Notre vision de l'épilepsie du lobe temporal avec sclérose hippocampique a beaucoup évolué grâce aux techniques de neuroimagerie multimodale. Initialement perçue comme maladie restreinte à la lésion, à savoir la sclérose hippocampique (SH), elle est aujourd'hui considérée comme un modèle de pathologie en réseau. Cette thèse a pour but d'approfondir les caractéristiques du réseau sous tendant cette épilepsie.Nous avons pour cela recueilli des données de connectivité structurelle, d'EEG et de données cognitives chez une cohorte de 44 patient avec SH unilatérale (22 droite, 22 gauche) et chez 28 sujets contrôle. Nous avons déterminé les régions d'intérêt corticales et le volume hippocampique avec Freesurfer et la connectivité structurelle (locale ou en réseau) avec MRtrix ou FSL.Trois principaux résultats émergent de ces études :1. La connectivité globale montre un pattern de déconnexion très marqué de l'hémisphère gauche en cas de SH gauche. La SH semble donc s'accompagner d'une atteinte de réseau plus importante lorsqu'elle se situe dans l'hémisphère dominant pour le langage.2. La connectivité hippocampo-thalamique est augmentée du côté de la SH. Cette augmentation semble dysfonctionnelle, car corrélée avec une baisse de fonctions cognitives exécutives. 3.L'EEG de ces patients révèle des anomalies interictales ipsi-latérales qui sont corrélées avec une diminution de fonctions cognitives exécutives. Nos données confirment ainsi le concept de l'épilepsie du lobe temporal en tant que pathologie de réseau. L'atteinte structurelle, mais également cognitive s'étend sur des régions à distance de l'hippocampe et affecte notamment les réseaux de langage de l'hémisphère dominant / Our vision of temporal lobe epilepsy (TLE) with hippocampal sclerosis has much evolved in recent years. Initially regarded as a disease centered on a single lesion, it is now perceived as a genuine network disease, which we intended to explore with a multimodal approach. We examined structural connectivity, fMRI, EEG and cognitive dysfunction in a cohort of 44 patients with unilateral hippocampal sclerosis (HS, 22 with right, 22 with left HS) and 28 healthy age and gender matched control participants. Cortical regions of interest and hippocampal volumes were determined with Freesurfer, structural connectivity with MRtrix (pairwise disconnections and component effects with Network Based Statistics), or for hippocampal-thalamic connections with FSL. We found a pronounced pattern of disconnections most notably in the left hemisphere of patients with left TLE. Network Based Statistics showed large bi hemispheric clusters lateralized to the diseased side in both left and right temporal lobe epilepsy. We suggest that hippocampal sclerosis is associated with widespread disconnections if situated in the dominant hemisphere. We then determined streamline connections between hippocampus and thalamus and found an increase in connections in relation to the HS. This increase was seemingly dysfunctional as the number of hippocampal-thalamic connections was negatively correlated with performance in executive tasks. EEG analysis revealed predominantly ipsilateral epileptic discharge. The number of sharp waves was highly correlated with a number of executive functions depending on the frontal lobe, hence at distance of the HS. Our data thus confirms the concept of temporal lobe epilepsy as a network disease that finds its expression both in widespread, though lateralized alterations of structural connectivity and in neuropsychological dysfunction way beyond the hippocampus.

L’IRM de diffusion est une modalité d’imagerie médicale qui suscite un intérêt croissant dans larecherche en neuro-imagerie. Elle permet de caractériser in vivo l’organisation neuronale et apportepar conséquent de nouvelles informations sur les fibres de la matière blanche. En outre, il a étémontré que chaque région corticale a une signature spécifique pouvant être décrite par des mesuresde connectivité. Notre travail de recherche a ainsi porté sur la conception d’une méthode deparcellisation du cortex entier à partir de ces métriques. En se basant sur de précédents travaux dudomaine (thèse de P. Roca 2011), ce travail propose une nouvelle analyse de groupe permettantl’obtention d’une segmentation individuelle ou moyennée sur la population d'étude. Il s’agit d’unproblème difficile en raison de la variabilité interindividuelle présente dans les données. Laméthode a été testée et évaluée sur les 80 sujets de la base ARCHI. Des aspects multimodaux ontété abordés pour comparer nos parcellisations structurelles avec d’autres parcellisations ou descaractéristiques morphologiques calculées à partir des modalités présentes dans la base de données.Une correspondance avec la variabilité de l’anatomie corticale, ainsi qu’avec des parcellisations dedonnées d’IRM fonctionnelle, a pu être montrée, apportant une première validationneuroscientifique. / Résumé anglais :Diffusion MRI is a medical imaging modality of great interest in neuroimaging research. Thismodality enables the characterization in vivo of neuronal organization and thus providinginformation on the white matter fibers. In addition, each cortical region has been shown to have aspecific signature, which can be described by connectivity measures. Our research has focused onthe design of a whole cortex parcellation method driven by these metrics. Based on the previouswork of P. Roca 2011, a new group analysis is proposed to achieve an individual or populationaveraged segmentation. This is a difficult problem due to the interindividual variability present inthe data. The method was tested and evaluated on the 80 subjects of the ARCHI database.Multimodal aspects were investigated to compare the proposed structural parcelliations with otherparcellations or morphological characteristics derived from the modalities present in the database. Aconnection between the variability of cortical anatomy and parcellations of the functional MRI datawas demonstrated, providing a first neuroscientist validation.

