Les thérapies ciblées ont permis d’augmenter la survie des patients souffrant de cancers et d’améliorer leur qualité de vie, avec un coût de traitement plus élevé que pour les chimiothérapies conventionnelles. L’Évaluation Médico-Économique (EME) repose le plus souvent sur des modèles mathématiques qui nécessitent l’utilisation de données cliniques, économiques et de qualité de vie. De manière générale, l’EME utilise des données collectées dans les essais cliniques, la littérature et à dires d’experts. Cependant, il est de plus en plus difficile de disposer d’un essai comparant le traitement A au traitement B (comparaison directe (CD)). De ce fait, les EME utilisent de plus en plus des données issues de comparaisons indirectes (CI). Par ailleurs, les différences entre la population des essais et celle traitée en vie réelle, peuvent rendre difficile l’extrapolation des résultats des essais à la population traitée en vie réelle. Les modèles médico-économiques sont sensibles aux paramètres utilisés ainsi qu’aux méthodes employées pour les estimer. Ainsi, l’efficience en vie réelle peut différer de l’efficience estimée à partir des données d’essais. De même, l’utilisation de données issues de CI vs celle issues de CD peut avoir un impact sur les résultats d’efficience. Cette thèse avait pour objectif d’évaluer l’impact des différentes sources de données (CD, CI et données collectées en vie réelle) sur les résultats d’efficience. Et ce, à travers une étude de cas qui est l’EME de pazopanib vs sunitinib dans le traitement de 1re ligne du Cancer du Rein Métastatique (CRM). Pour répondre aux objectifs de la thèse, nous avons utilisé un modèle partitionné de survie et avons analysé les résultats issus de trois scenarii différents, scénario : CD, CI, et vie réelle. Pour dériver les paramètres du modèle, nous avons réalisé trois analyses rétrospectives de bases de données. Pour les scenarii basés sur les données de CD et données de CI, les coûts étaient collectés à partir de sources de données multiples (PMSI, Oncology Analyzer et la litterature) et les données d’efficacité étaient collectées respectivement à partir d’un essai clinique et d’une CI comparant pazopanib à sunitinib. Pour le scénario vie réelle les coûts et les données de survie étaient collectées à partir du DCIR. Les données d’utilité utilisées étaient identiques pour les trois scenarii. Les résultats du scénario CD montrent que pazopanib est plus efficace et moins coûteux que sunitinib. En revanche, les résultats des scenarii CI et vie réelle montrent que pazopanib était plus efficace et plus coûteux que sunitinib. Bien que les résultats de ces deux derniers scenarii aboutissent à la même conclusion, il y a une grande variabilité sur le Ratio Différentiel Coût Résultat (RDCR) pouvant aboutir, selon la disposition à payer, à des décisions différentes. Les analyses de sensibilité montrent que les résultats étaient sensibles aux données d’utilité mais également aux données de coûts utilisées. La thèse met en évidence une grande disparité des résultats du fait des données disponibles pour mesurer l’efficience en vie réelle ou à partir des essais (CD, CI). Nous constatons qu’une faible variation de l’estimation des données de survie a un impact important sur les données d’efficience. Par ailleurs, afin de réduire l’incertitude autour des résultats d’efficience, des travaux préliminaires relatifs à l’harmonisation des méthodes pour estimer les données de coûts à partir du DCIR doivent être réalisés. Pour finir, quel que soit le scénario étudié, nous avons constaté une grande incertitude autour des paramètres utilisés et en conséquence autour des résultats d’efficience. Il serait donc important de modéliser la valeur de l’information afin de déterminer les études à mettre en place pour réduire l’incertitude autour des résultats d’efficience. / Targeted therapies have improved the survival of patients suffering from cancer. However, due to the introduction of new targeted therapies, treatment costs have rapidly increased. In this context, Economic Evaluation (EE) proposes a set of tools in healthcare decision making. EE is usually based on decision modeling that requires a set of clinical, economical and quality of life data. These data are often collected in randomized controlled clinical trials also called Direct Comparisons (DC), in the literature and on the basis of experts’ opinions. Yet, it is not always possible to conduct a clinical trial that directly compares treatment A to treatment B. Therefore, the use in EE of statistical techniques that uses results from separate clinical trials to compare the efficacy between treatment A and B is increasing. One of these techniques is called Indirect Comparisons (IC). Differences in patients’ characteristics between the population in the trial and the one treated in practice, makes it difficult to extrapolate the results of clinical trials to the population treated in real life. Moreover, analytic decision models