Notre comportement au quotidien nécessite la prise en compte d'informations et l'élaboration d'actions qui peuvent nous paraître banales. Il est cependant le fruit d'un traitement élaboré et complexe de la part de notre cerveau. Ce traitement cérébral est à la base des fonctions cognitives et motrices chez l'homme. Si nous voulions enregistrer in situ l'évolution temporelle des signaux cérébraux traduisant notre comportement lors de tâches cognitives et/ou sensori-motrices, nos choix se porteraient sur l'utilisation de méthodes non-invasives utilisées en neuroergonomie. Parmi les méthodes actuellement disponibles en neuroimagerie fonctionnelle, la spectroscopie proche infrarouge (NIRS) quantifiant indirectement l'activité corticale (i.e., modification de la réponse hémodynamique) apparaît la plus pertinente quant à l'appréciation de l'activité corticale en continu. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés, en exploitant la NIRS, à mettre en évidence les corrélats entre l'activité corticale (lobe frontal) et le niveau de sollicitation engendré par des charges de travail dans des tâches cognitives et/ou motrices à des intensités sous-maximales et de difficultés variables. Trois études ont été menées, dont les résultats montrent que l'activité hémodynamique mesurée par NIRS varie en fonction de la charge de travail. L'activité corticale est estimable à une intensité d'effort sous-maximale pour des tâches cognitives et/ou motrices, à condition que l'analyse des signaux soit suffisamment discriminante pour des sollicitations faibles à modérées. Ce travail a révélé la sensibilité et l'utilité de la NIRS dans l'exploration de la charge de travail.

Des recherches, autant chez l’homme que chez l’animal, proposent qu’il existerait, au sein des réseaux cérébraux, une organisation anatomique parallèle de circuits qui coordonne l’activité des structures qui participent à la planification et à l’exécution d’une action. Dans cette foulée, un modèle émerge qui attribue au cortex préfrontal (CPF) latéral une spécificité anatomo-fonctionnelle basée sur les niveaux de traitement en mémoire de travail (MT). Il s’agit du modèle « niveaux de traitement-dépendant », qui accorde un rôle important au CPF latéral dans l’acquisition et la représentation de règles guidant nos comportements. Des études en neuroimagerie fonctionnelle, utilisant le Wisconsin Card Sorting Task (WCST) ont permis de corroborer ce modèle et de dissocier trois niveaux de traitement en MT non seulement au sein du CPF latéral mais encore aux structures sous- corticales, les ganglions de la base (GB). Ces études suggèrent que certains noyaux des GB seraient topographiquement organisés avec le CPF latéral et contriburaient, sous certaines conditions, à des processus cognitifs et moteurs semblables à leur homologue cortical. Le but de notre étude est d'explorer la généralisation de la contribution des GB et du CPF au modèle niveaux de traitement-dépendant afin de voir si ce dernier est indépendant de la nature des stimuli en mémoire de travail. À cet effet, nous avons modifié le WCST en l’appliquant à un autre domaine, celui du langage. Nous avons remplacé les pictogrammes par des mots et modifié les règles formes, couleurs, nombres, par des règles sémantiques et phonologiques. L’analyse des résultats a démontré que différentes parties des GB de concert avec différentes régions du CPF se différencient quant aux niveaux de traitement en MT et ce, indépendamment de la nature des stimuli. Une deuxième analyse a permis d’évaluer les patrons d’activations liés aux conditions sémantiques et phonologiques. Ces résultats ont mis en évidence que les réseaux préfrontaux semblent liés aux processus exécutifs nécessaires à la réalisation de la tâche, indépendamment de la condition tandis que les aires associatives se dissocient davantage et contiennent des réseaux propres à la sémantique et à la phonologie. / Researches in humans and animals have pointed out the possible existence of a parallel anatomic organization in the core of cerebral networks which could coordinate the activity of different brain regions involved in the planning and execution of an action. Within this framework, the emerging model ascribes an anatomic dissociation to the lateral prefrontal cortex (PFC) based on the level of complexity of the working memory (WM) treatment. This model, namely, the complexity-dependent model, gives an important role to the lateral PFC in the acquiring and representation of the rules guiding our behaviors. This model has been corroborated by functional neuroimaging studies using the Wisconsin Card Sorting Task (WCST). These studies allowed dissociating three levels of complexity of the WM treatment, not restricted to the lateral PFC but also including sub- cortical structures, the basal ganglia (BG), suggesting that some BG nuclei would be topographically organized with the lateral PFC and would contribute to the same cognitive and motor functions. The aim of our study was to investigate whether the BG and the PFC’S contribution to the complexity-dependent model generalizes to different types of stimuli or whether their functions are dependent on the nature of stimuli in WM. To do so, a language version of the WCST was developed to suit a different cognitive domain, i.e. language. The pictograms were replaced with words and rules concerning forms, colors and numbers were substituted with semantic and phonological rules. Data analysis showed that the BG along with the PFC have differential role at different levels of WM processing complexity. In a second analysis, the activation patterns linked to the semantic and phonological conditions were evaluated. Those results indicated that the prefrontal networks seem to be coupled with executive processes needed to perform each condition whereas the employment of different language rules (semantic and phonological) activates specific regions of the phonological and semantic network.

