Le trouble de l’odorat est un symptôme fréquent bien connu de la Maladie de Parkinson (MP). Il apparaît plusieurs années avant la possibilité d’un diagnostic de la maladie et son étude est ainsi d’intérêt particulier pour aider au développement d’outils de dépistage précoces et la sélection de candidats pouvant participer à des essais cliniques visant le développement de traitements potentiellement curateurs. Pour ce faire, il est important de différencier un trouble de l’odorat associé à la MP d’autres troubles de l’odorat non reliés à une maladie neurodégénérative (trouble de l’odorat non-parkinsonien : TONP), tels que des troubles de l’odorat liés à une infection virale, à un traumatisme craniocérébral ou des troubles sinu-nasaux. Le système olfactif est plus complexe qu’il ne le semble et est intimement lié au système trigéminal, un système moins bien connu, qui permet, entre autres, la perception de sensations de fraicheur, chaleur et picotement des odeurs. L’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal est complexe et peu connue. La sensibilité trigéminale est typiquement réduite dans le cas d’un système olfactif altéré dans les TONP, mais il n’est pas bien compris comment les deux systèmes interagissent ensemble dans le cas d’un trouble de l’odorat associé à la MP. L’objectif principal de cette thèse visait donc la caractérisation du trouble de l’odorat associé à la MP lorsque spécifiquement comparé à des patients atteints de TONP. Par conséquent, cette thèse avait aussi pour objectif d’apporter une meilleure compréhension de l’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel et d’un système olfactif altéré dans la MP et d’autres TONP. Nous avons donc d’abord évalué la sensibilité olfactive et trigéminale, sur le plan comportemental (étude 1). Cette première étude a permis d’identifier un patron de réponse spécifique dans la MP avec un système olfactif altéré et un système trigéminal intact,en comparaison à des contrôles, en contraste à une sensibilité trigéminale réduite dans les TONP. Dans le même ordre d’idée, nous avons ensuite évalué la perception des dimensions trigéminales et olfactives de différentes odeurs (étude 2). Nos résultats suggèrent que la perception de sensations trigéminales est intacte chez les patients avec la MP en contraste à la perception de dimensions olfactives qui est réduite, comparativement à des contrôles. Pour mieux comprendre l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel, nous avons ensuite évalué l’impact d’un stimulus olfactif sur la capacité à latéraliser un stimulus trigéminal chez des participants contrôles (étude 3). Cette étude a démontré un effet d’amplification de la réponse trigéminale lors d’une co-stimulation olfactive ipsilatérale suggérant ainsi une interaction au niveau de l’épithélium nasal. Afin de mieux comprendre la réponse trigéminale dans la MP, nous avons évalué la sensibilité trigéminale périphérique et centrale en réponse à un stimulus trigéminal pur via des mesures électrophysiologiques (étude 4). Nous avons ainsi démontré une altération spécifique de la réponse trigéminale dans la MP comparativement à d’autres TONP et à des contrôles. Puisque le bulbe olfactif est l’une des premières régions affectées dans la MP, nous avons ensuite mesuré le volume du bulbe olfactif sur des images IRM (étude 5). Nos résultats ont démontré un volume réduit dans la MP et les TONP comparativement à des contrôles, mais aucune différence entre les patients atteints de la MP et de TONP. Néanmoins, l’utilisation de techniques d’apprentissage profond sur les images IRM du bulbe olfactif a permis de différencier les patients avec la MP des TONP avec une exactitude considérable. Enfin, nous avons étudié la connectivité fonctionnelle au sein du réseau chimiosensoriel (étude 6). Nous avons ainsi identifié des altérations spécifiques de la connectivité et la modularité des réseaux entre des régions de traitement olfactif et trigéminal au repos et lors de la réalisation d’une tâche olfactive et d’une tâche trigéminale chez des patients atteints de la MP en comparaison avec des TONP et des contrôles. En conclusion, la série d’études présentée dans cette thèse contribue à une meilleure compréhension du trouble de l’odorat associé à la MP et propose de potentielles pistes pour le différencier d’autres TONP, notamment par la mesure du système trigéminal. Cette thèse apporte une meilleure compréhension de l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans un système olfactif fonctionnel et de son altération dans les troubles olfactifs associés à la MP ou à d’autres TONP. La caractérisation de ce symptôme non-moteur pourra éventuellement aider au développement d’outils de dépistage précoce de la MP. / Olfactory dysfunction is a highly reliable non-motor symptom of Parkinson’s disease (PD) that appears several years before the possibility of a diagnosis of the disease. Hence, its study is of particular interest to help the development of early diagnosis tools and the selection of ideal candidates to participate in clinical trials that aims to test potential neuroprotective treatments. To do so, it is important to differentiate PD-related olfactory dysfunction from other non-neurodegenerative forms of olfactory dysfunctions that can be related to infections, head trauma or sinonasal disease (non-parkinsonian olfactory dysfunction: NPOD). The olfactory system is more complex than it seems and is intimately connected to the trigeminal system, a less well-known system, that allows, amongst others, the perception of sensation of freshness, warmth, and piquancy of odors. The interaction between the olfactory and trigeminal system is complex and not well understood. Trigeminal sensitivity is typically reduced in cases of an impaired olfactory system related to NPOD; however, this is not clear how both systems interact together in PD-related olfactory dysfunction. The main objective of this thesis was to principally characterize PD-related olfactory dysfunction when specifically compared to patients with NPOD. Consequently, this thesis also aimed to bring a better understanding of the interaction between the olfactory and trigeminal system in a fully functional olfactory system as well as in alterations of the olfactory system associated with PD and other NPOD. We have thus first assessed the olfactory and trigeminal sensitivity using behavioral measures (study 1). This study allowed the identification of a specific response pattern in PD patients with an altered olfactory system and an intact trigeminal system, when compared to controls, in contrast to the reduced trigeminal sensitivity observed in NPOD. We then evaluated the perception of trigeminal and olfactory dimensions of different odors (study 2). Our results suggest that the perception of trigeminal sensations is intact in patients with PD in contrast to the perception of olfactory dimensions which is reduced when compared to control participants. To better understand the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functioning olfactory system, we evaluated the impact of an olfactory stimulus on the capacity to lateralize a trigeminal stimulus in healthy participants (study 3). This study has demonstrated an amplification effect of the olfactory system on the trigeminal system particularly during ipsilateral co-stimulation, suggesting an interaction at the level of the olfactory mucosa. To better understand the trigeminal response in PD patients, we further investigated the peripheral and central trigeminal sensitivity in response to a pure trigeminal stimulus by means of electrophysiological measurements (study 4). We thus demonstrated a specific alteration of the trigeminal response in PD patients when specifically compared to patients with NPOD and healthy control participants. As the olfactory bulb is one of the first regions to be affected in PD, we then measured the olfactory bulb volume on MRI scans (study 5). Our results showed reduced olfactory bulb volume in PD patients as well as in NPOD, when compared to controls, but no difference between PD and NPOD patients. Interestingly, the use of deep learning techniques on MRI scans of the olfactory bulb allowed the discrimination between PD patients and NPOD patients with considerable accuracy. Finally, we investigated the functional connectivity within the chemosensory network (study 6). We identified a specific pattern of functional connectivity and chemosensory network modularity in PD patients at resting-state and while performing an olfactory or a trigeminal task, when specifically compared to patients with NPOD and controls. In conclusion, all taken together, the studies presented in this thesis contributes to a better understanding of the PD-related olfactory dysfunction and suggest potential avenues to differentiate it from NPOD, notably through the measurement of the trigeminal system. This thesis brings further knowledge regarding the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functional olfactory system and its alteration in cases of an impaired olfactory system related to PD or NPOD. The characterization of this non-motor symptom of the disease will eventually help the development of early diagnostic tools for PD.