are often sensitive to clinical, quality of life and costing parameters. Hence, real life cost-effectiveness may differ from the cost-effectiveness based on clinical trials data. In addition, the use of indirect comparisons in decision analytic modeling may yield different results from the use of data collected in head to head trials. The objective of this thesis was to evaluate the impact of using different data sources (DC, IC and real life data) on the results of a decision analytic model. To attain our objectives, the effectiveness of pazopanib versus sunitinib in first line treatment of patients with metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC) was used as a case study. To evaluate the impact of different data sources on the cost-effectiveness results, we used a partioned survival model and compared the results of three different scenarios: direct comparison, indirect comparison and real life. In order to derive the parameters used in the model, we conducted three retrospective database analyses. For DC and IC scenarios, cost data were collected using multiple data sources (PMSI, Oncology Analyzer and the literature) and clinical data were collected respectively in a clinical trial and from an indirect comparison comparing pazopanib to sunitinib. Costs and survival data used in the real life scenario were collected in the DCIR. Similar utility values were used for the three scenarios. In the DC scenario, pazopanib was found to be more effective and less costly than sunitinib. However, for both IC and real life scenarios, pazopanib was found to be more effective and costlier than sunitinib. Even though both scenarios found pazopanib more effective and costlier than sunitinib, there is an important variability on the Incremental Cost-Effectiveness Ratio (ICER) that may lead to different decisions according to the willingness to pay. Sensitivity analyses showed that the results were sensitive to utility and cost data. This thesis highlighted the disparity of the cost-effectiveness results based on clinical trial data (CD and IC) and those estimated using real life data. We observed that a small variation in survival data estimates has a significant impact on the cost-effectiveness results. In order to reduce uncertainty around real life cost-effectiveness, a preliminary work on harmonizing the methods used to estimate cost data from the DCIR must be performed. Furthermore, no matter the scenario studied, we observed a great uncertainty regarding the cost-effectiveness of pazopanib versus sunitinib in first line treatment of mRCC patients. Hence the importance of modeling the value of information to identify the studies that should be implemented in order to reduce the uncertainty around the cost-effectiveness results.

Le mémoire présente les résultats d'un ensemble de recherches portant sur les politiques de l'emploi en Europe. Il propose une discussion méthodologique et théorique des contours de la notion de politique de l'emploi et des fondements de leur analyse dans une perspective institutionnaliste, ainsi qu'une synthèse de résultats empiriques.<br />Une première section concerne les méthodologies d'évaluation des politiques de l'emploi micro et macroéconomiques, et rappelle leurs principales limites.<br />Une deuxième partie propose une analyse des modèles nationaux et de leur dynamique, dans une perspective institutionnaliste, à partir de la notion de régime d'emploi et de politique de l'emploi. Celle-ci fait l'objet d'applications empiriques aux cas de la France et de la Suède, de la France et du Royaume-Uni, du temps de travail, et enfin des politiques de l'emploi ciblées sur les seniors. La troisième section analyse la relation entre l'évolution des politiques de l'emploi et l'histoire des théories du chômage depuis Keynes. La quatrième section s'intéresse à la coordination européenne des politiques de l'emploi, et plus particulièrement à la mise en œuvre de la stratégie européenne pour l'emploi et des méthodes ouvertes de coordination.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Une évaluation longitudinale (de la 1ère à la 6ème année primaire) a été réalisée auprès d'enfants francophones apprenant le néerlandais comme langue seconde dans un contexte scolaire d'immersion linguistique. Leur développement linguistique a été comparé à celui d'enfants monolingues francophones et néerlandophones. Les objectifs de la recherche consistaient à déterminer (1) les conséquences positives ou négatives de la méthode immersive sur le développement linguistique des enfants dans leurs langues maternelle et seconde, (2) la langue la plus appropriée aux premiers pas dans l'acquisition de la lecture et de l'écriture (la langue maternelle ou la langue seconde caractérisée par un système écrit plus transparent), (3) les difficultés spécifiques rencontrées par ces enfants en immersion (acquisition de séquences phonologiques spécifiques à la langue seconde, interférences entre langues, etc.).

