Os avanços da tecnologia e das pesquisas científicas na área de fármacos crescem a cada ano, em busca de novas espécies com potencial terapêutico e da melhoria de medicamentos já consolidados, sendo a liberação sustentada uma das áreas mais relevantes. Polímeros de coordenação estão ganhando certo destaque como matrizes alternativas para carregamento e liberação de fármacos. O objetivo desse trabalho foi preparar um polímero de coordenação (PC) de cobre(II) e verificar a viabilidade de sua interação com os fármacos anti-inflamatórios não-esteróides: ibuprofeno (Hibp) e naproxeno (Hnpx). A matriz polimérica investigada foi um polímero de cobre-isoftalato-bipiridina, de fórmula [Cu(ip)(bipy)]n·3,5H2O. Este foi preparado por método descrito na literatura e sua caraterização foi completada usando-se técnicas adicionais àquelas relatadas, incluindo medidas de área superficial e determinação de tamanho de poros. Materiais híbridos inorgânico-orgânicos contendo os fármacos incorporados no PC (PC/Hibp e PC/Hnpx) foram isolados e caracterizados por meio de espectroscopias eletrônica e vibracional, difração de raios x, análise térmica e microscopia eletrônica de varredura. Para o ibuprofeno foram também realizados ensaios para monitorar a liberação do fármaco a partir de seu correspondente material híbrido PC/Hibp. / The development of technology and scientific research in the pharmaceutical area is increasing every year in the search of new species with therapeutic potential and of an improvement of known medicines. Coordination polymers are gaining considerable emphasis as alternative matrices for carrying and releasing drugs. The main goal of the present work was to prepare a coordination polymer (CP) based on copper(II) and to study the viability of its interaction with the non-steroidal anti-inflammatory drugs: ibuprofen (Hibp) and naproxen (Hnpx). The polymer matrix was a copper-isophtalate-bipyridine polymer of formula [Cu(ip)(bipy)]n·3.5H2O. It was prepared according to previously described procedure and its characterization was performed by using additional techniques to those reported, including superficial area measurements and pore size determination. Inorganic-organic hybrid materials of the drugs incorporated into the CP (CP/Hibp and CP/Hnpx) were isolated and characterized by electronic and vibrational spectroscopies, x-ray diffraction, thermoanalysis and scanning electronic microscopy. For ibuprofen, some experiments were also performed to follow the releasing of the drug from its corresponding CP/Hibp hybrid material.

Os avanços da tecnologia e das pesquisas científicas na área de fármacos crescem a cada ano, em busca de novas espécies com potencial terapêutico e da melhoria de medicamentos já consolidados, sendo a liberação sustentada uma das áreas mais relevantes. Polímeros de coordenação estão ganhando certo destaque como matrizes alternativas para carregamento e liberação de fármacos. O objetivo desse trabalho foi preparar um polímero de coordenação (PC) de cobre(II) e verificar a viabilidade de sua interação com os fármacos anti-inflamatórios não-esteróides: ibuprofeno (Hibp) e naproxeno (Hnpx). A matriz polimérica investigada foi um polímero de cobre-isoftalato-bipiridina, de fórmula [Cu(ip)(bipy)]n·3,5H2O. Este foi preparado por método descrito na literatura e sua caraterização foi completada usando-se técnicas adicionais àquelas relatadas, incluindo medidas de área superficial e determinação de tamanho de poros. Materiais híbridos inorgânico-orgânicos contendo os fármacos incorporados no PC (PC/Hibp e PC/Hnpx) foram isolados e caracterizados por meio de espectroscopias eletrônica e vibracional, difração de raios x, análise térmica e microscopia eletrônica de varredura. Para o ibuprofeno foram também realizados ensaios para monitorar a liberação do fármaco a partir de seu correspondente material híbrido PC/Hibp. / The development of technology and scientific research in the pharmaceutical area is increasing every year in the search of new species with therapeutic potential and of an improvement of known medicines. Coordination polymers are gaining considerable emphasis as alternative matrices for carrying and releasing drugs. The main goal of the present work was to prepare a coordination polymer (CP) based on copper(II) and to study the viability of its interaction with the non-steroidal anti-inflammatory drugs: ibuprofen (Hibp) and naproxen (Hnpx). The polymer matrix was a copper-isophtalate-bipyridine polymer of formula [Cu(ip)(bipy)]n·3.5H2O. It was prepared according to previously described procedure and its characterization was performed by using additional techniques to those reported, including superficial area measurements and pore size determination. Inorganic-organic hybrid materials of the drugs incorporated into the CP (CP/Hibp and CP/Hnpx) were isolated and characterized by electronic and vibrational spectroscopies, x-ray diffraction, thermoanalysis and scanning electronic microscopy. For ibuprofen, some experiments were also performed to follow the releasing of the drug from its corresponding CP/Hibp hybrid material.