Introduction : L’altération des systèmes de récompense et de douleur serait impliquée dans le développement et le maintien de la douleur chronique. En contexte expérimental, l’arrêt d’une stimulation douloureuse et désagréable peut déclencher une sensation de plaisir (pleasant pain relief, PPR), mais contrairement aux mécanismes endogène d’inhibition de douleur (ICPM) la variabilité interindividuelle du PPR semble ne jamais avoir été étudiée. Objectifs : Étude 1) Investiguer la variabilité interindividuelle du PPR et de l’ICPM chez des sous-groupes de sujets sains ayant des réponses de douleur dynamiques similaires (analyses de trajectoires) durant un test à l’eau froide (CPT) Étude 2) Mesurer la connectivité au repos de régions du système de récompense en IRMf en lien avec le PPR. Méthode : 1) Une thermode Peltier et un CPT (10 ℃) ont été administrés séquentiellement (N=122). Le PPR a été mesuré pendant quatre minutes après l’arrêt du CPT et, 2) suite à l’application d’un gel froid en imagerie fonctionnelle (N=38). Résultats : 1) Quatre trajectoires ont été identifiées selon les réponses de douleur durant le CPT. Le PPR était corrélé aux trajectoires de douleur, mais pas l’efficacité d’ICPM. 2) Les connexions au repos, significativement corrélées au PPR, étaient les suivantes : noyau accumbens (NAcc) gauche-cortex cingulaire postérieur, NAcc gauche-cortex cingulaire antérieur dorsal, amygdale gauche-cortex préfrontal dorsolatéral, NAcc droit-cervelet crus II gauche et droit et cortex préfrontal ventromédian-cervelet crus II droit. Discussion : La sensibilisation et l’aspect désagréable moyen de douleur durant une stimulation nociceptive tonique ainsi que la connectivité au repos entre des régions modulant le plaisir (récompense) et la cognition affectent le degré de PPR. / Introduction: Alteration of reward and pain systems is related to the development of chronic pain. In experimental settings, the cessation of a painful and unpleasant stimulation has been shown to elicit a pleasant pain relief (PPR), but contrary to inhibitory conditioned pain modulation mechanisms (ICPM) inter-individual variability of PPR appears to have never been studied. Objectives: Study 1) Investigate inter-individual variability of PPR and ICPM in subgroups of healthy subjects with similar dynamic pain responses (trajectory analyses) during a cold pressor test (CPT) Study 2) Measure resting state functional connectivity with regions of the reward system related to PPR. Method: 1) Peltier thermode and CPT (10℃) were administered sequentially (N=122). The PPR was measured for four minutes after CPT offset 2) PPR was measured (N=38) following the application of a cold gel during functional imaging. Results: 1) Four trajectories were identified based on pain responses during CPT. PPR was correlated with pain trajectories, but not the efficacy of ICPM. 2) Resting state connections, significantly correlated with PPR, were the following: left nucleus accumbens (NAcc)-posterior cingulate cortex, left NAcc-dorsal anterior cingulate cortex, left amygdala-dorsolateral prefrontal cortex, right NAcc-left and right cerebellum crus II and ventromedial prefrontal cortex-right cerebellum crus II. Discussion: Sensitization and average pain unpleasantness during tonic nociceptive stimulation, as well as connectivity between regions modulating pleasure (reward) and cognition, affect the degree of PPR.

Les variants du nombre de copies (CNV) offre un cadre riche pour étudier les mécanismes neurobiologiques qui sous tendent la vulnérabilité aux troubles neuropsychiatriques. Notamment, les délétions du 16p11.2 et 22q11.2 sont parmi les facteurs génétiques les plus fréquents associés au trouble du spectre de l’autisme (TSA) et à la schizophrénie (SCZ). À l’heure actuelle, les perturbations fonctionnelles cérébrales qui sous-tendent cette vulnérabilité cognitive restent mécomprises. Récemment, l’analyse par gradient du connectome humain a révélé une réorganisation le long de l’axe dominant sensorimoteur à transmodal dans le TSA et la SCZ. Dans cette étude, nous avons cherché à étendre cette approche analytique aux porteurs d’une délétion du 16p11.2 et du 22q11.2 conférant un risque élevé pour de mêmes conditions. À cette fin, nous avons utilisé les données d’imagerie par résonance magnétique au repos combinant les données de deux cohortes génétiques, pour un total de 180 sujets incluant 61 porteurs. Par le biais d’un paradigme cas-contrôle, nous rapportons la première évidence d’une compression du gradient fonctionnel sensorimoteur à transmodal chez les porteurs de telles délétions. En dernier lieu, nous présentons une étude exploratoire d’association endophénotype-phénome dans la population générale du UK Biobank. Nous démontrons que la ressemblance aux profils de compression corticale des délétions est reliée à plusieurs traits humains complexes, en concordance avec les dimensions cliniques impactées par ces mêmes CNV. / Copy number variants (CNVs) present a unique opportunity to study the neural mechanisms underlying vulnerability to neuropsychiatric disorders. Notably, deletions of the 16p11.2 and 22q11.2 region are among the most common genetic variations associated with autism spectrum disorder (ASD) and schizophrenia (SCZ). However, brain functional disruptions underlying this cognitive vulnerability remains unclear. Recent gradient analysis framework developed to study parsimonious connectome dimensions at the system-level have reported disruptions along the overarching sensorimotor-to-transmodal gradient in ASD and SCZ. In this study, we sought to extend this gradient approach to carriers of a deletion at the 16p11.2 and 22q11.2 region. To achieve this, we pooled resting-state functional magnetic resonance imaging data from a total of 180 subjects, including 61 carriers, distributed among two genetic cohorts. By the means of a case-control study design, we provide the first evidence of a compressed cortical functional gradient in CNV carriers compared to healthy controls. Finally, we provide an exploratory endophenotype-phenome association study in the general UK Biobank population. We demonstrate that resemblance to 16p11.2 and 22q11.2 deletion profiles of cortical compression is related to several complex human traits, in concordance with clinical dimensions known to be impacted by the same CNV.