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le paludisme, ou malaria, est une maladie infectieuse qui touche plus de 350 millions d'êtres humains et qui tue chaque année 2,5 millions de personnes à travers le monde. Les parasites responsables de la malaria sont des apicomplexes du genre Plasmodium, essentiellement P. falciparum. Le génome de P. falciparum, est séquencé depuis octobre 2002, et présente un des taux les plus faibles de gènes annotés, avec ~60 % de gènes sans fonction attribuée. Il est difficile, voire impossible, d'identifier dans le génome de P. falciparumi, certains gènes, responsables de fonctions mesurées biochimiquement chez le parasite, par similarité avec des séquences homologues caractérisées dans d'autres organismes. Cette difficulté rencontrée lors des recherches automatiques d'homologie est une limite à tout projet exploratoire du génome malarial fondé sur la phylogénie moléculaire. En particulier, l'inventaire des séquences héritées de l'algue ancestrale, qui a réalisé l'endosymbiose secondaire qui caractérise le phylum des Apicomplexa (sous génome d'origine algale dans lequel il est possible de rechercher des cibles pour des médicaments herbicides), peut être rendu incomplet. Les caractéristiques atypiques du génome et du protéome de Plasmodium, résumées sous le terme de biais compositionnel (en particulier un pourcentage en adénosine+thymidine supérieur à 80%), ont été soupçonnées d'être un cas limite pour les outils d'analyse de séquence existants. L'objet de cette thèse a donc été d'examiner l'influence possible de ce type de biais sur les méthodologies de comparaisons de séquences et de façon plus approfondie sur leurs statistiques.<br />Nous avons proposé des développements théoriques nouveaux, associés à la statistique de la Z-value introduite par Lipman et Pearson pour évaluer la significativité d'un score d'alignement de deux séquences protéiques: (1) le théorème TULIP permettant de déduire un majorant de la probabilité d'un score d'alignement de séquences (i.e. la P-value) par la valeur 1/Z-value2 et (2) la déduction des propriétés remarquables de la distribution des Z-values à partir de quelques hypothèses sur l'évolution des protéines dans le contexte de la théorie de la fiabilité des systèmes. Ces développements théoriques ont permis certaines avancées sur le plan pratique de l'identification de séquences homologues initialement non détectées par le théorème de Karlin-Altschul et d'étayer la relation entre les scores d'alignements et l'information mutuelle, au sens de la théorie de l'information.<br />En construisant un espace de configuration des protéines homologues, permettant une expression du théorème TULIP et ayant une cohérence avec la théorie synthétique de l'évolution, nous avons déduit une méthode de reconstruction de phylogénies de séquences protéiques à l'aide des Z-values. Les phylogénies moléculaires reconstruites par cette méthode sont concordantes avec celles obtenues à partir d'alignements multiples et permettent par ailleurs de résoudre certaines incohérences rapportées avec les méthodes de reconstruction phylogéniques classiques.<br />En prenant en compte le modèle statistique que nous avons élaboré, nous avons entrepris une première analyse de l'évolution du biais en acides aminés chez Plasmodium corrélativement à l'évolution du biais en acides nucléiques dans le génome malarial et en fonction de la divergence évolutive, établie en prenant le génome non biaisé d'Arabidopsis thaliana comme référence. Nous avons observé que le biais des séquences malariales était corrélé au pourcentage de divergence avec leurs homologues végétaux. Nos analyses suggèrent de plus que le biais est vraisemblablement la conséquence d'une évolution au niveau nucléique. Nous avons examiné la possibilité de construire une famille de matrices tenant compte de cette dissymétrie dans le cas de la comparaison de Plasmodium et d'Arabidopsis. Ces matrices appelées DirAtPf, possèdent (1) une sensibilité théorique et (2) une spécificité supérieure aux familles de matrices existantes.<br />Les perspectives des travaux présentés dans ce mémoire incluent une progression de l'annotation automatique de Plasmodium falciparum et la mise en place d'une procédure statistiquement robuste et phylogénétiquement consistante pour caractériser le sous-génome algal du parasite malarial.

Thèse (M.Ps.)--Université Laval, 2002. / Bibliogr.: f. 39-45. Publié aussi en version électronique.

