSC apresentam melhora na qualidade de vida, dos sintomas e da endoscopia nasal em 1 ano de pós-operatório quando submetidos à FESS, além da redução do uso de antibióticos e melhora no quadro de rinossinusite / Patients with common variable immunodeficiency (CVID) are susceptible to recurrent bacterial infections, of which rhinosinusitis is one of the most prevalent. Although many patients experience clinical improvement with gamma-globulin replacement therapy, chronic rhinosinusitis (CRS) remains an issue. Functional endoscopic sinus surgery (FESS) is indicated in the treatment of CRS when clinical treatment options have been exhausted. Few studies have assessed the impact of FESS in the treatment of CVID patients with CRS. This prospective study describes the impact of FESS on quality of life in 16 patients with CVID and CRS undergoing immunoglobulin replacement therapy, assesses endoscopic and clinical changes (symptom intensity) between the preoperative period and 1-year follow-up, and evaluates postoperative reductions in antibiotic use and overall improvement of CRS symptoms. The Sino-Nasal Outcome Test (SNOT-20) was used for assessment of quality of life. Symptom intensity was scored on a visual analog scale (VAS), and the LundKennedy and Lund-MacKay scores were used in endoscopic and CT assessment respectively. At one-year follow-up, SNOT-20 scores had significantly improved from baseline (total score, 2,52±1,05 (range, 1,50-4,40) vs. 1,92±1,40 (0,70-3,55), p=0,008; five most important items, 4,10±1,35 (2,60-5,00) vs. 2,90±1,75 (1,20-4,60), p=0,003). Also at one-year follow-up, 62.5% of patients reported clinical improvement and 25% reported no perceivable difference in symptoms, whereas 12,5% felt worse than at baseline. Reductions in antibiotic use were achieved in 68.8% of patients. Comparison of pre- and postoperative clinical complaints (nasal obstruction, nasal discharge or congestion, facial pain) and endoscopic findings showed statistically significant differences. These findings suggest that patients with CVID and CRS experience significant improvement in quality of life, symptoms, and endoscopic abnormalities within one year of FESS, as well as reduced antibiotic use and overall improvement in rhinosinusitis-related clinical manifestations

A imunodeficiência comum variável (ICV) é uma imunodeficiência primária de origem heterogênea, definida como uma diminuição de pelo menos dois isótipos de imunoglobulinas, a falta de resposta anticórpica a imunizações e a exclusão de outras causas primárias de hipogamaglobulinemia. A ausência de níveis adequados de anticorpos em pacientes com ICV resulta em infecções bacterianas recorrentes, mais freqüentes no trato respiratório e digestivo, que podem levar a seqüelas sinusais e pulmonares. Nos últimos 6 anos iniciou-se a descoberta de genes relacionados à causa de doenças com o fenótipo de ICV, como os genes de TACI, BAFF-R, CD19 e ICOS. Dentre as alterações imunológicas, podemos também relatar deficiência de células B de memória (CD19+IgM-IgD-CD27+), levando a distúrbio de comutação isotípica e redução da secreção de imunoglobulinas. Atualmente tal característica vem sendo utilizada para classificar a ICV. No decorrer do presente trabalho pudemos observar que pacientes com ICV apresentam alterações na expressão de CD27 não somente em células B, mas também em células T, além de resposta linfoproliferativa ao estímulo de PHA reduzida. O CD27 consiste em uma molécula da família TNF presente constitutivamente em células T e após ativação em células B. Sua atuação na resposta imune está relacionada com a proliferação e co-ativação de células T específicas que atuam na interação T-B, na resposta de células B dependente de T. Dessa forma deficiências na via de CD27 podem resultar em defeitos nos mecanismos de comutação isotípica e de diferenciação de células B do centro germinativo, assim como de células de memória. Essas características podem ser observadas em modelos murinos de deficiências de CD27/CD70. Nossos achados permitem que uma nova janela se abra para o estudo da ICV. A avaliação dos distúrbios associados a defeitos de sinalização de CD27/CD70 em humanos pode se tornar uma nova ferramenta para a compreensão de uma deficiência tão pouco esclarecida. Tal enfoque pode eventualmente contribuir para o desenvolvimento de novos tratamentos, atuando diretamente na molécula em questão. Além disso, sugerimos também a utilização da fenotipagem das moléculas CD27 em linfócitos B e T, além da IgM e IgD de membrana para a caracterização da ICV, mais a análise da molécula CD154 para exclusão de outras imunodeficiências / Common variable immunodeficiency (CVID) is a primary immunodeficiency disorder of heterogeneous origin, defined by a decrease of at least two immunoglobulin isotypes, lack of antibody response to immunization and the exclusion of other causes of primary hypogammaglobulinemia. The absence of adequate levels of antibodies in patients with CVID results in recurrent bacterial infections, most frequently in the respiratory and digestive tract, which can lead to sinusal and lung sequels. Over the past six years the discovery of genes related to the phenotype of CVID began, such as the genes of TACI, BAFF-R, CD19 and ICOS. Among the immunological changes, there is impairment of memory B cells (CD19+/IgM-IgD-CD27+), leading to disturbance of isotypic switching and reduced secretion of immunogobulins. Currently this feature has been used to classify CVID. During the present study we observed that patients with CVID present changes in the expression of CD27 not only in B cells, but also in T cells, and reduced lymphoproliferative response to PHA. CD27 molecule is a member of the TNF family present constitutively in T cells, and after activation in B cells. Its importance in the immune response is related to the proliferation and co-activation of specific T cells that act in T-B interaction, in the T cell dependent B cells response. Thus disturbances in the CD27 pathway can result in defects in isotypic switch and differentiation of germinal center B cells, as well as memory cells. These characteristics can be observed in murine models of CD27/CD70 deficiency. Our findings allow a new approach for the study of CVID. The evaluation of defects in CD27/CD70 signaling in humans might become a new tool for understanding an incompletely understood disease. Such an approach may contribute to the development of new treatments, acting directly on the molecule in question. In addition, we also suggest the use of phenotyping of CD27 molecules on B and T lymphocytes, in addition to membrane IgM and IgD to characterize CVID, associated to the analysis of the molecule CD154 to exclude other immunodeficiencies