Sulfonamidas e seus diferentes derivados são extensivamente utilizados na medicina devido a suas propriedades farmacológicas, tal como sua atividade antibacteriana. Propriedades toxicológicas e farmacológicas modificadas vêm sendo observadas quando essas sulfonamidas são administradas nas formas de complexos metálicos. Neste trabalho, utilizamos as moléculas sulfadimetoxina (4-p-aminobenzenosulfonamida-2,6-dimetoxipirimidina) e sulfisoxazol (N(1)-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)sulfanilamida) complexados com Cu(II) para acessar seus mecanismos de interação com modelos de membranas lipídicas. Foram feitos experimentos de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e de ressonância paramagnética eletrônica (RPE) em soluções contendo os complexos de cobre na presença de modelos de membranas biológicas compostos por fosfolipídios e, no caso de RPE, contendo sondas magneticamente ativas. Amostras foram preparadas utilizando-se o fosfolipídio dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) e, para os experimentos de RPE, contendo também derivados de DPPC marcados com sonda magnética disposta ao longo da cadeia acila (n-PCSL, onde n=5, 12 e 16). Os resultados de DSC mostram que ambos os complexos alteram tanto a transição de fase principal quanto a pré-transição dos fosfolipídios componentes do modelo de membrana, indicando assim a existência de interação e de maior desordenamento da membrana na presença dos complexos de cobre. Os espectros de RPE mostram que os complexos de cobre afetam, principalmente, a fase gel dos fosfolipídios e maiores alterações são percebidas em posições da membrana mais próximas à interface membrana-solvente. Nossos dados indicam que interações não-específicas entre os complexos de cobre e membranas podem ser um mecanismo utilizados pelo fármaco para vencer as barreiras físicas da célula. / Sulfonamides and their different derivatives are extensively used in Medicine due to their pharmacological properties, such as antibacterial activity. Modified toxicological properties have been observed when those sulfonamides are administered in the form of metal complexes. In this work, we used the molecules sulfadimethoxine (4-p-aminobenzenesulfonamido-2,6-dimethoxypyrimidine) and sulfisoxazole (N (1) - (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) sulfanilamide) complexes with Cu(II) to assess their mechanism of interaction with lipid model membranes. Differential Scanning Calorimetry (DSC) and Electron Paramagnetic Resonance (EPR) experiments were carried out to monitor the influence of the complexes on the lipid thermotropic behavior. Samples consisting of the multilamellar vesicles of dipalmitoylphosphatidylcholine (DDPC) and, in the case of EPR, spin labeled phospholipids were used as models for the membrane. DSC results showed that the presence of the complexes affects both the pre-transition and the main phase transition of the lipids in the membrane. A disordering effect is evidenced by the decrease in Tm and Tp values. ESR results showed that the major alterations are detected in the lipid gel phase and for the labels positioned close to the lipid-water interface. Overall our results indicate that non-specific interactions between the complexes and the membrane might be a mechanism used by the drugs to overcome the physical barriers found in the cell.