L’imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion est une modalité d’imagerie médicale non invasive qui permet de mesurer les déplacements microscopiques des molécules d’eau dans les tissus biologiques. Il est possible d’utiliser cette information pour inférer la structure du cerveau. Les techniques de modélisation locale de la diffusion permettent de calculer l’orientation et la géométrie des tissus de la matière blanche. Cette thèse s’intéresse à l’optimisation des métaparamètres utilisés par les modèles locaux. Nous dérivons des paramètres optimaux qui améliorent la qualité des métriques de diffusion locale, de la tractographie de la matière blanche et de la connectivité globale. L’échantillonnage de l’espace-q est un des paramètres principaux qui limitent les types de modèle et d’inférence applicable sur des données acquises en clinique. Dans cette thèse, nous développons une technique d’échantillonnage de l’espace-q permettant d’utiliser l’acquisition comprimée pour réduire le temps d’acquisition nécessaire.

L'épilepsie est une maladie fréquente affectant 0,5 à 1% de la population générale. Elle est caractérisée par des crises récurrentes responsables d'un sévère handicap médical et psychosocial. Les causes de l'épilepsie sont multiples et peuvent être liées notamment à des lésions cérébrales anténatales ou acquises, des causes génétiques ou métaboliques. L'épilepsie du lobe temporal (ELT) est la forme la plus répandue chez l’adulte, le plus souvent associée à une sclérose de l'hippocampe et réfractaire aux traitements antiépileptiques. Si pendant longtemps l'ELT a été perçue comme une pathologie focale centrée sur l'hippocampe sclérosé, de nombreux travaux montrent que les atteintes associées à l'ELT s'étendent bien au-delà de l'hippocampe et du lobe temporal, suggérant une altération plus globale du réseau cérébral structurel impactant le fonctionnement du cerveau. Toutefois, ces atteintes sont encore mal connues. Le développement récent des séquences et du traitement de l’imagerie de diffusion permettent l’acquisition d’images anatomiques du cerveau et la modélisation des fibres de substance blanche. L’architecture du réseau cérébral peut alors être représentée mathématiquement par un graphe, appelé « connectome » structurel, définissant la force des liens structurels (fibres de substance blanche) entre différentes régions du cerveau.L’objectif principal de la thèse est d’identifier les altérations du réseau structurel liées à l’épilepsie, avec un intérêt particulier à l’ELT. L’objectif secondaire est de développer de nouvelles méthodes d’extraction du connectome structurel pour en améliorer la précision anatomique et mieux identifier et localiser les altérations du réseau structurel.Ainsi, dans un premier temps, nous établissons l’état de l’art des méthodes d’extraction et d’analyse du connectome structurel et discutons leurs limites. Nous présentons alors une nouvelle méthode d’extraction du connectome structurel haute-résolution couvrant l’ensemble du cortex et incluant certaines régions sous-corticales, baptisée « high-resolution structural connectome ». L’objectif est de définir un cadre d’analyse du connectome structurel avec une très bonne précision anatomique et de fournir les outils nécessaires pour des études individuelles ou de groupe en tenant compte des contraintes de temps de calcul et d’utilisation de la mémoire et du disque.Dans un deuxième temps, nous analysons le connectome structurel de patients ELT avec sclérose hippocampique latéralisée dans le but de mettre en évidence le réseau structurel pathologique et d’en distinguer les caractéristiques en fonction de la latéralité de la lésion. Nous validons la stabilité et la reproductibilité du connectome structurel haute-résolution sur des sujets sains. La démonstration de son intérêt clinique potentiel est apportée en observant des différences structurelles subtiles entre deux groupes de sujets sains et en identifiant les sous-structures du striatum. Enfin, notre méthode est appliquée dans un contexte clinique pour identifier les altérations de connectivité structurelle du complexe hippocampo-amygdalien, impliqué dans l’ELT, en lien avec la pathologie. Nos travaux ont ainsi permis d’identifier les altérations globales et diffuses du réseau structurel liées à l’ELT, et plus particulièrement ont mis en évidence des disparités importantes selon la latéralité de la pathologie. Nous avons également présenté une nouvelle méthode d’extraction du connectome structurel augmentant considérablement sa précision anatomique et défini les outils nécessaires à l’analyse haute-résolution du connectome structurel. L’intérêt de cette méthode a été démontré par le gain de précision anatomique obtenu pour l’étude de l’architecture cérébrale du sujet sain ou pour une meilleure identification de réseaux pathologiques, ouvrant ainsi de nombreuses perspectives sur la caractérisation de l’architecture cérébrale et son lien sur le fonctionnement du cerveau. / Epilepsy is a frequent disease affecting 0.5 to 1% of the general population, characterized by recurrent seizures responsible for severe medical and psychosocial handicaps. The causes of epilepsy may be antenatal or acquired brain lesions, genetic history or metabolic disorders. Temporal lobe epilepsy (TLE) is the most common medically intractable epilepsy in adults, often associated with hippocampal sclerosis. Although TLE has been perceived for a long time as a