La majorité des ADC qui sont actuellement en clinique et en développement sont produits par une conjugaison chimique via les résidus lysine ou cystéine, menant à un produit hétérogène pour leur ratio toxine sur anticorps (DAR). L'objet des travaux de thèse a pour but de décrire la caractérisation in vitro et in vivo de nouveaux ADC optimisés et construits à partir de l'anticorps anti-CD30 cAC10, ayant le même squelette polypetidique que Adcetris, et de comparer les résultats à ce dernier. La transglutaminase bactérienne (BTG) a été utilisée pour conjuguer de manière site-spécifique la MMAE aux glutamines aux positions 295 et 297 du cAC10, amenant à des ADCs homogènes de DAR 4, TG-ADC. Des travaux préliminaires ont permis d’établir les conditions optimales de conjugaison avec un procédé en deux étapes. Les tests de cytotoxicité ont révélé des EC50 comparables entre Adcetris et les TG-ADC. Les données d’efficacité in vivo montrent une efficacité équivalente voire légèrement supérieure pour les TG-ADC que Adcetris. L'étude de biodistribution in vivo dans un modèle avec et sans tumeur est réalisé avec un 125-I TG-ADC et est comparé à 125I-Adcetris. Le TG ADC site spécifique montre une meilleure distribution tumorale. Adcetris a une distribution non médiée par la cible, dans le foie et la rate, plus importante. En ligne avec ces résultats, la dose maximale tolérée des TG ADC est significativement plus élevée que Adcetris chez le rat. Ces résultats suggèrent que les ADC homogènes ont une meilleure pharmacocinétique et un meilleur index thérapeutique comparés aux ADC avec des DAR hétérogènes. / Most ADC that are currently in clinical use or development produced by chemical conjugation of a toxin via either lysine or cysteine residues, inevitably leading to heterogeneous products with variable drug-to-antibody ratios (DARs). Here, we describe the in vitro and in vivo characterization of novel ADCs that are based on the anti-CD30 antibody cAC10, which has the same polypeptide backbone as Adcetris, and compare the results with the latter. Bacterial transglutaminase (BTG) was exploited to site-specifically conjugate derivatives of MMAE to the glutamines at position 295 and 297 of cAC10, yielding homogeneous ADCs with a DAR of 4, TG-ADC. Preliminary works have led to define optimal conditions for conjugation, but also define a two step process. In vitro cell toxicity experiments revealed comparable EC50-values for Adcetris and TG-ADC. The efficacy data have shown slightly better efficacy for TG-ADC compared to Adcetris. Quantitative time-dependent in vivo biodistribution studies in normal and xenografted mice were performed with a selected 125I TG ADC and compared with 125I-Adcetris. Adcetris has an higher liver and spleen unspecific uptakes. In line with these results, the maximum tolerated dose of the BTG-coupled ADC (> 60 mg/kg) was significantly higher than that of ADCETRIS® (18 mg/kg) in rats. These results suggest that homogenous ADCs display improved pharmacokinetics and better therapeutic indexes compared to chemically modified ADCs with variable DARs.

L'optique non linéaire est un puissant moyen d'investigation des interfaces. Nous nous plaçons dans la configuration de Kretschmann pour réaliser de nouvelles expériences en régime picoseconde.<br />On décrit l'observation de conjugaison de phase dans deux configurations différentes: l'une dans laquelle toutes les ondes sont des plasmons de surface et l'autre dans laquelle les pompes sont des plasmons tandis que la sonde est une onde de volume. Ici, l'essentiel des processus non linéaires est d'origine thermique.<br />Dans une expérience analogue, nous réalisons le couplage d'une onde de volume au plasmon de surface correspondant par l'intermédiaire d'un réseau induit. A cette occasion, nous mettons en évidence l'excitation d'ondes acoustiques de surface.