Submitted by Automação e Estatística (sst@bczm.ufrn.br) on 2018-08-01T21:12:52Z No. of bitstreams: 1 FrancimarLopesDeSousaJunior_DISSERT.pdf: 2040501 bytes, checksum: c97d08ae7ebbb9b99296092ca19de87a (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2018-08-02T23:08:26Z (GMT) No. of bitstreams: 1 FrancimarLopesDeSousaJunior_DISSERT.pdf: 2040501 bytes, checksum: c97d08ae7ebbb9b99296092ca19de87a (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-02T23:08:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FrancimarLopesDeSousaJunior_DISSERT.pdf: 2040501 bytes, checksum: c97d08ae7ebbb9b99296092ca19de87a (MD5) Previous issue date: 2018-02-05 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Os derivados imidazólicos [4,5-f] da 1-10-fenantrolina-5,6-diona (phendiona) apresentam uma grande importância na bioinôrganica devido suas propriedades biológicas, tais como a clivagem do DNA e seu potencial antibacteriano, como também pela sua versatilidade sintética que possibilita a inclusão de grupos que venham a potencializar suas características bioquímicas. Neste contexto, o presente trabalho tem como objetivo sintetizar e caracterizar novos complexos de cobre com os derivados fenantrolínicos tendo a isoniazida (INH) como ligante adicional. Com isso, foram sintetizados os complexos [Cu(L)Cl2] e [Cu(L)(INH)2]Cl2, sendo L a phendiona e os derivados imidazólicos obtidos a partir da reação da phend com o 4-cianobenzaldeído e 4-nitrobenzaldeído, referenciados como L-CN e L-NO2 respectivamente. Os ligantes e complexos foram sintetizados a partir de metodologias adaptadas tendo como base compostos semelhantes descritos na literatura e caracterizados por técnicas espectroscópicos (Uv-Vis, Fluorescência, IV e Raman) e eletroquímicas. A partir dos espectros vibracionais foi possível verificar o estiramento C=O do ligante phend e os principais modos do imidazol presente nos ligantes L-CN e L-NO2, além disso, foi possível determinar que o ligante INH se coordenou de forma bidentada. Os espectros eletrônicos em DMSO apresentaram as bandas intraligantes na região de 200 a 400 nm e as transições d-d em 767, 741 e 732 nm para os complexos [Cu(phend)Cl2], [Cu(LCN)Cl2] e cis-[Cu(L-NO2)Cl2] respectivamente. Para os complexos com a INH as bandas d-d foram observadas nas regiões de 760, 721 e 719 nm para o [Cu(phend)(INH)2]Cl2, cis-[Cu(L-CN)(INH)2]Cl2 e cis-[Cu(L-NO2)(INH)2]Cl2 respectivamente, além disso, verificou-se a seguinte relação para o desdobramento do campo ligante Cl- < INH < phendiona < L-CN < L-NO2. A partir da fluorescência, foi possível observar a emissão dos compostos na região de 450 a 565 nm, como também uma relação das energias das bandas de emissão com o caráter receptor dos ligantes. Adicionalmente, os voltamogramas cíclicos dos complexos cis-[Cu(L)Cl2] apresentaram apenas um par redox indicativo do processo Cu2+/Cu+ , entretanto, com a substituição dos cloretos pela INH foi possível verificar dois pares redox referentes aos processos Cu2+/Cu+ e Cu+ /Cu0. / Imidazole [4,5-f] derivatives of 1-10-phenanthroline-5,6-dione (phendiona) are of great importance in bioinorganic because of their biological properties, such as DNA cleavage and its antibacterial potential, as well as its synthetic versatility, it allows the inclusion of groups that will enhance its biochemical characteristics. In this context, the present work has the objective of synthesizing and characterizing new copper complexes with phenanthroline derivatives having isoniazid (INH) as an additional ligand. Thus, [Cu(L)Cl2] and [Cu(L)(INH)2]Cl2, where synthesized L being phend and imidazole derivatives obtained from the phend reaction with 4-cyanobenzaldehyde and 4- nitrobenzaldehyde, referenced to L-CN and L-NO2. Ligands and complexes were synthesized from adapted methodologies based on similar compounds described in the literature and characterized by spectroscopic (Uv-Vis, IV and Raman) and electrochemical techniques. The vibrational spectra it was possible to verify the C=O stretches of the phend ligand and the main modes of the imidazole present in the ligands L-CN and L-NO2, in addition, it was possible to determine that INH ligand was coordinated bidentately. The