hippocampal disorder, many studies show that the disease actually affects brain regions beyond the hippocampus and temporal lobe suggesting diffuse alteration of the brain structural network. However, these alterations are still unknown. Recent advances in diffusion weighted imaging and processing allow for the acquisition of brain anatomical images and the modeling of white matter fibers. Brain network architecture can then be represented mathematically by means of a graph, called “structural connectome”, defining the strength of the structural links (white matter fibers) across brain regions.The purpose of this thesis is to identify structural network alterations associated with epilepsy, in particular TLE. The secondary objective is to develop new methods for extracting the structural connectome in order to increase the anatomical accuracy and better localize network alterations.Therefore, we first review the state of the art of the methods used for extracting and analyzing the structural connectome and establish their limitations. We then introduce a new method to extract the structural connectome with increased anatomical accuracy, which we called “high-resolution structural connectome”. The purpose is to provide a framework to analyze brain connectivity at high-resolution and to define the necessary tools for individual and group analysis, keeping in mind processing time and memory and disk usages.Then, we analyze the structural connectome of TLE patients with hippocampal sclerosis to reveal underlying pathological network, we also highlight pathological network discrepancies between left and right sided lesions. Inter- and intra-subject stability and repeatability of the high-resolution structural connectome are assessed with a cohort of healthy subjects. We demonstrate potential clinical interest by observing subtle structural differences between two groups of healthy subjects and by delineating the sub-fields of the striatum. Finally, our method is applied to the pathological case of TLE and aims at uncover structural connectivity alterations of the hippocampo-amygdalian complex, known to be involved in TLE.In conclusion, we extend our current knowledge on TLE by showing that this is a network disease involving widespread brain regions, whose pattern largely depends on lesion laterality. We also introduce a new method for extracting the structural connectome at high-resolution, considerably increasing the anatomical accuracy. The interest of this method is demonstrated on healthy subjects to better characterize the healthy brain and on the diseased brain to localize more precisely the brain regions associated with the pathology.

Nous proposons un cadre statistique pour analyser les anomalies morphologiques et organisationnelles altérant l'anatomie des circuits neuronaux chez les patients atteints du syndrome de Gilles de la Tourette. Les composants de chaque circuit (matière grise et blanche) sont représentés comme des maillages 3D et intégrés dans un seul complexe. Cela permet d'étudier leur organisation et surtout la connectivité structurelle. La méthode proposée est basée sur une approche statistique appelée construction d'atlas qui résulte en un template, capturant les invariants de la population, et en déformations template-vers-sujets, décrivant la variabilité morphologique. Premièrement, nous intégrons la construction d'atlas dans un cadre bayésien qui permet d'estimer automatiquement des paramètres autrement fixés. Deuxièmement, nous réduisons les ressources de calcul nécessaires au traitement de faisceaux de fibres en définissant un schéma d'approximation basée sur un nouveau modèle appelé courants pondérés. Troisièmement, nous décrivons un nouveau modèle de déformation pour la construction d'atlas qui permet de capturer les variations morphologiques et organisationnelles. On montre l'efficacité de la méthode par comparaison de deux groupes de 44 patients et 22 témoins. Les résultats soulignent des anomalies sur la forme des structures de la matière grise et sur la connectivité structurelle. / We propose a statistical framework to analyse morphological and organisational anomalies altering the anatomy of neural circuits in patients with Gilles de la Tourette syndrome. The components of each circuit, from both white and grey matter, are represented as 3D meshes and integrated in a single shape complex. This allows to study their organisation and in particular the structural connectivity. The proposed methodology is based on a statistical approach called atlas construction which results in a template complex, capturing the invariants of the population and in template-to-subject deformations, describing the morphological variability. First, we embed the atlas construction in a Bayesian framework which allows to automatically estimate important parameters otherwise fixed by the user. Second, we reduce the important computational resources required to process fiber bundles by defining an approximation scheme based on a new computational model called weighted currents. Third, we describe a new deformation scheme for the atlas construction which permits to model variations in structural connectivity and at the same time to capture global anatomical changes. We show the effectiveness of the proposed method by comparing two groups of 44 patients and 22 controls respectively. Results highlight anomalies about both the shape of grey matter structures and structural connectivity.