La conjugaison de phase ultrasonore à couplage par l'air basée sur une céramique magnétostrictive et une membrane de filtration poreuse pour la microscopie et la vélocimétrie de micro écoulements a été développée. Dans ce but, dans le cadre de l'acoustique géométrique un système d'équations pour décrire mathématiquement le passage par l'interface entre l'élément actif du système de conjugaison de phase confocale - milieu de propagation a été développé.On a développé et réalisé une technique de codage de phase par m-séquence pour l'enregistrement des faibles signaux conjugués en phase. Cette technique a permis de travailler plus efficacement avec fort bruit et des signaux qui se trouvent sous le niveau de bruit. Aussi cette technique a permis d'améliorer une méthode de vélocimétrie des écoulements gazeux.On a développé et réalisé une technique d'adaptation d'impédance acoustique basée sur la membrane de filtration poreuse imprégnée par de l'huile. Cette technique a permis d'optimiser les conditions de transmission de l'onde à l'interface air-ferrite aux fréquences basse dans bande du MHz.Les applications possibles de l'effet de conjugaison de phase paramétrique à la vélocimétrie des écoulements gazeux et à la microscopie à couplage par l'air ont été présentées. L'application de l'effet de conjugaison de phase permet d'améliorer les performances des méthodes de vélocimétrie et de microscopie ultrasonores à couplage par l'air. Les méthodes élaborées a repoussé les limites d'applications pratiques de l'effet de conjugaison de phase et peuvent être utilisées pour le développement des dispositifs en vélocimétrie, microscopie et tomographie ultrasonore des écoulements gazeux

Les interactions paramétriques dans des matériaux actifs magnétoacoustiques de compositions et structures variées sont étudiées expérimentalement.<br />L'influence de la composition des ferrites poly-cristallines à base de nickel sur les sensibilités des vitesses acoustiques aux champs magnétiques DC et RF sont considérées. Un couplage magnéto-élastique maximum de 59% et une sensibilité au champ magnétique de la vitesse des ondes transversales de 100%/kOe ont été trouvées pour la composition Fe2,026Ni0,95Co0,024О4. En utilisation comme milieu actif pour conjugaison de phase paramétrique, cette composition a démontré un incrément d'amplification extraordinaire de 4.5 μs-1.<br />Une méthode impulsionnelle amplitude-phase (IAP) originale a été élaborée et appliquée à l'étude de la sensibilité paramétrique de matériaux actifs intéressants pour les perspectives possédant une faible impédance acoustique (≈9 MRa): composites à base de Terfenol-D et ferrites poreuses de nickel. Les sensibilités de la vitesse acoustique au champ magnétique AC trouvées étaient de 4.39%/kOe et 3.39%/kOe dans le composite et la ferrite poreuse respectivement. <br />Un nouveau phénomène paramétrique acoustique d'excitation de trois phonons liésa été observé dans les cristaux antiferromagnétiques de type “plan-facile” α-Fe2O3 sous pompage magnétique transversal AC. Les modes sous-critiques et super-critiques de ces excitations à trios phonons ont été étudiés par la méthode IAP et décrits théoriquement. La particularité du mode super-critique est la formation d'une singularité pour une durée de pompage finie. Cette singularité est stabilisée par la nonlinéarité intrinsèque du système de phonon.

Le but du travail est l'investigation de la propagation dans les milieux mobiles des ondes conjuguées en phase paramétriquement et la démonstration de leurs applications possibles à la vélocimétrie des écoulements liquides. Une investigation des effets non-linéaires qui accompagnent la propagation et l'interaction des ondes conjuguées en phase est réalisée avec par exemple la génération des harmoniques supérieures et la diffusion Brillouin. La possibilité d'application de ces effets pour l'amélioration de la précision des systèmes conventionnels acoustiques de vélocimétrie des écoulements est considérée. Il est montré que le principe de synchronisation des phases des harmoniques supérieures générées successivement par l'onde conjuguée en milieu hétérogène reste valide pour les milieux mobiles, ce qui permet d'augmenter la sensibilité de mesure proportionnellement à l'ordre de l'harmonique utilisée. Il est également montré que le décalage de phase de la composante Stokes de fréquence différentielle générée dans le milieu mobile pendant la diffusion Brillouin de l'onde conjuguée par celle de référence correspond à celui de l'onde conjuguée en phase. Les effets de génération des harmoniques supérieures et de la composante Stokes de fréquence différentielle peuvent être utilisés conjointement pour l'amélioration de la sensibilité et de la précision des mesures de vitesse de l'écoulement. Les applications possibles de l'effet de conjugaison de phase paramétrique à la vélocimétrie des écoulements sont présentées. Une méthode de mesure simultanée des concentrations relatives de mélange et de la vitesse des écoulements en temps réel est élaborée.