Thèse de doctorat présentée en vue de l'obtention du doctorat en psychologie - recherche intervention, option neuropsychologie clinique (Ph.D). / Les cardiopathies congénitales, c’est-à-dire les anomalies de la structure du cœur ou des vaisseaux sanguins, constituent les malformations les plus fréquentes à la naissance. Considérant la prévalence des altérations cérébrales, des retards de développement et des déficits cognitifs qui leur sont associés, les cardiopathies congénitales sont reconnues comme une problématique de santé publique. Plusieurs questions méritent d’être étudiées pour mieux comprendre les conséquences neurodéveloppementales de ces malformations et identifier les mécanismes d’action qui en sont à l’origine. Dans ce contexte, la présente thèse vise à documenter le fonctionnement cérébral et le développement moteur et langagier des enfants présentant une cardiopathie congénitale complexe, ainsi qu’à identifier des facteurs de prévention et des pistes d’intervention pour améliorer leur pronostic neurodéveloppemental. Cette thèse est composée d’une revue de littérature et de quatre études empiriques. Le premier article avait pour objectif de recenser les principales données scientifiques disponibles dans la littérature, afin d’obtenir une vision intégrée des fonctions cognitives potentiellement affectées dans cette population et des facteurs qui en augmentent le risque. Le deuxième article visait à documenter les patrons de connectivité fonctionnelle des nourrissons de quatre mois ayant subi une chirurgie cardiaque correctrice, à l’aide de la spectroscopie proche infrarouge. Nos données de neuroimagerie révèlent une connectivité inférieure chez les participants avec malformation cardiaque comparativement aux contrôles, ce qui suggère la présence d’altérations du fonctionnement cérébral après la chirurgie cardiaque. Par ailleurs, nos résultats nous amènent à supposer que les régions frontales présenteraient un risque accru de dysfonctionnement, tandis que la connectivité fonctionnelle entre les régions temporales pourrait être préservée. L’objectif du troisième article était de décrire le développement de la motricité globale entre 4 et 24 mois dans cette population. Nos données révèlent une augmentation significative des performances motrices avec l’âge, et ce, particulièrement pour le groupe d’enfants ayant bénéficié d’interventions régulières en physiothérapie. Ceci suggère que l’intervention motrice pourrait améliorer le développement de la motricité globale chez les enfants à risque de retard moteur. Le quatrième article visait à décrire le développement du langage, entre 12 et 24 mois, chez les enfants présentant une cardiopathie congénitale complexe et à explorer les associations entre les habiletés de communication précoces et les capacités langagières futures. Les résultats de cette étude suggèrent une vulnérabilité spécifique des habiletés langagières expressives, comparativement aux compétences réceptives, et indiquent que les habiletés de communication gestuelle à 12 mois constituent un fort prédicteur du développement langagier futur. Enfin, le cinquième article avait pour objectif d’évaluer l’impact d’un programme développemental sur le fonctionnement moteur, cognitif et comportemental des enfants avec malformation cardiaque âgés de trois ans. Les résultats de cette étude suggèrent, pour la première fois, les potentiels bénéfices d’un tel programme sur le développement du vocabulaire réceptif et des compétences visuoconstructives. Ensemble, les résultats de cette thèse contribuent aux connaissances scientifiques sur le neurodéveloppement des enfants présentant une cardiopathie congénitale. Nos travaux permettent, en effet, de mieux comprendre le développement cognitif, moteur et langagier de ces enfants et fournissent des pistes concrètes pour une meilleure prévention des difficultés langagières et motrices dans cette population. Par ailleurs, ils soulignent la pertinence des études de neuroimagerie fonctionnelle pour comprendre les mécanismes d’action à l’origine de ces conséquences neurodéveloppementales, et ainsi, favoriser le développement de ces enfants. / Congenital heart disease, defined as a problem that affects the structure of the heart, constitutes the world’s most common birth defect. Given the prevalence of brain abnormalities, developmental delays and cognitive impairments associated with these defects, congenital heart diseases are recognized as a public health issue. Several questions remain to be investigated for a better understanding of the resulting neurodevelopmental complications, and to identify its specific mechanisms of action. This thesis aims to document the brain function and the development of motor and language skills of young children with complex congenital heart disease, and to identify preventive factors and avenues of intervention to improve their neurodevelopmental issue. This thesis includes a literature review and four empirical studies. The first article aimed to review the current knowledge, to get an overall view of cognitive disabilities that result from a congenital heart disease and the clinical factors that increase this risk. The goal of the second article was to investigate brain functional connectivity in 4-month-old infants with repaired congenital heart disease, using near-infrared spectroscopy. This neuroimaging study reveals reduced connectivity strength in infants with congenital heart disease compared to healthy controls, which suggests that alterations of brain functional connectivity persist after corrective cardiac surgery. Furthermore, our data lead us to hypothesize that functional connectivity in homologous temporal regions might be preserved in patients with congenital heart defect, while connectivity involving frontal regions might be at increased risk for dysfunction. The third study aimed to document the gross motor development in children with complex congenital heart disease aged 4 to 24 months. Our data revealed an increase in gross motor scores with age, and this, particularly for children who received regular motor intervention sessions. These results suggest that physical therapy may help to improve gross motor skills in children at risk of motor delay. The aim of the fourth article was to describe the language development, from 12 to 24 months of age, in children born with a heart disease, and to explore the relationship between early language performances and future language skills. The results of this study suggest that language impairments prominently affect expressive skills, rather than receptive skills, and indicate that early communicative gestures constitute a strong predictor of later language skills. Finally, the goal of the fifth article was to assess the impacts of a neurocardiac developmental follow-up program on motor, cognitive and behavioral functioning of 3-year-old children with congenital heart defect. This study suggests, for the first time, the potential benefits of such program on language receptive and visuospatial skills. This thesis significantly contributes to the scientific knowledge on neurodevelopment of children born with a congenital heart disease. The results of our studies allow a better description of the cognitive, motor and language development in this population, and provide interesting avenues for a better prevention of language and motor impairments. Furthermore, these results underline the relevance of functional neuroimaging studies for the understanding of mechanisms that result in neurodevelopmental disabilities and, therefore, the improvement of these children’s development.