Les primates doivent pouvoir reconnaître de nouvelles situations pour pouvoir s'y adapter. La représentation de ces situations dans l'activité du cortex est le sujet de cette thèse. Les situations complexes s'expliquent souvent par l'interaction entre des informations sensorielles, internes et motrices. Des activités unitaires dénommées sélectivité mixte, qui sont très présentes dans le cortex préfrontal (CPF), sont un mécanisme possible pour représenter n'importe quelle interaction entre des informations. En parallèle, le Reservoir Computing a démontré que des réseaux récurrents ont la propriété de recombiner des entrées actuelles et passées dans un espace de plus haute dimension, fournissant ainsi un pré-codage potentiellement universel de combinaisons pouvant être ensuite sélectionnées et utilisées en fonction de leur pertinence pour la tâche courante. En combinant ces deux approches, nous soutenons que la nature fortement récurrente de la connectivité locale du CPF est à l'origine d'une forme dynamique de sélectivité mixte. De plus, nous tentons de démontrer qu'une simple régression linéaire, implémentable par un neurone seul, peut extraire n'importe qu'elle information/contingence encodée dans ces combinaisons complexes et dynamiques. Finalement, les entrées précédentes, qu'elles soient sensorielles ou motrices, à ces réseaux du CPF doivent être maintenues pour pouvoir influencer les traitements courants. Nous soutenons que les représentations de ces contextes définis par ces entrées précédentes doivent être exprimées explicitement et retournées aux réseaux locaux du CPF pour influencer les combinaisons courantes à l'origine de la représentation des contingences

Après un évènement potentiellement traumatique, si pour la plupart des individus les symptômes associés disparaissent rapidement, pour d'autres ils persistent. On parle alors d'état de stress post-traumatique. L'une des prises en charge les plus efficaces, basée sur le modèle de l'extinction de la peur conditionnée, est l'exposition répétée au souvenir traumatique. Cependant, tout comme pour la peur conditionnée qui peut réapparaître après son extinction, les symptômes psychotraumatiques peuvent également resurgir quelques temps après leur réduction ou leur élimination. L'objectif de cette thèse, à l'interface entre recherche fondamentale et clinique, est d'établir des liens entre le fonctionnement du cortex préfrontal ventromédian et la prédiction et la prévention du retour de la peur éteinte.Nos études chez le rat ont ainsi montré un rôle protecteur de la stimulation à haute fréquence du cortex préfrontal ventromédian sur le retour de la peur. Nos travaux chez l'humain, avec ou sans symptôme, ont permis d'identifier un certain nombre de prédicteurs physiologiques, cognitifs, cliniques et sociodémographiques de ce retour de la peur.Nous avons également pu déterminer des différences interindividuelles et ainsi caractériser des profils psychologiques plus qualitatifs. Sur le plan fondamental, nous avons pu mettre en évidence différentes conditions d'implication du cortex préfrontal ventromédian dans le rappel de la mémoire de l'extinction de la peur. Du point de vue clinique, nous proposons une base pour le développement d'outils visant à détecter les individus prédisposés à un déficit de rappel de cette mémoire, autrement dit, à la rechute psychotraumatique.