electron spectra in DMSO showed the intraligant bands in the region of 200 to 400 nm and the d-d transitions in 767, 741 and 732 nm for the complexes [Cu(phend)Cl2], [Cu(L-CN)Cl2] and [Cu(L-NO2)Cl2] respectively. For complexes with a INH ligand as d-d bands were observed in the regions 760, 721 and 719 nm for [Cu(phend)(INH)2]Cl2, [Cu(L-CN)(INH)2]Cl2 and [Cu(L-NO2)(INH)2]Cl2 respectively, moreover, the following relationship was found ligand field unfolding Cl- < INH < phend < L-CN < L-NO2. The fluorescence, it was possible to observe the emission of the compounds in the region of 450 to 565 nm, as well as a relation of the energies of the emission bands with the receptor character of the ligands. In addition, the cyclic voltammograms of [Cu(L)Cl2] complexes showed just the one redox pair indicative of the Cu2+/Cu+ process, however, with the replacement of the chlorides by INH it was possible to verify two redox pairs Cu2+/Cu+ and Cu+ /Cu0 processes.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:10Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-03-28Bitstream added on 2014-06-13T19:17:28Z : No. of bitstreams: 1 silva_pb_me_araiq.pdf: 1287477 bytes, checksum: 1f1cc4fc7f6a008368b278626b309058 (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O objetivo principal deste trabalho consistiu na síntese, caracterização e investigação da atividade biológica de complexos de cobre(II) contendo ligantes pirazólicos {pirazol (HPz), 3,5- dimetilpirazol (HdmPz), 4-iodopirazol (HIPz) e 1-tiocarbamoil-3,5-dimetilpirazol (HtdmPz)} e moléculas biologicamente ativas {pirazinamida (PZA), rifampicina (RMP) e isoniazida (INH)}. Foram preparadas três séries de compostos, a primeira contendo os ligantes pirazólicos e o pseudo-haleto tiocianato: [Cu(NCS)2(HPz)2] (1), Cu(NCS)2(HdmPz)4].5H2O (2), [Cu(NCS)2(HIPz)2] (3); a segunda contendo o ligante 1-tiocarbamoil-3,5-dimetilpirazol: [Cu2(NCS)2(tdmPz)2] (4), [Cu2Cl2(HtdmPz)2] (5), [Cu2Br2(HtdmPz)2] (6); e a terceira série, contendo como ligantes compostos atualmente usados no tratamento da tuberculose: [CuCl2(PZA)2] (7), [Cu(RMP)] (8), [CuCl2(INH)2]n.H2O (9) e [Cu(SO4)(INH)]n (10). Os compostos foram caracterizados por análise elementar, espectroscopia vibracional na região no IV, espectroscopia de absorção eletrônica no UV/Visível e ressonância paramagnética eletrônica. O composto [Cu(NCS)2(HPz)2] (1) teve sua estrutura determinada através da análise cristalográfica via difratometria de raio-X de monocristal. Os complexos de cobre(II) foram submetidos a ensaios de inibição do crescimento do Mycobacterium tuberculosis, agente etiológico da tuberculose humana, linhagem H37Rv ATCC – 27194. Os compostos [Cu2Cl2(HtdmPz)2] (5), [Cu2Br2(HtdmPz)2] (6), [CuCl2(PZA)2] (7), [Cu(RMP)] (8), [CuCl2(INH)2]n.H2O (9) e [Cu(SO4)(INH)]n (10) mostraram ser bastante eficientes na inibição do crescimento dessa micobactéria, uma vez que apresentaram valores de concentração inibitória mínima (CIM) iguais a 3,25; 14; 10; 0,31; 10 e 0,62 μg/mL, respectivamente. Os complexos 7 - 10 mostraram ser muito promissores no tocante a potencialidade de aplicação como drogas antituberculose, uma vez que... / The main objective of this work consisted in the synthesis, spectroscopic characterization and investigation of the biological activity of copper(II) complexes containing pyrazolyl ligands {pyrazole (HPz), 3,5-dimethylpyrazole (HdmPz), 4-iodopyrazole (HIPz) and 3,5-dimethyl-1- thiocarboxamidepyrazole (HtdmPz)} and biological active molecules {pyrazinamide (PZA), rifampicin (RMP) and isoniazid (INH)}. Three series of compounds were prepared, the first one containing pyrazolyl ligands and the pseudohalide thiocyanate: [Cu(NCS)2(HPz)2] (1), Cu(NCS)2(HdmPz)4].5H2O (2), [Cu(NCS)2(HIPz)2] (3); the second series presents the 3,5-dimethyl-1-thiocarboxamidepyrazole ligand: [Cu2(NCS)2(tdmPz)2] (4), [Cu2Cl2(HtdmPz)2] (5), [Cu2Br2(HtdmPz)2] (6); and the third serie, involves compounds currently used in the treatment of the tuberculosis as ligands: [CuCl2(PZA)2] (7), [Cu(RMP)] (8), [CuCl2(INH)2]n.H2O (9) e [Cu(SO4)(INH)]n (10). The compounds were characterized by elemental analysis, infrared spectroscopy, UV-Vis spectroscopy and