Introduction : Les analyses de connectivité cérébrale dans les trois troubles majeurs d'hypersomnolence centrale, la narcolepsie de type I (NT1), de type II (NT2) et de l’hypersomnie idiopathique (HI) sont rares dans la littérature. Les études de connectivité structurelle indiquent comment les réseaux de fibres de matière blanche sont organisés et affectés dans le cas de patients atteints de troubles du système nerveux central. L’objectif principal de cette étude est d’observer si la connectivité structurelle est affectée dans la NT1, NT2 et l’HI comparativement à des sujets sains. Une diminution dans les mesures de connectivité globale dans les troubles d’hypersomnolence centrale et leur association à la sévérité des symptômes comme la somnolence sont supposées. Méthodes : Des sujets sains (HC, n=8) et des patients diagnostiqués avec soit l’HI (n=14), la NT1 (n=15) ou la NT2 (n=14) ont suivi une séance d'IRM avec l’imagerie pondérée en diffusion. Les mesures d’intégration (efficacité globale) et de ségrégation (efficacité locale et transitivité), l’index de petit monde, et le degré nodal ont été utilisés. Les variables cliniques d’inertie de sommeil, la somnolence, la dépression, l’anxiété, la sévérité d’hypersomnolence et la durée symptomatique ont été évaluées. Résultats et conclusion : Seul le groupe HI a démontré une efficacité globale significativement plus élevée que le groupe HC, qui pourrait être expliquée par une augmentation de la transmission GABAergique. Le groupe NT2 a démontré une association entre l’efficacité globale et les scores au ESS et HSI. Aucune autre différence significative n’a été démontrée pour les autres mesures globales ni pour les mesures régionales entre les groupes. / Introduction: Structural connectivity studies comparing all three central primary hypersomnolence disorder types, i.e., narcolepsy type I (NT1), type II (NT2) and idiopathic hypersomnia (IH) have been scarce. Differences in structural connectivity may indicate how circuits in the brain are affected in hypersomnolence disorders compared to healthy controls. The main goal of this study is to assess if differences exist between NT1, NT2 and IH patients compared to controls using structural imaging analyses. A decrease in global connectivity measures in all three central hypersomnolence disorders compared to healthy controls and an association to symptom severity like sleepiness is hypothesized. Methods: Patients diagnosed with either NT1 (n=15), NT2 (n=13) or IH (n=14), as well as healthy participants (HC, n=8) were recruited and underwent a DWI session. Data were preprocessed and analyzed using a model based on constrained spherical deconvolution with multi-shell and multi-tissue parameters. Integration (global efficiency) and segregation measures, small-world index and nodal degree were used to evaluate structural connectivity. Clinical variables of sleep inertia, sleepiness, hypersomnia severity, depression, anxiety, and disease duration were evaluated. Results and conclusion: Only IH patients showed a significantly higher global efficiency than HC. An increase in GABAergic transmission is a potential mechanism, but how it relates to IH symptoms is unclear. Global efficiency was also demonstrated to be associated with ESS and HSI scores in the NT2 group. There were no differences between groups for any of the other global or local measures.