Bien que la majeure partie du génome humain soit présente en deux copies (une copie héritée de chaque parent), certains segments peuvent être délétés (une copie) ou dupliqués (trois copies). La recherche a montré que plusieurs variations du nombre de copies (CNVs) augmentent le risque de troubles neurodéveloppementaux (e.g. autisme, TDAH, schizophrénie). Or, on connait peu les effets des CNVs sur le développement et le fonctionnement cérébral. L’électroencéphalographie (EEG) au repos s’avère être une méthode adaptée pour étudier les perturbations de l’activité neuronale chez les porteurs de CNVs. L’objectif de ce projet était de déterminer s’il existe des signatures EEG à l’état de repos qui sont caractéristiques des enfants porteurs de CNVs pathogéniques. L’activité cérébrale au repos de 109 porteurs de CNVs (66 délétions, 43 duplications) âgés de 3 à 17 ans a été enregistrée en EEG durant 4 minutes. Pour mieux prendre en compte les variations développementales, les indices EEG (puissance spectrale et connectivité fonctionnelle) ont été corrigés avec un modèle normatif estimé à partir de 256 contrôles du Heatlhy Brain Network. Les résultats ont montré une puissance bêta et gamma accrue dans les régions postérieures ainsi qu’une sous-connectivité globale à des échelles temporelles distinctes chez les porteurs de CNVs. Les porteurs d’une délétion et d’une duplication pouvaient être différenciés par leur connectivité dans les fréquences bas-alpha: la connectivité des porteurs d’une duplication était plus perturbée que celle des porteurs d’une délétion. Les perturbations distinctives en connectivité se sont avérées plus proéminentes à l’adolescence. Les résultats suggèrent que les porteurs de CNVs présentent des altérations électrophysiologiques par rapport aux témoins neurotypiques, indépendamment de la région génomique affectée. / Although most of the human genome is present in two copies (one copy inherited from each parent), some segments can be deleted (one copy) or duplicated (three copies). Research has shown that many copy number variations (CNVs) increase the risk of neurodevelopmental disorders (e.g. autism, ADHD, schizophrenia). However, little is known about the effects of CNVs on brain development and function. Resting-state electroencephalography (EEG) is a suitable method to study the disturbances of neuronal functioning in CNVs. We aimed to determine whether there are resting-state EEG signatures that are characteristic of children with pathogenic CNVs. Resting-state brain activity of 109 CNVs carriers (66 deletions, 43 duplications) aged 3 to 17 years was recorded in EEG for 4 minutes. To better account for developmental variations, EEG indices (power spectral density and functional connectivity) were corrected with a normative model estimated from 256 Heatlhy Brain Network controls. Results showed increased beta and gamma power in posterior regions as well as a global under-connectivity at distinct frequency bands in CNVs carriers. Deletion and duplication carriers can be differentiated by their connectivity in low alpha frequencies: the connectivity of the duplication carriers was more disrupted than that of the deletion carriers. The distinctive connectivity perturbations were found to be most prominent during adolescence. The results suggest that CNVs carriers show electrophysiological alterations compared to neurotypical controls, regardless of the gene dosage effect and of their affected genomic region. Moreover, a specific signature of the molecular alterations associated with deletions was found.