electron paramagnetic resonance. The compound [Cu(NCS)2(HPz)2] (1) had its structure determined by single crystal X-ray diffraction. The copper(II) complexes were submitted to the assays of inhibition of the growth of the Mycobacterium tuberculosis H37Rv ATCC - 27194. The compounds [Cu2Cl2(HtdmPz)2] (5), [Cu2Br2(HtdmPz)2] (6), [CuCl2(PZA)2] (7), [Cu(RMP)] (8), [CuCl2(INH)2]n.H2O (9) e [Cu(SO4)(INH)]n (10) had shown to be efficient in the inhibition of the growth of this mycobacteria, because showed minimal inhibitory concentration (MIC) values equals to 3,25; 14; 10; 0,31; 10 e 0,62 μg/mL, respectively. The complexes 7 - 10 are promise compounds in relation to the potential application as antituberculosis drugs, because they showed SI (selectivity index) values greater...(Complete abstract click electronic access below)

Sulfonamidas e seus diferentes derivados são extensivamente utilizados na medicina devido a suas propriedades farmacológicas, tal como sua atividade antibacteriana. Propriedades toxicológicas e farmacológicas modificadas vêm sendo observadas quando essas sulfonamidas são administradas nas formas de complexos metálicos. Neste trabalho, utilizamos as moléculas sulfadimetoxina (4-p-aminobenzenosulfonamida-2,6-dimetoxipirimidina) e sulfisoxazol (N(1)-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)sulfanilamida) complexados com Cu(II) para acessar seus mecanismos de interação com modelos de membranas lipídicas. Foram feitos experimentos de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e de ressonância paramagnética eletrônica (RPE) em soluções contendo os complexos de cobre na presença de modelos de membranas biológicas compostos por fosfolipídios e, no caso de RPE, contendo sondas magneticamente ativas. Amostras foram preparadas utilizando-se o fosfolipídio dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) e, para os experimentos de RPE, contendo também derivados de DPPC marcados com sonda magnética disposta ao longo da cadeia acila (n-PCSL, onde n=5, 12 e 16). Os resultados de DSC mostram que ambos os complexos alteram tanto a transição de fase principal quanto a pré-transição dos fosfolipídios componentes do modelo de membrana, indicando assim a existência de interação e de maior desordenamento da membrana na presença dos complexos de cobre. Os espectros de RPE mostram que os complexos de cobre afetam, principalmente, a fase gel dos fosfolipídios e maiores alterações são percebidas em posições da membrana mais próximas à interface membrana-solvente. Nossos dados indicam que interações não-específicas entre os complexos de cobre e membranas podem ser um mecanismo utilizados pelo fármaco para vencer as barreiras físicas da célula. / Sulfonamides and their different derivatives are extensively used in Medicine due to their pharmacological properties, such as antibacterial activity. Modified toxicological properties have been observed when those sulfonamides are administered in the form of metal complexes. In this work, we used the molecules sulfadimethoxine (4-p-aminobenzenesulfonamido-2,6-dimethoxypyrimidine) and sulfisoxazole (N (1) - (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) sulfanilamide) complexes with Cu(II) to assess their mechanism of interaction with lipid model membranes. Differential Scanning Calorimetry (DSC) and Electron Paramagnetic Resonance (EPR) experiments were carried out to monitor the influence of the complexes on the lipid thermotropic behavior. Samples consisting of the multilamellar vesicles of dipalmitoylphosphatidylcholine (DDPC) and, in the case of EPR, spin labeled phospholipids were used as models for the membrane. DSC results showed that the presence of the complexes affects both the pre-transition and the main phase transition of the lipids in the membrane. A disordering effect is evidenced by the decrease in Tm and Tp values. ESR results showed that the major alterations are detected in the lipid gel phase and for the labels positioned close to the lipid-water interface. Overall our results indicate that non-specific interactions between the complexes and the membrane might be a mechanism used by the drugs to overcome the physical barriers found in the cell.