Résumé : L'imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion est une modalité unique sensible aux mouvements microscopiques des molécules d'eau dans les tissus biologiques. Il est possible d'utiliser les caractéristiques de ce mouvement pour inférer la structure macroscopique des faisceaux de la matière blanche du cerveau. La technique, appelée tractographie, est devenue l'outil de choix pour étudier cette structure de façon non invasive. Par exemple, la tractographie est utilisée en planification neurochirurgicale et pour le suivi du développement de maladies neurodégénératives. Dans cette thèse, nous exposons certains des biais introduits lors de reconstructions par tractographie, et des méthodes sont proposées pour les réduire. D'abord, nous utilisons des connaissances anatomiques a priori pour orienter la reconstruction. Ainsi, nous montrons que l'information anatomique sur la nature des tissus permet d'estimer des faisceaux anatomiquement plausibles et de réduire les biais dans l'estimation de structures complexes de la matière blanche. Ensuite, nous utilisons des connaissances microstructurelles a priori dans la reconstruction, afin de permettre à la tractographie de suivre le mouvement des molécules d'eau non seulement le long des faisceaux, mais aussi dans des milieux microstructurels spécifiques. La tractographie peut ainsi distinguer différents faisceaux, réduire les erreurs de reconstruction et permettre l'étude de la microstructure le long de la matière blanche. Somme toute, nous montrons que l'utilisation de connaissances anatomiques et microstructurelles a priori, en tractographie, augmente l'exactitude des reconstructions de la matière blanche du cerveau. / Abstract : Diffusion-weighted magnetic resonance imaging is a unique imaging modality sensitive to the microscopic movement of water molecules in biological tissues. By characterizing the movement of water molecules, it is possible to infer the macroscopic neuronal pathways of the brain. The technique, so-called tractography, had become the tool of choice to study non-invasively the human brain's white matter in vivo. For instance, it has been used in neurosurgical intervention planning and in neurodegenerative diseases monitoring. In this thesis, we report biases from current tractography reconstruction and suggest methods to reduce them. We first use anatomical priors, derived from a high resolution T1-weighted image, to guide tractography. We show that knowledge of the nature of biological tissue helps tractography to reconstruct anatomically valid neuronal pathways, and reduces biases in the estimation of complex white matter regions. We then use microstructural priors, derived from the state-of-the-art diffusion-weighted magnetic resonance imaging protocol, in the tractography reconstruction process. This allows tractography to follow the movement of water molecules not only along neuronal pathways, but also in a microstructurally specific environment. Thus, the tractography distinguishes more accurately neuronal pathways and reduces reconstruction errors. Moreover, it provides the means to study white matter microstructure characteristics along neuronal pathways. Altogether, we show that anatomical and microstructural priors used during the tractography process improve brain's white matter reconstruction.

L’ambition des très hauts champs magnétiques (≥ 7T) à forts gradients (≥ 300mT/m) est de dépasser la résolution millimétrique imposée à plus bas champ pour atteindre l’échelle mésoscopique en neuroimagerie. Etudier le cerveau à cette échelle est essentiel pour comprendre le lien entre fonction et substrat anatomique. Malgré les progrès réalisés sur les aimants cliniques à 7T, il n’en est pas de même des gradients. Cette thèse vise à cartographier le cerveau humain à l’échelle mésoscopique via l’étude de pièces anatomiques post mortem. Une approche alternative a été choisie, reposant sur l'utilisation d'imageurs précliniques à très hauts champs (7T et 11.7T) et forts gradients (780mT/m). Après une première étape de préparation (extraction et fixation) opérée au CHU de Tours, une pièce anatomique complète a été scannée à 3T, avant découpe de l’hémisphère gauche en sept blocs. Un protocole d’acquisition IRM ciblant une résolution mésoscopique a ensuite été mis en place à 11.7T. Ce protocole, incluant des séquences anatomiques, relaxométriques, et de diffusion, a été validé à l’aide de deux structures clé: un hippocampe et un tronc cérébral. Les données anatomiques et de diffusion acquises à une résolution mésoscopique sur l’hippocampe ont permis de segmenter ses sous-champs, d’extraire le circuit polysynaptique et d’observer l’existence d’un gradient de connectivité et de densité neuritique positif dans la direction postéro-antérieure de l’hippocampe. L’utilisation de modèles avancés d’étude de la microstructure a également révélé l’apport de ces techniques pour la segmentation de l’hippocampe, les cartes de densité neuritique révélant les trois couches des champs ammoniens. Un tronc cérébral a ensuite été scanné, avec une résolution atteignant la centaine de micromètres. Une segmentation de 53 de ses 71 noyaux a été réalisée au sein du CHU de Tours, permettant d’établir la cartographie IRM du tronc cérébral humain la plus complète à ce jour. Les principaux faisceaux de la substance blanche ont été reconstruits, ainsi que les projections du locus coeruleus, structure