L'aphasie est un trouble acquis du langage qui cause des difficultés de communication pouvant affecter la compréhension et l'expression. Lorsque l'aphasie survient par suite d’un accident vasculaire cérébral, des difficultés importantes de communication sont initialement constatées, puis une amélioration graduelle dans les semaines et les mois qui suivent. Toutefois, pour certaines personnes, l’aphasie peut rester sévère un an, l’aphasie est alors considérée comme chronique. L'une des manifestations les plus courantes de l'aphasie est l'anomie - un manque de mots. Un nombre croissant d'études se penchent sur l'impact de la thérapie sur l'aphasie chronique et ont montré une amélioration du langage après plusieurs années. Des thérapies sont développées et étudiées en anglais, mais peu d’écrits scientifiques décrivent les effets des thérapies spécifiques et formalisées en français. Le but du présent travail doctoral est d'examiner les effets comportementaux et d’explorer les substrats neurologies du protocole Analyse des Composantes Phonologiques (ACP) ainsi que l’influence des facteurs individuels sur les gains chez dix-huit personnes vivant avec une aphasie chronique. Ainsi, la thèse comporte trois articles qui abordent, chacun, des facettes différentes des effets de l’ACP. Dans le premier article, les effets comportementaux de l’ACP sont explorés ainsi que le rôle des facteurs individuels sur la réponse à l’intervention. Le deuxième considère l’effet de l’ACP sur la connectivité fonctionnelle du cerveau, tout en considérant l’effet des facteurs individuels. Enfin, le troisième article s’intéresse à la réponse par suite de l’intervention ACP en considérant les facteurs individuels du bilinguisme et des caractéristiques neuroanatomiques comme la localisation des lésions et l’épaisseur corticale. L'ensemble de résultats démontre une amélioration significative de la dénomination des noms parmi les dix-huit participant·e·s inclus·e·s. Par ailleurs, cette amélioration a été mesurée sur des mots non-traités, ce qui reflète un effet de généralisation. Par surcroit, cette amélioration se maintient à trois mois et six mois après la fin de l’intervention. L’âge, la sévérité de l’anomie et la présence d’une apraxie de la parole sévère influencent les gains mesurés. Les analyses neurofonctionnelles de connectivité fonctionnelle au repos auprès de dix participant·e·s montrent une meilleure intégration des réseaux visuels et langagiers, associés lors d’une tâche de dénomination des noms. Les changements de connectivité observés dépendent de la sévérité de l'aphasie. Plus spécifiquement, l’intégration interhémisphérique et au sein de l’hémisphère droit est plus importante chez les personnes ayant une aphasie plus légère. Finalement, être bilingue influence aussi les gains observés par suite du protocole Analyse des Composantes Phonologiques. Les personnes bilingues s’améliorent davantage, cet avantage est associé une épaisseur corticale supérieure dans l’hémisphère droit comparativement aux personnes monolingues. Ces données préliminaires suggèrent que les changements comportementaux observés résultent de la combinaison des composantes phonologiques et orthographiques de l'intervention, et que l’intervention requiert et entraîne les fonctions exécutives. Les données cueillies dans le cadre de cette thèse sont prometteuses en ce qui concerne les effets bénéfiques de l’Analyse des Composantes Phonologiques en français. Plus précisément, les gains mesurés auprès d’un échantillon présentant des symptômes variés, la généralisation et le maintien supportent l’utilisation de ce protocole d’intervention auprès de personnes francophones. Il est à noter que la taille du groupe étudié est modeste, mais les méthodologies complémentaires et la convergence des résultats avec les données existantes dans les écrits scientifiques et à travers les méthodes d'étude de cette thèse (niveaux comportemental et neurofonctionnel) justifient des études subséquentes pour mieux comprendre les mécanismes d'action et l’influence des facteurs individuels sur les gains. / Aphasia is an acquired language disorder that causes communication difficulties that can affect understanding and expression. When aphasia occurs following a stroke, significant communication difficulties are initially noted, followed by gradual improvement over the following weeks and months. However, for some people, the aphasia may remain severe after a year even when recovery has been seen, in which case the aphasia is considered chronic. One of the most common symptoms in aphasia is anomia - a difficulty finding and saying words. A growing number of studies are looking at the impact of speech and language therapy on chronic aphasia and have shown improvement in language after several years. Therapies are developed and studied in English, but little scientific literature describes the effects of specific, formalized therapies in French. The purpose of the present doctoral work is to examine the behavioural effects and to explore the neurological substrates of the Phonological Component Analysis (PCA) protocol as well as the influence of individual factors on gains in 18 adults living with chronic aphasia. Thus, the dissertation consists of three articles, each of which addresses different facets of the effects of PCA. In the first article, the behavioural effects of PCA are explored as well as the role of individual factors on the response to the intervention. The second considers the effect of PCA on resting-state functional brain connectivity, while considering the effect of individual factors. Finally, the third paper looks at the response to the PCA intervention by considering the individual factors of bilingualism and neuroanatomical characteristics associated such as cortical thickness, and also lesion location. The overall results show a significant improvement in naming among the eighteen participants included in the thesis. Moreover, this improvement was measured on untreated words, which reflects a generalization effect and was maintained at three and six months after the end of the intervention. Age, severity of impairment and the presence of severe apraxia of speech influenced the measured gains. Neurofunctional analyses of resting-state functional connectivity in ten participants showed improved integration of the visual and language networks, associated during a naming task. The connectivity changes observed depend on the severity of the aphasia. More specifically, interhemispheric and right hemisphere integration is greater in individuals with milder aphasia. Finally, being bilingual also influences the gains observed following the Phonological Component Analysis protocol. Bilinguals improved more, and this advantage was associated with greater cortical thickness in frontal regions of the right hemisphere compared to monolinguals. These preliminary data suggest that the observed behavioural changes result from the combination of the phonological and orthographic components of the intervention, and that the intervention requires and trains executive functions. The data collected in this thesis show promise for the beneficial effects of Phonological Component Analysis in French. Specifically, the gains, generalization, and maintenance measured in a sample of adults living with aphasia displaying varied symptoms support the use of this intervention protocol with French speakers. It should be noted that the size of the study group is modest, but the complementary methodologies and the convergence of the results with existing data in the scientific literature and through the study methods of this thesis (behavioural and neurofunctional levels) justify subsequent studies to better understand the mechanisms of action and the influence of individual factors on gains.