Neste trabalho foram sintetizados complexos de cobre(II) com derivados imínicos da isatina, incluindo isatinas bromadas semelhantes a compostos encontrados em gastrópodes, a fim de compará-los com o composto já produzido e investigado [Cu(isaepy)], complexo de cobre(II) com base de Schiff feita a partir da isatina e 2-aminoetilpiridina. A isatina é um oxindol produzido em algumas plantas, também encontrado no tecido de mamíferos, com propriedades antitumorais naturais. Isatinas bromadas foram previamente constatadas como mais citotóxicas frente a células tumorais do que a isatina sem substituições. O objetivo principal foi verificar se a presença de bromo nos compostos análogos ao [Cu(isaepy)] levaria a um aumento da atividade antitumoral, assim como maior interação com DNA, alvo usual de metalofármacos. Depois de sintetizados, os compostos foram caracterizados por análise elementar (CHN), espectroscopia no infravermelho, espectroscopia UV/Vis e EPR. Foram feitos testes de citotoxicidade pelo método MTT com células de sarcoma uterino (MES-SA e MES-AS/Dx5, esta última resistente a doxorrubicina), adenocarcinoma cervical (HeLa) e células não cancerosas de fibroblasto humano P4. Adicionalmente, foram feitos testes de interação com DNA por UV/Vis e dicroísmo circular, além de testes de clivagem de DNA plasmidial. De modo geral, foi demonstrado que a simetria tetragonal em torno do cobre, determinada pelo EPR, é importante para a citotoxicidade dos complexos, que dessa forma podem se intercalar ao DNA e impedir sua replicação, por acabar distorcendo a hélice, e pela habilidade de realizarem clivagem oxidativa das fitas. [Cu(isaepy)] e seus análogos bromados demonstraram uma atividade citotóxica muito parecida, assim como grau de interação e clivagem com DNA. Conclui-se que, embora a presença de bromo nos análogos de [Cu(isaepy)] não levem a um aumento de atividade antitumoral, como observado em ligantes correlatos livres, nossos estudos apontam para diferentes fontes naturais (animal ou vegetal) para obtenção de precursores de novos compostos antitumorais. / In the present work, copper(II) complexes were synthesized with isatin derived imine ligands, including brominated oxindoles similar to compounds found in gastropods, in order to compare their reactivity with that of [Cu(isaepy)], a Schiff base-copper(II) complex already investigated, obtained with the precursors isatin and 2-aminoethylpyridine. Isatin is a natural oxindole extracted from plants, and also found in mammal tissue, with antitumor properties. Brominated isatins were previously described as much more cytotoxic, towards tumor cells, than unsubstituted isatin. The aim of this work was to verify if the presence of brome in analogue [Cu(isaepy)] compounds would increase their antitumor activity, along with higher DNA interaction, an usual target for metallodrugs. The copper(II) complexes were synthesized and then characterized through elemental analyses (CHN), infrared, UV/Vis and EPR spectroscopies. Cytotoxicity tests were carried out using MTT assay with cells lines MES-SA e MES-SA/Dx5 (uterine sarcome, sensitive and resistent to doxorubicin), HeLa (cervical adenocarcinoma) and non-tumor cells, human fibroblast P4. Additionally, DNA interaction experiments were carried out through UV/Vis spectroscopy and circular dichroism, and at last, DNA cleavage experiments with the studied complexes. In general, it was shown that a tetragonal symmetry around copper, shown by EPR, is very important to the complexes toxicity, since in that way they are able to intercalate DNA, and prevent its replication, as a consequence of double helix distortion, and eventual oxidative cleavage. [Cu(isaepy)] and its brominated analogues demonstrated a very similar cytotoxicity towards cancer cells, as well as quite same level of DNA interaction and cleavage. Although the presence of brome did not increase significantly their antitumor activity, as verified with the free isatin derivatives, our studies pointed to different natural sources to obtain precursors for such new antitumor compounds.

Neste trabalho estudamos propriedades estruturais, magnéticas e eletrônicas de complexos de cobre em duas classes de ligantes semelhantes com potenciais aplicações nas áreas de nanotecnologia e farmacologia. A primeira classe de ligantes é do tipo bases de Schiff, conhecidas por sua vasta gama de aplicações em química e biologia, aqui estudadas como miméticos de sítios de proteínas e também como potenciais metalo-fármacos. Procuramos investigar as características estruturais e eletrônicas buscando correlacionar as informações obtidas experimentalmente com as obtidas através de cálculos de estrutura eletrônica. Em especial, no estudo da competição pelo íon Cu entre as bases de Schiff e a proteína albumina, mostramos a influência de diversos fatores como, por exemplo, a geometria dos ligantes e a sua estrutura eletrônica. A segunda classe estudada é constituída de bases modificadas de DNA com a habilidade de complexar metais (espécie [M-DNA]) e formar estruturas com acoplamento ferromagnético. Observamos para as espécies [M-DNA] que o acoplamento ferromagnético é estabilizado através de dois efeitos: a) diferentes estados de carga que podem gerar distorções na coordenação quadrado planar; b) a adição do backbone do DNA. Utilizamos neste estudo o método Projector Augmented Wave (PAW) e também bases locais dentro da Teoria do Funcional da Densidade, atrav´es dos c´odigos computacionais CP-PAW e Gaussian03. / We studied structural, electronic and magnetic properties of copper complexes with two similar classes of ligands with potential applications in nanotechnology or pharmacology. The first class of compounds consists of Schiff bases and corresponding copper complexes. We investigated structural and electronic properties of these complexes searching for correlations among the information obtained experimentally and by electronic structure calculations. In special, in the study of the competition for the Cu ion between Schiff bases and the albumin protein, we show the influence of different factors such as the geometry of the ligands and their electronic structure. The second class of ligands focused in our studies are modified DNA bases coordinated to copper, where EPR studies have shown ferromagnetic interactions among the metal centers. We studied in this case the influence of the charge state and of the backbone in the magnetization of the Cu chain. In all cases presented here, we used ab-initio electronic structure calculations in the framework of the Density Functional Theory (DFT). This has been done using the CP-PAW code and the Gaussian03 code.