La mammographie est une technique d’imagerie par rayons x, considérée comme la technique actuelle la plus efficace pour dépister le cancer du sein à un stade précoce. A cause des risques de carcinogenèse induite par les rayonnements associés à l’examen par rayons x, il est donc essentiel de réaliser un étalonnage précis du faisceau de rayonnements afin de réduire au maximum la dose de rayonnement délivrée au sein du patient et d’obtenir la meilleure qualité d’image possible. L’étalonnage du faisceau de rayons x est effectué avec des chambres d’ionisation, instruments du commerce qui doivent être préalablement étalonnées dans des laboratoires d’étalonnage de référence, de préférence dans le même type de faisceaux de rayonnements que celui utilisé pour le diagnostic.Dans un pays donné, les laboratoires d’étalonnage de référence en dosimétrie des rayonnements sont généralement rattachés au laboratoire national de métrologie ; ce sont des laboratoires de référence primaires ou secondaires de dosimétrie. Les laboratoires primaires vérifient l’exactitude de leurs mesures conduites avec des étalons primaires en participant à des comparaisons internationales alors que les laboratoires secondaires, détenteurs d’étalons secondaires, doivent procéder à la caractérisation de leurs instruments de référence.Afin de répondre aux besoins des laboratoires nationaux de métrologie le Bureau international des poids et mesures (BIPM) maintient des étalons de référence stables pour la dosimétrie des rayonnements ionisants et met à disposition de ses États Membres des équipements internationaux pour la comparaison des étalons primaires et la caractérisation des étalons nationaux secondaires afin d’assurer l’unification mondiale des mesures et leur traçabilité au Système international d’unités (SI).Le Département des rayonnements ionisants du BIPM a effectué les premières comparaisons internationales dans des faisceaux de rayons x aux basses énergies en 1966 et, en 2001, les Instituts nationaux de métrologie (INM) ont pour la première fois proposé que le BIPM étende ses activités à la mammographie.Une description du travail que j’ai entrepris au BIPM pour répondre aux besoins des laboratoires nationaux de métrologie en matière de comparaisons et d’étalonnages dans ce domaine est présentée dans cette thèse et distribuée en quatre parties : l’établissement de sept faisceaux de rayonnement en utilisant un tube à rayons x à anode en tungstène et filtre en molybdène (faisceau W/Mo); l’installation d’un tube à rayons x à anode en molybdène avec filtre en molybdène et l’établissement de quatre faisceaux de rayonnement (faisceau Mo/Mo); conception et fabrication d’un nouvel étalon primaire pour la dosimétrie dans les faisceaux mammographiques. la création d’une nouvelle série de comparaisons en continu du BIPM, identifiées dans la base de données du BIPM sur les comparaisons clés KCDB sous la référence BIPM.RI(I)-K7 et un programme pour l’étalonnage des étalons nationaux secondaires qui inclut le nouveau dispositif expérimental dans le système managérial de la qualité du département des rayonnements ionisants (RI) du BIPM.L’expertise acquise lors de ce travail est maintenant transféré aux INM pour les aider dans le développement de leurs propres étalons primaires et à améliorer leurs dispositifs expérimentaux existants. Jusqu’à aujourd’hui 6 comparaisons ont été menées à bien dans le nouveau dispositif expérimental établi au BIPM ; la participation à la nouvelle comparaison–clé continue permet aux INM de soutenir leurs capacités d’étalonnages et de mesures (CMC). La caractérisation et l’étalonnage des étalons nationaux secondaires ont été réalisés pour l’heure pour 5 INM. / Mammography is an x-ray examination of the breast, considered to be the most sensitive technique currently available for early detection of breast cancer. Because of risks of radiation-induced carcinogenesis associated with the use of x rays, accurate calibration of the x-ray unit is essential in order to minimize the radiation dose delivered to the patient breast but having a good image quality. The beam calibration is made using ionization chambers, commercial instruments that need to be characterized at standard reference dosimetry laboratories in well-defined x-ray beams similar to those used in the diagnostic institutes.Standard reference laboratories for radiation dosimetry are usually part of the National Metrology Institute of each country; they can either be Primary or Secondary Standard Dosimetry Laboratories. Primary Laboratories verify the accuracy of their measurements using the primary standards by taking part in international comparisons while the Secondary Laboratories, holding secondary standards, need the characterization of their reference instruments. In order to fulfil these requirements of the National Metrology Institutes (NMIs), the Bureau International des Poids et Mesures (BIPM) maintains stable reference standards for radiation dosimetry and provides to the its Member States an international facility for comparisons of primary standards and characterization of secondary standards to ensure world-wide uniformity of measurements and their traceability to the International System of Units (SI).The Ionizing Radiation Department of the BIPM started international comparisons and characterizations in low-energy x-ray beams in 1966 and in 2001, the NMIs required the BIPM to extend these activities to mammography beams. A description of the work I carried out at the BIPM to provide an international facility for comparisons and calibrations in the mammography field is presented in this thesis, divided into four stages:  establishment of seven reference radiation beams using the combination tungsten-anode x-ray tube and molybdenum filtration (W/Mo beams);  installation of a molybdenum-anode x-ray tube with molybdenum filtration and establishment of four reference radiation beams (Mo/Mo beams);  design and construction of a new primary standard free-air chamber for the dosimetry of the mammography beams;  establishment of a new ongoing international comparison in the new reference mammography beams, registered in the BIPM key comparison database KCDB as BIPM.RI(I)-K7 and a programme for the calibration of national secondary standards by including the new facility in the quality management system of the Ionizing Radiation (IR) Department of the BIPM.The experience obtained during this work is now transferred to the NMIs to help them in the development of primary standards and to improve their existing facilities.To date, six successfully comparisons have been carried out in the new facility established at the BIPM; the participation in the new ongoing key comparison allow the NMIs to support their calibration and measurement capabilities (CMCs). Characterization and calibration of national secondary standards have been done for five NMIs.