Dans le cortex visuel primaire (V1 ou l’aire 17) du chat, les neurones répondent aux orientations spécifiques des objets du monde extérieur et forment les colonnes d'orientation dans la zone V1. Un neurone répondant à une orientation horizontale sera excité par le contour horizontal d'un objet. Cette caractéristique de V1 appelée sélectivité d'orientation a été explorée pour étudier les effets de l'adaptation. Suivant un schéma d’entraînement (adaptation), le même neurone ayant initialement répondu à l’orientation horizontale répondra désormais à une orientation oblique. Dans cette thèse, nous étudions les propriétés d'ajustement d'orientation de neurones individuels dans des couches superficielles et plus profondes de V1 dans deux environnements d'adaptation. En raison de la grande interconnectivité entre les neurones de V1, nous émettons l'hypothèse que non seulement les neurones individuels sont affectés par l'adaptation, mais que tout le cortex est reprogrammé par l'adaptation. Des enregistrements extracellulaires ont été effectués sur des chats anesthésiés. Les activités neuronales ont été enregistrées simultanément aux couches 2/3 et à la 5/6 à l'aide d'une électrode de tungstène. Les neurones ont été adaptés à la fois par stimulation visuelle et son répétitif selon deux protocoles différents. Dans les deux cas, une plage stimulante constituée de sinusoïdes à défilement a été présentée pour évoquer les réponses dans V1 et générer des courbes de réglage d'activité multi-unités. La connectivité fonctionnelle entre les neurones enregistrés a été démontrée par un corrélogramme croisé entre les décharges cellulaires captées simultanément. En réponse à l'adaptation visuelle, les neurones des couches 2/3 et 5/6 ont montré des glissements attractifs et répulsifs classiques. En revanche en comparant le comportement des neurones de l'une et l'autre couche, on a observé une tendance équivalente. Les corrélogrammes croisés entre les trains de neurones des couches 2/3 et 5/6 ont révélé des décharges synchronisées entre les neurones. Durant l'adaptation au son, en l'absence totale de stimuli visuel, le glissement des courbes d’accord a été observés chez l'une et l'autre couche indiquant ainsi un changement de la sélectivité de l'orientation. Toutefois, il faut prendre note du fait que les cellules des deux couches ont un glissement aux directions opposées ce qui dénote un comportement indépendant. Nos résultats indiquent que les réponses des neurones du cortex V1 peuvent être évoqués par stimulation directe ou indirecte. La différence de réponses à différents environnements d'adaptation chez les neurones des couches 2/3 et 5/6 indiquent que les neurones de l'aire V1 peuvent choisir de se comporter de la même façon ou différemment lorsque confrontés à divers’ stimuli sensoriels. Ceci suggère que les réponses dans V1 sont dépendantes du stimulus environnemental. Aussi, les décharges synchronisées des neurones de la couche 2/3 et de la couche 5/6 démontre une connectivité fonctionnelle entre les paires de neurones. En définitive on pourrait affirmer que les neurones visuels subissent une altération de leur sélectivité en construisant de nouvelles cartes de sélectivité. À la lumière de nos résultats on pourrait concevoir que le cortex en entier serait multi sensoriel compte tenu de la plasticité entre les zones sensorielles. / In the cat primary visual cortex (V1 or area17), neurons fundamentally respond to orientations of the objects in the outside world. Neurons responding to specific orientations form the orientation columns in V1. A neuron responding to a horizontal orientation will get optimally excited towards the outline of a horizontal object. This feature of the visual cortex known as orientation selectivity has been continuously explored to study the effects of adaptation. Following a training paradigm called adaptation, the same neuron that was inherently responding to the horizontal orientation will respond to an oblique orientation. In this thesis, we seek to examine the orientation tuning properties of individual neurons in superficial and deeper layers of V1 in different adaptation environments. Due to the extensive interconnectivity between V1 neurons, we hypothesize that not only do individual neurons get affected by adaptation paradigm, but the whole cortex is reprogramed. To this aim, extracellular recordings were performed in conventionally prepared anesthetized cats. Neural activities were recorded simultaneously from layer 2/3 and layer 5/6 using a tungsten multichannel electrode. Neurons were adapted with a visual adapter (visual adaptation) and a repetitive sound (sound adaptation) in two different settings. Both types of adaptations were performed uninterrupted for 12 minutes. In both settings, sine-wave drifting gratings were presented to evoke responses in V1 and generate tuning curves from the recorded multiunit activity. The functional connectivity between the recorded neurons was revealed by computing cross-correlation between individual neuron pairs. In response to visual adaptation, layer 2/3 and 5/6 neurons displayed classical attractive and repulsive shifts. On comparing the behaviour of the neurons in either layer, an equivalent tendency was observed. Cross-correlograms between the spike trains of neurons in layers 2/3 and 5/6 revealed synchronized firing between the neurons suggesting coordinated dynamics of the co-active neurons and their functional connections. During sound adaptation, where the visual adapter was completely absent, shifts in the tuning curves were observed in either layer indicating a novel orientation selectivity. However, it is noteworthy that cells in both layers shifted in opposite directions indicating independent behaviour. V1 neurons might have an additional role besides processing visual stimuli. The visual neurons may have demonstrated multisensory properties when stimulated indirectly through neighbouring sensory regions. Our results indicate that primary visual neurons can be evoked by direct or indirect stimulation. The difference in the responses of layer 2/3 and layer 5/6 neurons towards the different adaptation environments indicate that neurons in V1 may behave similar or different towards the different sensory stimulus. This suggests that V1 responses are stimulus dependent. Additionally, the synchronized firing of layer 2/3 and layer 5/6 neurons towards visual adapter signify an existence of functional connectivity between the neuron pairs. Together, it can be summarised that visual neurons undergo an alteration of selectivity by building new orientation maps that ultimately potentiates plasticity within sensory regions that are highly suggestive of entire cortex being multisensory.