connue pour être atteinte dans le maladie de Parkinson. Forts de ces résultats, la campagne d'acquisition de l'hémisphère gauche, d’une durée de 10 mois, a été initiée. Le protocole d’acquisition à 11.7T intègre des séquences anatomiques (100/150µm) ainsi que des séquences d'imagerie 3D pondérées en diffusion (b=1500/4500/8000 s/mm², 25/60/90 directions) à 200µm. Des acquisitions complémentaires réalisées à 7T comprenant des séquence d’écho de spin rapide avec inversion-récupération ont par ailleurs permis d’étudier la myéloarchitecture du cortex cérébral et d’identifier automatiquement sa structure laminaire. Un nouveau modèle de mélange de Gaussiennes a été développé, intégrant les informations myéloarchitecturales issues de la cartographie T1 et les informations cytoarchitecturales issues de l’imagerie de diffusion. Il a ainsi pu être démontré que l’utilisation conjointe de ces deux informations permettait de mettre en évidence des couches du cortex visuel, l’information myéloarchitecturale favorisant l’extraction des couches externes et la densité neuritique celle des couches plus profondes. Enfin, l’exploitation des données IRM acquises à 11.7T sur les différents blocs a nécessité la mise en place d’une chaîne de prétraitements pour corriger les artéfacts d’imagerie et reconstruire l’hémisphère entier à l’aide de stratégies de recalage difféomorphe avancées. L’objectif de ce projet est l’obtention d’un jeu de données IRM de très haute résolution spatio-angulaire de l’hémisphère gauche. Ce jeu de données anatomique et de diffusion unique permettra à terme de constituer un nouvel atlas IRM mésoscopique de la structure, de la connectivité et de la cytoarchitecture du cerveau humain. / The aim of ultra-high field strength (≥7T) and ultra-strong gradient systems (≥300mT/m) is to go beyond the millimeter resolution imposed at lower field and to reach the mesoscopic scale in neuroimaging. This scale is essential to understand the link between brain structure and function. However, despite recent technological improvements of clinical UHF-MRI, gradient systems remain too limited to reach this resolution. This thesis aims at answering the need for mapping the human brain at a mesoscopic scale by the study of post mortem samples. An alternative approach has been developed, based on the use of preclinical systems equipped with ultra-high fields (7T/11.7T) and strong gradients (780mT). After its extraction and fixation at Bretonneau University Hospital (Tours), an entire human brain specimen was scanned on a 3T clinical system, before separating its two hemispheres and cutting each hemisphere into seven blocks that could fit into the small bore of an 11.7T preclinical system. An MRI acquisition protocol targeting a mesoscopic resolution was then set up at 11.7T. This protocol, including anatomical, quantitative, and diffusion-weighted sequences, was validated through the study of two key structures: the hippocampus and the brainstem. From the high resolution anatomical and diffusion dataset of the human hippocampus, it was possible to segment the hippocampal subfields, to extract the polysynaptic pathway, and to observe a positive gradient of connectivity and neuritic density in the posterior-anterior direction of the hippocampal formation. The use of advanced microstructural models (NODDI) also highlighted the potential of these techniques to reveal the laminar structure of the Ammon’s horn. A high resolution anatomical and diffusion MRI dataset was obtained from the human brainstem with an enhanced resolution of a hundred micrometers. The segmentation of 53 of its 71 nuclei was performed at the Bretonneau University Hospital, making it the most complete MR-based segmentation of the human brainstem to date. Major white matter bundles were reconstructed, as well as projections of the locus coeruleus, a structure known to be impaired in Parkinson’s disease. Buoyed by these results, a dedicated acquisition campaign targeting the entire left hemisphere was launched for total scan duration of 10 months. The acquisition protocol was performed at 11.7T and included high resolution anatomical sequences (100/150μm) as well as 3D diffusion-weighted sequences (b=1500/4500/8000 s/mm², 25/60/90 directions, 200μm). In addition, T1-weighted inversion recovery turbo spin echo scans were performed at 7T to further investigate the myeloarchitecture of the cortical ribbon at 300µm, revealing its laminar structure. A new method to automatically segment the cortical layers was developed relying on a Gaussian mixture model integrating both T1-based myeloarchitectural information and diffusion-based cytoarchitectural information. The results gave evidence that the combination of these two contrasts highlighted the layers of the visual cortex, the myeloarchitectural information favoring the extraction of the outer layers and the neuritic density favoring the extraction of the deeper layers. Finally, the analysis of the MRI dataset acquired at 11.7T on the seven blocks required the development of a preprocessing pipeline to correct artifacts and to reconstruct the entire hemisphere using advanced registration methods. The aim was to obtain an ultra-high spatio-angular resolution MRI dataset of the left hemisphere, in order to establish a new mesoscopic post mortem MRI atlas of the human brain, including key information about its structure, connectivity and microstructure.