[pt] O estudo da síntese e das propriedades de complexos de Cu (II) com aminoácidos e compostos de interesse biológico, tanto em solução aquosa como na fase sólida, pode permitir avaliar o comportamento desses complexos em organismos vivos. Assim, neste trabalho, realizou-se um estudo de complexos de Cu (II) com os ligantes fosfocreatina e tirosina na fase sólida. As sínteses foram realizadas em meio aquoso, utilizando-se soluções 0,2 mol.L-1 de cobre (II), de adenosina trifosfato (ATP) e de tirosina (Tyr), no sistema Cu(II)-ATP-Tyr, e de cobre (II), de fosfocreatina (PCr) e de tirosina (Tyr), no sistema Cu-PCr-Tyr, obtendo-se cristais e um sólido na forma de pó (ambos azuis), respectivamente. Esses compostos foram caracterizados pelas técnicas espectroscópicas de absorção atômica, de absorção na região do infravermelho e na região UV-visível, e ainda, por análises elementar e termogravimétrica. Os resultados indicam que, no sistema Cu(II)-ATP-Tyr, houve formação do complexo binário Cu-Tyr2, e que a complexação do cátion Cu (II) parece ter ocorrido pelos grupos carboxilato e amina das duas moléculas de tirosina. No sistema Cu(II)-PCr-Tyr, os resultados apontam para a formação de um complexo ternário, que pode ser representado pela fórmula Cu(II)-Tyr- H2O-PO3H2, no qual o cátion Cu (II) parece ter-se complexado pelos grupos carboxilato e amina da tirosina, e ainda, por um grupamento fosfito isolado proveniente da ruptura da molécula de fosfocreatina, além de se coordenar também com uma molécula de água. / [en] Studies on synthesis and properties of copper (II) complexes with aminoacids and compounds of biological interest, in either aqueous solution or solid phase, are important to evaluate behavior in living organisms. For this reason, copper (II) complexes with the ligands phosphocreatine, adenosine triphosphate and tyrosine were studied. The synthesis were carried out in aqueous phase using solution 0,2 mol.L-1 of Cu (II), adenosine triphosphate and tyrosine for the system Cu(II)-ATP-Tyr, and Cu (II), phosphocreatine and tyrosine for the system Cu(II)- PCr-Tyr. A crystal and a powder, both blue, were obtained, respectively: and were characterized by elemental and themogravimetric analyses and by atomic absorption, infrared and UV-vis spectroscopy. It may be inferred that the complex Cu(II)-Tyr2 was formed in the synthesis of Cu(II)-ATP-Tyr system, in which the copper (II) coordinates through the carboxyl and amine groups from both tyrosine molecules. In the synthesis of Cu(II)-PCr-Tyr system, the results may indicate the formation of the complex Cu(II)-Tyr-H2O-PO3H2, in which the copper (II) may coordinates through the carboxyl and amine groups from tyrosine, and through a phosphite group from a broken phosphocreatine molecule and also through a water molecule.