La schizophrénie est un trouble de santé mentale sévère, caractérisée par des altérations neurobiologiques marquées. Un biomarqueur notoire de ce trouble est la dysconnectivité cérébrale fonctionnelle, détectée grâce à l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle. Celle-ci se retrouve principalement au niveau des réseaux neurocognitifs qui sous-tendent les fonctions cérébrales supérieures. Toutefois, les altérations de connectivité fonctionnelle cérébrale ne sont pas uniques à la schizophrénie, elles sont également retrouvées dans plusieurs autres troubles de santé mentale. Le premier objectif de cette thèse doctorale est d’effectuer une méta-analyse sur la dysconnectivité cérébrale fonctionnelle à l’état de repos pour dissocier les altérations spécifiques à la schizophrénie de celles qui sont communes aux troubles de l’humeur. Ce projet novateur basé sur l’extraction de labels neuroanatomiques inclut 428 articles scientifiques. Les résultats confirment des altérations transdiagnostiques des réseaux neurocognitifs et soulignent une dysconnectivité spécifique des réseaux sensorimoteurs dans la schizophrénie. Parmi les altérations des réseaux neurocognitifs, une hyperconnectivité entre le réseau central exécutif (REC) et le réseau du mode par défaut (RMD) est associée à des déficits de mémoire de travail dans la schizophrénie, c’est-à-dire à des difficultés de mémorisation et de manipulation d’informations à court terme. Actuellement, aucun traitement efficace n’existe contre ces déficits. La stimulation magnétique transcrânienne (SMT), déjà approuvée comme traitement dans la dépression, est une piste de thérapie prometteuse. Elle agit en modulant spécifiquement les réseaux de connectivité dysfonctionnels. Jusqu’à présent, les effets de l'application de la SMT pour diminuer les déficits de mémoire de travail dans la schizophrénie sont mitigés. Une explication potentielle s’oriente vers la position de la cible de stimulation sur le cortex qui est standardisée et ne prend pas en compte l'importante variabilité interindividuelle dans l'organisation spatiale des réseaux de connectivité fonctionnelle. D'autres paramètres méthodologiques comme l’intensité de stimulation ont aussi un impact sur l’effet de la stimulation. Le second projet de cette thèse consiste à réaliser une étude rétrospective chez les sujets sains afin de confirmer l'importance de cibler spécifiquement le REC par la SMT pour induire une modulation fonctionnelle de celui-ci en fonction de l’intensité de stimulation. Nos résultats montrent que la stimulation spécifique du REC induit une diminution de la connectivité entre le REC et le RMD pour des intensités de stimulation plus faibles. Finalement, le troisième projet de cette thèse a pour objectif d'examiner prospectivement, dans la schizophrénie, l’impact d'une SMT personnalisée par rapport à une SMT standard sur la connectivité fonctionnelle à l’état de repos et les performances de mémoire de travail. La cible de la SMT personnalisée a été définie selon les patrons de connectivité individualisée des participants. L’analyse des données a mis en évidence une instabilité prononcée des réseaux de connectivité qui ne nous a pas permis de conclure quant à l’avantage d’une cible personnalisée pour diminuer l’hyperconnectivité entre REC et RMD et les déficits de mémoire de travail dans la schizophrénie. Toutefois, une relation avec la force de la connectivité préstimulation a été identifiée. En conclusion, cette thèse souligne deux points majeurs pour caractériser l’étiologie et le développement de thérapies efficaces pour diminuer les déficits de mémoire de travail dans la schizophrénie. Premièrement, elle confirme la dysconnectivité transdiagnostique des réseaux neurocognitifs dans les troubles psychiatriques et souligne les altérations spécifiques des fonctions sensorimotrices dans la schizophrénie. Deuxièmement, elle démontre l'importance de déterminer des paramètres de stimulation fiables et individualisés pour optimiser l’efficacité de la SMT. / Schizophrenia is a severe mental illness characterized by substantial neurobiological alterations. A notable biomarker of this mental disorder is the functional brain dysconnectivity identified through functional magnetic resonance imaging. The functional brain connectivity alterations are mainly detected within the neurocognitive networks underlying higher brain functions. However, these dysfunctions are not unique to schizophrenia and are also found in other psychiatric disorders. The first objective of this doctoral thesis is to conduct a meta-analysis on resting-state functional brain dysconnectivity in schizophrenia and mood disorders to reveal commonalities and specificities of alterations, based on mean group effects. This innovative project based on the extraction of neuroanatomical labels includes 428 scientific articles. Meta-analytic results confirm transdiagnostic alterations in neurocognitive networks and highlight a specific dysconnectivity in sensorimotor networks in schizophrenia. Among neurocognitive networks alterations, hyperconnectivity between the central executive network (CEN) and the default mode network (DMN) is associated with working memory deficits in schizophrenia, i.e. difficulties to temporarily hold and manipulate information in memory. Currently, there are no effective treatments for these deficits. Transcranial magnetic stimulation (TMS), already approved for depression, is a promising therapeutic approach. This neuromodulation tool operates by modulating dysfunctional connectivity networks. However, TMS effects to decrease working memory deficits in schizophrenia are mixed. A potential explanation lies in the standardized positioning of the stimulation target on the cortex, which does not account for significant inter-individual variability in the spatial organization of functional connectivity networks. Other methodological parameters, such as stimulation intensity, also impact the stimulation's effectiveness. The second project of this thesis aimed to conduct a retrospective study in healthy subjects to confirm the importance of specifically targeting the CEN to induce a functional modulation of these network. The impact of stimulation intensity was also evaluated. Results showed that a specific stimulation of CEN led to a decreased of the functional connectivity between the CEN and the DMN for subthreshold intensities. Finally, a third project aimed to prospectively examine, in schizophrenia, the effects of a personalized TMS compared to a standard TMS on resting-state functional connectivity and working memory performance. Personalized TMS targets were defined based on patients’ individual connectivity patterns. The data analysis revealed a pronounced instability in connectivity networks, which did not allow us to conclude on the advantage of a personalized target to reduce hyperconnectivity between the CEN and the DMN and working memory deficits in schizophrenia. However, a relationship with pre-stimulation connectivity strength was identified. In conclusion, this thesis highlights two major points for characterizing the etiology and the development of optimal TMS to reduce working memory deficits in schizophrenia. First, it confirms the transdiagnostic dysconnectivity of neurocognitive networks in psychiatric disorders and highlights specific alterations of sensorimotor functions in schizophrenia. Second, it demonstrates the importance of identifying reliable and individualized stimulation parameters to optimize the TMS.