La thèse présente une description géométrique d’un germe de famille générique déployant un champ de vecteurs réel analytique avec un foyer faible à l’origine et son complexifié : le feuilletage holomorphe singulier associé. On montre que deux germes de telles familles sont orbitalement analytiquement équivalents si et seulement si les germes de familles de difféomorphismes déployant la complexification de leurs fonctions de retour de Poincaré sont conjuguées par une conjugaison analytique réelle. Le “caractère réel” de la famille correspond à sa Z2-équivariance dans R^4, et cela s’exprime comme l’invariance du plan réel sous le flot du système laquelle, à son tour, entraîne que l’expansion asymptotique de la fonction de Poincaré est réelle quand le paramètre est réel. Le pullback du plan réel après éclatement par la projection monoidal standard intersecte le feuilletage en une bande de Möbius réelle. La technique d’éclatement des singularités permet aussi de donner une réponse à la question de la “réalisation” d’un germe de famille déployant un germe de difféomorphisme avec un point fixe de multiplicateur égal à −1 et de codimension un comme application de semi-monodromie d’une famille générique déployant un foyer faible d’ordre un. Afin d’étudier l’espace des orbites de l’application de Poincaré, nous utilisons le point de vue de Glutsyuk, puisque la dynamique est linéarisable auprès des points singuliers : pour les valeurs réels du paramètre, notre démarche, classique, utilise une méthode géométrique, soit un changement de coordonée (coordonée “déroulante”) dans lequel la dynamique devient beaucoup plus simple. Mais le prix à payer est que la géométrie locale du plan complexe ambiante devient une surface de Riemann, sur laquelle deux notions de translation sont définies. Après avoir pris le quotient par le relèvement de la dynamique nous obtenons l’espace des orbites, ce qui s’avère être l’union de trois tores complexes plus les points singuliers (l’espace résultant est non-Hausdorff). Les translations, le caractère réel de l’application de Poincaré et le fait que cette application est un carré relient les différentes composantes du “module de Glutsyuk”. Cette propriété implique donc le fait qu’une seule composante de l’invariant Glutsyuk est indépendante. / The thesis gives a geometric description for the germ of the singular holomorphic foliation associated with the complexification of a germ of generic analytic family unfolding a real analytic vector field with a weak focus at the origin. We show that two such germs of families are orbitally analytically equivalent if and only if the germs of families of diffeomorphisms unfolding the complexified Poincaré map of the singularities are conjugate by a real analytic conjugacy. The Z2-equivariance of the family of real vector fields in R^4 is called the “real character” of the system. It is expressed by the invariance of the real plane under the flow of the system which, in turn, carries the real asymptotic expansion of the Poincaré map when the parameter is real. After blowing up the singularity, the pullback of the real plane by the standard monoidal map intersects the foliation in a real Möbius strip. The blow up technique allows to “realize” a germ of generic family unfolding a germ of diffeomorphism of codimension one and multiplier −1 at the origin as the semi-monodromy of a generic family unfolding an order one weak focus. In order to study the orbit space of the Poincaré map, we perform a trade-off between geometry and dynamics under the Glutsyuk point of view (where the dynamics is linearizable near the singular points): in the resulting “unwrapping coordinate” the dynamics becomes much simpler, but the price we pay is that the local geometry of the ambient complex plane turns into a much more involved Riemann surface. Over the latter, two notions of translations are defined. After taking the quotient by the lifted dynamics we get the orbit space, which turns out to be the union of three complex tori and the singular points (this space is non- Hausdorff). The Glutsyuk invariant is then defined over annular-like regions on the tori. The translations, the real character and the fact that the Poincaré map is the square of the semi-monodromy map, relate the different components of the Glutsyuk modulus. That property yields only one independent component of the Glutsyuk invariant.

Cette thèse porte sur l'application de techniques de contrôle optimal et de contrôle géométriques au problème de transfert d'orbite de satellite et à la géométrie presque-riemannienne. Dans ces cas, le principe du maximum de Pontryagin permet d'étudier le flot extrémal pour des systèmes de contrôle affines.Dans le cas d'un satellite à faible poussée, la technique de moyennation permet d'approcher les trajectoires du système réel. La moyennation est explicite dans le cas de la minimisation de l'énergie et fait apparaître dans certains cas des problèmes presque-riemanniens. L'étude géométrique de tels problèmes est généralisée par l'étude de métriques sur la deux-sphère de révolution. On peut ainsi classifier les situations selon la transcendance des solutions et discuter l'optimalité selon la nature des lieux de coupure et de conjugaison.L'étude du problème moyenné du transfert orbital et de situations génériques sur la sphère de révolution est motivée par l'approche homotopique de résolution numérique du problème de transfert pour d'autres fonctions de coût. La méthode de continuation couplée à celle de tir simple est utilisée pour résoudre un problème de transfert à forte poussée à consommation minimale de carburant.Les outils géométriques sont aussi utilisés afin d'étudier la situation locale dans un voisinage des points de tangence en géométrie presque-riemannienne en dimension deux. On calcule pour les approximations nilpotente et d'ordre zéro le front d'onde, les sphères de petits rayons et les lieux de coupure et de conjugaison.