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Copper interacts with biologically active ligands developing copper(II) complex with activities antimicrobial. Nanostructured lipid carriers (NLCs) have gained prominence in the pharmaceutical field, since they have the ability to compartmentalize efficiently lipophilic drugs and modify their properties and behavior in the biological environment. The aims of this study was to evaluate the potential of copper(II) complexes-loaded NLCs applicable in the study against Mycobacterium tuberculosis. Copper(II) complexes containing isoniazid binder were obtained and they were entitled C1, C2, and C3 where they have co-binders anionic chloride, cyanate and thiocyanate, respectively. NLCs were obtained by fusion-emulsification technique, formulations were obtained by Ultra turrax at 5000 rpm for 10 minutes followed by sonicator at 8% amplitude for 20 minutes to obtain stable NLCs, those were incorporated of 3.50% and 0.50% to surfactant poloxamer 407 and cetrimonium bromide, respectively, and 2.07%, 2.50% and 0.88% of polyoxyethylene stearate lipids, triglycerides of capric acid/caprylic and ethoxylated hydrogenated castor oil 40 OE (F32) or castor oil (F38), respectively. Copper(II) complexes were incorporated into NLCs (F32.OE.C1, F32.OE.C2, F32.OE.C3 and F38.OR.C1, F38.OR.C2, F38.OR.C3) and characterized by diameter (Dmn) , polydispersivity index (PDI) and zeta potential (ZP) for 1, 15, 30, 45 and 60 days, which revealed homogeneous dispersion and excellent physical stability over the same period; the atomic force microscopy confirmed that developed NLCs are spherical particles dispersions at nanometer scales; differential scanning calorimetry revealed that the constituents used in the formulations interacted in the systems and confirmed that copper(II) complexes were incorporated in the NLCs. The antimicrobial activity of the complexes against M. tuberculosis H37Rv was determined by the resazurin microdilution assay demonstrated potential anti-TB when complexes were incorporated into NLCs. Cytotoxicity assay in murine macrophage-like cells J774A.1 (ATCC TIB-67) e MRC-5 (ATCC-CCL-171) for 24 h and acute toxicity of the complex against Artemia salina L (Artemiidae) showed the formulations have toxicity in all tested concentrations; although published reports indicated the safety of the components used of the formulations, studies should be conducted in animal models to assess the acute toxicity. These results suggest that NLCs have potential application in the study against Mycobacterium tuberculosis. / A Tuberculose (TB) é mundialmente conhecida como a principal doença infecto-contagiosa de evolução crônica, em que o abandono do tratamento antes do período recomendado tende a ocasionar o desenvolvimento de casos mais graves da doença, gerando o aparecimento de cepas resistentes. O cobre interage com ligantes biologicamente ativos desenvolvendo complexos de cobre(II) com ações antimicrobiana. Carreadores lipídicos nanoestruturados (CLNs) vêm se destacando na área farmacêutica, pois apresentam a capacidade de compartimentalizar, de maneira eficiente fármacos lipofílicos e de modificar suas propriedades e comportamento em meio biológico. O objetivo deste trabalho foi avaliar o potencial de CLNs acrescidos de complexos de cobre(II) aplicáveis no estudo frente ao Mycobacterium tuberculosis. Foram obtidos 3 complexos de cobre(II), intitulados C1, C2 e C3 que contem o ligante isoniazida e os co-ligantes aniônicos cloreto, tiocianato e cianato, respectivamente. Os CLNs foram obtidos pela técnica de fusão-emulsificação, testando-se diversas formulações por Ultra turrax a 5000 rpm por 10 minutos e por sonicador com amplitude 8% por 20 minutos até a obtenção de CLNs estáveis, que foram constituídos de 3,50% e 0,50 % de poloxamer 407 e brometo de cetrimônio, respectivamente, e de 2,07%, 2,50% e 0,88% de estearato de polioxietileno, triglicérides do ácido cáprico/caprílico e óleo de rícino hidrogenado e etoxilado 40 (F32) ou óleo de rícino (F38), respectivamente. Os complexos de cobre(II) foram incorporados nos CLNs (F32.OE.C1, F32.OE.C2, F32.OE.C3, e F38.OR.C1, F38.OR.C2, F38.OR.C3), e caracterizados por diâmetro hidrodinâmico médio (Dnm), índice de polidispersidade (IPD) e potencial zeta (PZ) por 1, 15, 30, 45 e 60 dias, revelando homogeneidade da dispersão e excelente estabilidade física; a microscopia de força atômica confirmou que os CLNs tratam-se de dispersões de partículas esféricas em escalas nanométricas; a calorimetria exploratória diferencial revelou que os componentes utilizados nas formulações interagiram para formação do sistema e que os complexos de cobre(II) foram incorporados nos CLNs. A atividade antimicrobiana dos complexos, frente ao M. tuberculosis H37Rv determinada pelo ensaio de microdiluição com Resazurina evidenciaram potencialização da ação anti-TB pela incorporação dos complexos nos CLNs. Os ensaios de citotoxicidade frente à linhagem de macrófagos J774A.1 (ATCC TIB-67) e de MRC-5 (ATCC-CCL-171) em 24 h e a toxicidade aguda dos complexos frente à Artemia salina L., mostraram que as formulações apresentaram toxicidade em todas as concentrações testadas; apesar de relatos da literatura indicarem a segurança dos componentes das formulações, estudos devem ser realizados em modelos animais para avaliar a toxicidade aguda. Os resultados sugerem que os CLNs apresentam aplicação potencial no estudo frente ao Mycobacterium tuberculosis.