L’aphasie est un trouble acquis du langage entraînant des problèmes de communication pouvant toucher la compréhension et/ou l’expression. Lorsque l’aphasie fait suite à un accident vasculaire cérébral, une régression des déficits communicatifs s'observe initialement, mais elle peut demeurer sévère pour certains et est considérée chronique après un an. Par ailleurs, l’aphasie peut aussi être observée dans l’aphasie progressive primaire, une maladie dégénérative affectant uniquement le langage dans les premières années. Un nombre grandissant d’études s’intéressent à l’impact de la thérapie dans l’aphasie chronique et ont démontré des améliorations langagières après plusieurs années. L’hémisphère gauche semble avoir un rôle crucial et est associé à de meilleures améliorations langagières, mais la compréhension des mécanismes de plasticité cérébrale est encore embryonnaire. Or, l’efficacité de la thérapie dans l’aphasie progressive primaire est peu étudiée. À l’aide de la résonance magnétique fonctionnelle, le but des présentes études consiste à examiner les mécanismes de plasticité cérébrale induits par la thérapie Semantic Feature Analysis auprès de dix personnes souffrant d’aphasie chronique et d’une personne souffrant d’aphasie progressive primaire. Les résultats suggèrent que le cerveau peut se réorganiser plusieurs années après une lésion cérébrale ainsi que dans une maladie dégénérative. Au niveau individuel, une meilleure amélioration langagière est associée au recrutement de l’hémisphère gauche ainsi qu’une concentration des activations. Les analyses de groupe mettent en évidence le recrutement du lobule pariétal inférieur gauche, alors que l’activation du gyrus précentral gauche prédit l’amélioration suite à la thérapie. D’autre part, les analyses de connectivité fonctionnelle ont permis d’identifier pour la première fois le réseau par défaut dans l’aphasie. Suite à la thérapie, l’intégration de ce réseau bien connu est comparable à celle des contrôles et les analyses de corrélation suggèrent que l’intégration du réseau par défaut a une valeur prédictive d’amélioration. Donc, les résultats de ces études appuient l’idée que l’hémisphère gauche a un rôle prépondérant dans la récupération de l’aphasie et fournissent des données probantes sur la neuroplasticité induite par une thérapie spécifique du langage dans l’aphasie. De plus, l’identification d’aires clés et de réseaux guideront de futures recherches afin d’éventuellement maximiser la récupération de l’aphasie et permettre de mieux prédire le pronostic. / Aphasia is an acquired language impairment leading to communication disorders which may affect comprehension and/or expression. When aphasia follows a stroke, major recovery of the communicative deficits is initially observed after the lesion, but for some the aphasia may remain severe and is considered to be chronic after a year. Furthermore aphasia can be observed in primary progressive aphasia, a degenerative disease only affecting language in the early years. The impact of therapy in chronic aphasia is the subject of growing literature in recent years and has shown language improvements after several years of therapy. The left hemisphere seems to have a crucial role and is associated with greater language improvements but our understanding of brain plasticity mechanisms is still lacking. In primary progressive aphasia, few studies have examined therapy effectiveness. Using functional magnetic resonance imaging, the aim of these studies was to examine therapy-induced brain plasticity mechanisms following Semantic Feature Analysis in ten participants suffering from chronic aphasia and one participant with primary progressive aphasia. The results suggest that brain reorganization is possible several years after injury and in degenerative disease. At the individual level, greater language improvement is associated with the recruitment of the left hemisphere and less activated areas. Group analysis shows the recruitment of left inferior parietal lobule, whereas the activation of left precentral gyrus predicts improved response to therapy. Functional connectivity analysis allowed for the first time the identification of the default-mode network in aphasia. Following therapy, the integration of this well-known network is comparable to that of the controls and the correlation analysis suggests that the default-mode network integration has a predictive value for improvement. Therefore, the results of these studies support the idea that the left hemisphere has a major role in the recovery of aphasia and provide evidence on therapy-induced neuroplasticity in aphasia. In addition, the identification of key areas and networks will guide future research in order to possibly maximize the recovery of aphasia and to better predict the prognosis.

Le maintien de performances cognitives optimales au cours du vieillissement a été associé à des changements adaptatifs au niveau de l’activité cérébrale relative à diverses habiletés qui tendent à décliner avec l’âge. Peu d’études ont toutefois évalué cette réorganisation neurofonctionnelle dans le cadre des habiletés de communication, notamment en ce qui concerne le langage expressif. Or, considérant que plusieurs composantes langagières demeurent généralement intègres chez les aînés, il s’avère nécessaire d’explorer davantage les mécanismes cérébraux sous-jacents afin de mieux cerner les déterminants du vieillissement cognitif réussi. L’objectif de la présente thèse est d’examiner en détail les effets de l’âge sur les patrons d’activations et les interactions fonctionnelles entre les substrats neuraux contribuant aux habiletés de communication expressive. Deux études en neuroimagerie fonctionnelle, ayant recours à des approches méthodologiques distinctes, ont ainsi été menées à l’aide d’un paradigme mixte novateur et d’une tâche auto-rythmée d’évocation lexicale sémantique et orthographique, effectuée par des participants jeunes et âgés présentant plusieurs années de scolarisation. S’intéressant spécifiquement aux patrons d’activations associés à un rendement élevé à cette tâche, la première étude révèle que le maintien des habiletés d’évocation lexicale lors du vieillissement s’accompagne de changements neurofonctionnels superficiels chez les adultes âgés performants. Par contre, la seconde étude indique que les interactions fonctionnelles entre les régions corticales contribuant aux productions lexicales déclinent considérablement avec l’âge, sans qu’il y ait toutefois d’impact au plan comportemental. Cet effet du vieillissement sur l’intégration fonctionnelle du réseau de l’évocation sémantique et orthographique est aussi exacerbé par la difficulté de la tâche, ce qui s’exprime par des perturbations locales de la connectivité fonctionnelle. Somme toute, cette thèse démontre qu’une réorganisation neurofonctionnelle afin de maintenir les habiletés d’évocation lexicale au cours du vieillissement s’avère superflue chez les adultes âgés instruits et performants, et ce, malgré une diminution des interactions fonctionnelles au sein des réseaux corticaux sous-jacents. Ces résultats reflètent possiblement une perte d’efficience neurale avec l’âge, toutefois insuffisante pour avoir un impact comportemental chez des individus bénéficiant de facteurs de protection susceptibles de favoriser le vieillissement réussi, ce qui est discuté à la lumière du concept de réserve cognitive. / The maintenance of optimal cognitive performance in aging has been associated with adaptive changes in cerebral activation patterns for various abilities that tend to decline with age. Yet, few studies have investigated this neurofunctional reorganization based on communication abilities, particularly with regard to the expressive side of language. Considering that a number of language components usually remain well preserved in older adults, it is, however, necessary to further explore the underlying cerebral mechanisms to better understand the determinants of successful cognitive aging. The objective of this thesis is to examine in detail the effects of aging on activation patterns and functional interactions among neural substrates contributing to expressive communication abilities. Two functional neuroimaging studies, using distinct methodological approaches, have been conducted by means of an innovative mixed design and an overt self-paced semantic and orthographic verbal fluency task, performed by well-educated young and older adults. Specifically focusing of cerebral activation patterns associated with high levels of verbal fluency performance, the first study shows that the relative preservation of lexical speech production abilities in aging is characterized by marginal neurofunctional changes in high-performing older adults. Yet, the second study indicates that functional interactions between cortical areas contributing to speech productions significantly decrease with age, without, however, having an impact at the behavioral level. In addition, this effect of aging on the functional integration of the network engaged during semantic and orthographic verbal fluency was found to be exacerbated by task demands, which is expressed by local functional connectivity disruptions. In sum, this thesis demonstrates that a neurofunctional reorganization to maintain lexical speech production abilities in aging is unnecessary in well-educated and high-performing older adults, despite an age-related decrease in functional networks integration. These results may reflect a loss of neural efficiency with age, although insufficient to have behavioral outcomes in individuals who benefited from protective factors known to promote successful aging, which is discussed in light of the concept of cognitive reserve.