Les systèmes de transmission de données numériques par fibre optique, multiplexés en longueur d'onde et fonctionnant au débit de 40 Gbit/s par canal, seront bientôt indispensables pour absorber l'augmentation attendue de la demande en capacité, que les systèmes actuels à 10 Gbit/s ne pourront plus assurer. L'étude de technologies avancées permettant leur optimisation est alors indispensable. Pour cela, nous avons d'abord étudié des formats de modulation permettant une propagation optimale des signaux optiques en présence d'une capacité plus élevée. La transmission binaire à profil de phase contrôlé et la modulation de phase sur quatre niveaux répondent à ces critères. Nous avons également étudié les effets de propagation prédominants à 40 Gbit/s, les effets non-linéaires dits intra-canaux. La modulation de phase assure aussi une tolérance accrue à ces effets, qui est exaltée par l'utilisation de l'alternance de polarisation. Nous avons ensuite étudié différents systèmes à 40 Gbit/s. Par ces études nous avons d'abord montré que les systèmes sous-marins conventionnels, conçus pour 10 Gbit/s, peuvent être utilisés à 40 Gbit/s grâce à la modulation de phase et à une compensation de la pente de dispersion. Nous avons ensuite testé des systèmes équipés d'un codage de l'information à l'émission dans le but de diminuer l'impact des effets intra-canaux. Leur performance peut s'améliorer grâce à des modifications minimales de la séquence d'information. Nous avons enfin montré que les systèmes sous-marins de nouvelle génération améliorés, sans fibres compensatrices mais équipés d'un dispositif de conjugaison de phase optique ont le potentiel de surpasser les systèmes existants.

Le développement récent des fibres à large cœur quasi-monomodes a permis une montée en puissance rapide des lasers à fibre. En effet, l'utilisation d'un gros cœur permet de limiter les effets non linéaires indésirables et d'augmenter les seuils de dommage. Afin de poursuivre la montée en puissance, nous avons exploré une voie originale utilisant des fibres amplificatrices dopée Ytterbium à très large cœur, donc multimodes, suivies d'interactions non linéaires de remise en forme. Deux concepts ont été étudiés pour la restitution d'un faisceau limité par la diffraction :<br />- le premier réalise la remise en forme par effet photoréfractif dans un cristal de Rh:BaTiO3. Un schéma original a été proposé et validé expérimentalement. Ce convertisseur de mode transforme tout faisceau laser cohérent, dépolarisé et aberrant en un faisceau polarisé et limité par la diffraction,<br />- le second est issu d'une étude théorique et expérimentale détaillée de la rétrodiffusion Brillouin stimulée (SBS) dans des fibres multimodes. S'il est bien connu que des effets de conjugaison de phase ou de nettoyage de faisceau peuvent être observés par SBS dans les fibres multimodes, leurs conditions d'observation le sont moins. Cette étude permet de définir les conditions dans lesquelles les effets de conjugaison de phase (fibre à saut d'indice courte) ou de nettoyage de faisceau (fibres à gradient d'indice) sont attendus. Le schéma original proposé et validé expérimentalement est une cavité Brillouin auto-alignée contenant une fibre multimode à gradient d'indice. La remise en forme est effectuée par réflexion efficace du faisceau multimode vers le mode fondamental de la fibre à gradient d'indice.

Les non-linearites de l'arséniure de gallium (gaas) sont étudies a la longueur d'onde 1,06 micron en regime nanoseconde et picoseconde. En régime nanoseconde, les porteurs libres (electrons et trous) sont crees par photoionisation des centres profonds el2. Ils provoquent une variation de permittivite du milieu tandis que l'évolution des densités de centres neutres et ionises change principalement l'absorption. L'etude de la réflectivité par une expérience de conjugaison de phase montre qu'un troisieme effet doit être pris en compte pour de forte énergie, le mouvement non-lineaire des electrons. Cet effet est étudie dans un échantillon dope n d'arseniure de gallium. Aucune amplification n'a ete observée dans des expériences de mélange a deux ondes. En régime picoseconde, la variation de permittivité induite par absorption a deux photons prédomine sur les effets presentes précédemment. Nous montrons que les non-linearites sont suffisamment importantes pour obtenir de forte amplification (fois 25) dans un mélange a deux ondes.