L’Imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil fondamental pour l’exploration in vivo du développement du cerveau chez le fœtus, le bébé et l’enfant. Elle fournit plusieurs paramètres quantitatifs qui reflètent les changements des propriétés tissulaires au cours du développement en fonction de différents processus de maturation. Cependant, l’évaluation fiable de la maturation de la substance blanche est encore une question ouverte: d'une part, aucun de ces paramètres ne peut décrire toute la complexité des changements sous-jacents; d'autre part, aucun d'eux n’est spécifique d’un processus de développement ou d’une propriété tissulaire particulière. L’implémentation d’approches multiparamétriques combinant les informations complémentaires issues des différents paramètres IRM devrait permettre d’améliorer notre compréhension du développement du cerveau. Dans ce travail de thèse, je présente deux exemples de telles approches et montre leur pertinence pour l'étude de la maturation des faisceaux de substance blanche. La première approche fournit une mesure globale de la maturation basée sur la distance de Mahalanobis calculée à partir des différents paramètres IRM (temps de relaxation T1 et T2, diffusivités longitudinale et transverse du tenseur de diffusion DTI) chez des nourrissons (âgés de 3 à 21 semaines) et des adultes. Cette approche offre une meilleure description de l’asynchronisme de maturation à travers les différents faisceaux que les approches uniparamétriques. De plus, elle permet d'estimer les délais relatifs de maturation entre faisceaux. La seconde approche vise à quantifier la myélinisation des tissus cérébraux, en calculant la fraction de molécules d’eau liées à la myéline (MWF) en chaque voxel des images. Cette approche est basée sur un modèle tissulaire avec trois composantes ayant des caractéristiques de relaxation spécifiques, lesquelles ont été pré-calibrées sur trois jeunes adultes sains. Elle permet le calcul rapide des cartes MWF chez les nourrissons et semble bien révéler la progression de la myélinisation à l’échelle cérébrale. La robustesse de cette approche a également été étudiée en simulations. Une autre question cruciale pour l'étude du développement de la substance blanche est l'identification des faisceaux dans le cerveau des enfants. Dans ce travail de thèse, je décris également la création d'un atlas préliminaire de connectivité structurelle chez des enfants âgés de 17 à 81 mois, permettant l'extraction automatique des faisceaux à partir des données de tractographie. Cette approche a démontré sa pertinence pour l'évaluation régionale de la maturation de la substance blanche normale chez l’enfant. Pour finir, j’envisage dans la dernière partie du manuscrit les applications potentielles des différentes méthodes précédemment décrites pour l’étude fine des réseaux de substance blanche dans le cadre de deux exemples spécifiques de pathologies : les épilepsies focales et la leucodystrophie métachromatique. / Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a fundamental tool for in vivo investigation of brain development in newborns, infants and children. It provides several quantitative parameters that reflect changes in tissue properties during development depending on different undergoing maturational processes. However, reliable evaluation of the white matter maturation is still an open question: on one side, none of these parameters can describe the whole complexity of the undergoing changes; on the other side, neither of them is specific to any particular developmental process or tissue property. Developing multiparametric approaches combining complementary information from different MRI parameters is expected to improve our understanding of brain development. In this PhD work, I present two examples of such approaches and demonstrate their relevancy for investigation of maturation across different white matter bundles. The first approach provides a global measure of maturation based on the Mahalanobis distance calculated from different MRI parameters (relaxation times T1 and T2, longitudinal and transverse diffusivities from Diffusion Tensor Imaging, DTI) in infants (3-21 weeks) and adults. This approach provides a better description of the asynchronous maturation across the bundles than univariate approaches. Furthermore, it allows estimating the relative maturational delays between the bundles. The second approach aims at quantifying myelination of brain tissues by calculating Myelin Water Fraction (MWF) in each image voxel. This approach is based on a 3-component tissue model, with each model component having specific relaxation characteristics that were pre-calibrated in three healthy adult subjects. This approach allows fast computing of the MWF maps from infant data and could reveal progression of the brain myelination. The robustness of this approach was further investigated using computer simulations. Another important issue for studying white matter development in children is bundles identification. In the last part of this work I also describe creation of a preliminary atlas of white matter structural connectivity in children aged 17-81 months. This atlas allows automatic extraction of the bundles from tractography datasets. This approach demonstrated its relevance for evaluation of regional maturation of normal white matter in children. Finally, in the last part of the manuscript I describe potential future applications of the previously developed methods to investigation of the white matter in cases of two specific pathologies: focal epilepsy and metachromatic leukodystrophy.