Deux écrivaines méridionales, insulaires et de même génération, Marie Susini et Maria Giacobbe, ont écrit à l’étranger au sujet de leur île : la Corse et la Sardaigne. Chaque auteure s’est réapproprié, par sa plume et son imaginaire exacerbé par l’éloignement, l’Ithaque natale qu’elle a quittée. L’étude des conditions de la genèse de l’écriture, ainsi que l’analyse des formes et des thématiques des écrits liées au fait de “revisiter” constamment l’île, constituent les enjeux principaux de cette recherche. Si le comparatisme poussera plus loin ses investigations, par des confrontations avec les critères de Margherita Marras et des comparaisons avec des textes d’autres auteurs insulaires et non insulaires, le questionnement concernant le parcours identitaire des écrivaines toutefois demeure. Qu’est-ce qu’un écrivain insulaire ? Qu’est-ce que l’écriture de l’île ? / Marie Susini and Maria Giacobbe, two female writers who were born in two islands of the Mediterranean - Corsica and Sardinia - and belonged to the same generation, have written about their native islands while they were abroad. Through her imagination exacerbated by the distance, each of them has recaptured her native Ithaca. The main object of this research is to study the genesis of their writing, the analysis of forms and themes connected to their constant interior “revisitation”. A comparative approach will further examine the text through the critical standards of Margherita Marras, and comparisons with the texts of other authors, whether they are insular or not. What is basically at stake is the question of identity: what is an insular writer? What does writing about an island consist in?

Cette thèse porte sur l'amélioration des performances du CAG, le gravimètre atomique développé au SYRTE. Cet instrument exploite des techniques d'interférométrie atomique pour mesurer l'accélération locale de la pesanteur g subit par un nuage d'atomes froids de 87Rb en chute libre. Les perfectionnements comme l'asservissement des puissances des faisceaux Raman et l'optimisation des paramètres tels que ceux pilotant la détection sont présentés dans ce manuscrit. La position initiale du nuage, sa vitesse moyenne, son expansion balistique dans les faisceaux Raman ainsi que leur évolution, sont autant de paramètres altérant les performances du CAG. Les inhomogénéités de couplage qui en résultent, modifient la symétrie de la fonction de sensibilité de l'interféromètre et le rendent sensible aux désaccords Raman constants. De plus, les désaccords Raman de type Doppler ne peuvent voir leur effet annulé par la technique de mesure mise en place pour rejeter les effets systématiques. L'asymétrie de l'interféromètre a été mesurée et une méthode pour la compenser est proposée. Enfin, plusieurs comparaisons avec différents gravimètres sont présentées. La comparaison internationale CCM.G-K2 a permis de confirmer l'exactitude du CAG, révélant notamment un écart type d'Allan de 5,7 10-9/Hz1/2. Finalement, une session de mesure d'un mois en vue commune avec un gravimètre supraconducteur iGrav est étudiée. Elle a permis la détermination du facteur d'échelle de l'iGrav à 0,1% dès un jour de mesure et 0,02% en moins d'un mois. L'écart type d'Allan sur le résidu du signal entre les gravimètres atteint alors 6 10-11g après 12h de mesure. / This thesis aims at pushing the performances of the atom gravimeter CAG developed at SYRTE. This instrument uses atom interferometry to measure the local gravity acceleration of a free falling 87Rb cold atomic cloud. The improvements of the Raman power control and parameters such as those driving the detection are presented in this thesis. The initial position of the cloud, its mean velocity, its ballistic expansion into the Raman beams and thus their evolution, are important parameters which affect the performances of the CAG. The resulting coupling inhomogeneities modify the symmetry of the sensitivity function of the interferometer and make it sensitive to constant Raman detuning. Moreover, the Raman detuning in a Doppler way cannot be canceled by our rejection technic of systematic effects. The asymmetry of the sensitivity function has been measured and a method is demonstrated to cancel it. Several comparisons between the CAG and different gravimeter types have been performed and their results are developed. The international comparison of absolute gravimeters CCM.G-K2 confirms the CAG accuracy budget. It reveals an Allan standard deviation of 5.710-9g/Hz1/2. In the end, a one month common view measurement with a superconducting gravimeter iGrav is studied. The determination of the iGrav scale factor at the level of 0.1% in a single day and 0.02% in less than a month is obtained with this long measurement. The Allan standard deviation of the gravity residual signal is 610-11g in 12h measurement time.