L’Imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil fondamental pour l’exploration in vivo du développement du cerveau chez le fœtus, le bébé et l’enfant. Elle fournit plusieurs paramètres quantitatifs qui reflètent les changements des propriétés tissulaires au cours du développement en fonction de différents processus de maturation. Cependant, l’évaluation fiable de la maturation de la substance blanche est encore une question ouverte: d'une part, aucun de ces paramètres ne peut décrire toute la complexité des changements sous-jacents; d'autre part, aucun d'eux n’est spécifique d’un processus de développement ou d’une propriété tissulaire particulière. L’implémentation d’approches multiparamétriques combinant les informations complémentaires issues des différents paramètres IRM devrait permettre d’améliorer notre compréhension du développement du cerveau. Dans ce travail de thèse, je présente deux exemples de telles approches et montre leur pertinence pour l'étude de la maturation des faisceaux de substance blanche. La première approche fournit une mesure globale de la maturation basée sur la distance de Mahalanobis calculée à partir des différents paramètres IRM (temps de relaxation T1 et T2, diffusivités longitudinale et transverse du tenseur de diffusion DTI) chez des nourrissons (âgés de 3 à 21 semaines) et des adultes. Cette approche offre une meilleure description de l’asynchronisme de maturation à travers les différents faisceaux que les approches uniparamétriques. De plus, elle permet d'estimer les délais relatifs de maturation entre faisceaux. La seconde approche vise à quantifier la myélinisation des tissus cérébraux, en calculant la fraction de molécules d’eau liées à la myéline (MWF) en chaque voxel des images. Cette approche est basée sur un modèle tissulaire avec trois composantes ayant des caractéristiques de relaxation spécifiques, lesquelles ont été pré-calibrées sur trois jeunes adultes sains. Elle permet le calcul rapide des cartes MWF chez les nourrissons et semble bien révéler la progression de la myélinisation à l’échelle cérébrale. La robustesse de cette approche a également été étudiée en simulations. Une autre question cruciale pour l'étude du développement de la substance blanche est l'identification des faisceaux dans le cerveau des enfants. Dans ce travail de thèse, je décris également la création d'un atlas préliminaire de connectivité structurelle chez des enfants âgés de 17 à 81 mois, permettant l'extraction automatique des faisceaux à partir des données de tractographie. Cette approche a démontré sa pertinence pour l'évaluation régionale de la maturation de la substance blanche normale chez l’enfant. Pour finir, j’envisage dans la dernière partie du manuscrit les applications potentielles des différentes méthodes précédemment décrites pour l’étude fine des réseaux de substance blanche dans le cadre de deux exemples spécifiques de pathologies : les épilepsies focales et la leucodystrophie métachromatique. / Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a fundamental tool for in vivo investigation of brain development in newborns, infants and children. It provides several quantitative parameters that reflect changes in tissue properties during development depending on different undergoing maturational processes. However, reliable evaluation of the white matter maturation is still an open question: on one side, none of these parameters can describe the whole complexity of the undergoing changes; on the other side, neither of them is specific to any particular developmental process or tissue property. Developing multiparametric approaches combining complementary information from different MRI parameters is expected to improve our understanding of brain development. In this PhD work, I present two examples of such approaches and demonstrate their relevancy for investigation of maturation across different white matter bundles. The first approach provides a global measure of maturation based on the Mahalanobis distance calculated from different MRI parameters (relaxation times T1 and T2, longitudinal and transverse diffusivities from Diffusion Tensor Imaging, DTI) in infants (3-21 weeks) and adults. This approach provides a better description of the asynchronous maturation across the bundles than univariate approaches. Furthermore, it allows estimating the relative maturational delays between the bundles. The second approach aims at quantifying myelination of brain tissues by calculating Myelin Water Fraction (MWF) in each image voxel. This approach is based on a 3-component tissue model, with each model component having specific relaxation characteristics that were pre-calibrated in three healthy adult subjects. This approach allows fast computing of the MWF maps from infant data and could reveal progression of the brain myelination. The robustness of this approach was further investigated using computer simulations. Another important issue for studying white matter development in children is bundles identification. In the last part of this work I also describe creation of a preliminary atlas of white matter structural connectivity in children aged 17-81 months. This atlas allows automatic extraction of the bundles from tractography datasets. This approach demonstrated its relevance for evaluation of regional maturation of normal white matter in children. Finally, in the last part of the manuscript I describe potential future applications of the previously developed methods to investigation of the white matter in cases of two specific pathologies: focal epilepsy and metachromatic leukodystrophy.