Après un évènement potentiellement traumatique, si pour la plupart des individus les symptômes associés disparaissent rapidement, pour d’autres ils persistent. On parle alors d’état de stress post-traumatique. L’une des prises en charge les plus efficaces, basée sur le modèle de l’extinction de la peur conditionnée, est l’exposition répétée au souvenir traumatique. Cependant, tout comme pour la peur conditionnée qui peut réapparaître après son extinction, les symptômes psychotraumatiques peuvent également resurgir quelques temps après leur réduction ou leur élimination. L’objectif de cette thèse, à l’interface entre recherche fondamentale et clinique, est d’établir des liens entre le fonctionnement du cortex préfrontal ventromédian et la prédiction et la prévention du retour de la peur éteinte.Nos études chez le rat ont ainsi montré un rôle protecteur de la stimulation à haute fréquence du cortex préfrontal ventromédian sur le retour de la peur. Nos travaux chez l’humain, avec ou sans symptôme, ont permis d’identifier un certain nombre de prédicteurs physiologiques, cognitifs, cliniques et sociodémographiques de ce retour de la peur.Nous avons également pu déterminer des différences interindividuelles et ainsi caractériser des profils psychologiques plus qualitatifs. Sur le plan fondamental, nous avons pu mettre en évidence différentes conditions d’implication du cortex préfrontal ventromédian dans le rappel de la mémoire de l’extinction de la peur. Du point de vue clinique, nous proposons une base pour le développement d’outils visant à détecter les individus prédisposés à un déficit de rappel de cette mémoire, autrement dit, à la rechute psychotraumatique. / Consequences of a potentially traumatic event may be different depending on the person affected. While most of the people will recover after the event, others will develop a post-traumatic stress disorder (PTSD). Exposure therapy is one of the best treatments of this disorder and is based on fear extinction training. However, both conditioned fear response and psychotraumatic symptoms may appear again some time after the end of the therapy. Combining fundamental and clinical research, this thesis is aimed at investigating how activity of the ventromedial prefrontal cortex may be related to indicators of prediction and prevention of the return of fear. A consequent objective is to highlight some new possibilities to prevent relapse.Our rat experiments showed that high frequency stimulation of the ventromedial prefrontal cortex reduces the likelihood of return of fear responses. Our experiments with human, with or without post-traumatic stress disorder symptoms, revealed several physiological, cognitive, clinical and socio-demographic predictors.Moreover, we found interpersonal differences that allowed us to characterize qualitative profiles.To sum up, our work demonstrates that the ventromedial prefrontal cortex is involved in multiple ways in the recall of fear extinction. From a clinical perspective, our findings provide suggestions for an innovative development of tools capable to detect individual tendencies to have some deficit in fear extinction recall. This study has, thus, important implications in improving prevention of relapse in post-traumatic stress disorder.

La sérotonine est impliquée dans de nombreuses fonctions physiologiques comme la régulation de l’appétit, du sommeil, de la douleur, de l’humeur et de la cognition. Elle agit par l’intermédiaire de différents récepteurs dont la plupart sont couplés aux protéines G. Parmi ceux-ci, les récepteurs 5-HT2A et 5-HT6 suscitent un intérêt particulier car ils sont la cible de nombreux agents thérapeutiques, comme les antidépresseurs et les antipsychotiques de dernière génération. Ces molécules administrées pour traiter la schizophrénie ont des effets bénéfiques sur les symptômes positifs (hallucinations, délires) et négatifs (manque de motivation). Cependant, ils n’ont que peu d’effets sur les déficits cognitifs (troubles de la mémoire de travail, de l’attention, asociabilité) qui compromettent l'intégration sociale et professionnelle des patients ainsi que leur qualité de vie. Ces déficits sont en grande partie retrouvés chez les consommateurs chroniques de cannabis durant l’adolescence suggérant des mécanismes pathologiques communs. La découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter ces déficits cognitifs constitue donc un enjeu de santé publique majeur.Au cours de mon travail de thèse, j’ai étudié le rôle des récepteurs de la sérotonine, en me focalisant sur les récepteurs 5-HT2A et 5-HT6, dans la modulation de la transmission et la plasticité synaptique au niveau du cortex préfrontal. En combinant des approches biochimiques à des analyses électrophysiologiques et comportementales, j’ai dans un premier temps démontré l'implication des récepteurs 5-HT2A exprimés au niveau des synapses thalamocorticales dans l’induction de la plasticité synaptique et dans la mémoire associative. Dans un deuxième temps, j’ai déterminé les bénéfices du blocage précoce des récepteurs 5-HT6 sur les déficits cognitifs induits dans un modèle neurodéveloppemental de schizophrénie et un modèle de consommation chronique de cannabis durant l’adolescence. Cette étude permet ainsi d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir l’apparition des déficits cognitifs observés dans les maladies psychiatriques, notamment chez les sujets à risque. / Serotonin is involved in many physiological functions, such as the control of appetite, sleep, pain, mood and cognition. This major neuromodulator acts via different receptors, which are, for the most part, coupled to G-proteins. Among these, 5-HT2A and 5-HT6 receptors are of particular interest since they are the target of many therapeutic drugs, such as antidepressants and last-generation antipsychotics. These are administered to treat schizophrenia and have beneficial effects on positive (hallucinations, delusions) and negative (lack of motivation) symptoms. Nevertheless, they poorly control cognitive deficits (impaired working memory, decreased attention, alteration in social cognition) which severely compromise the social integration of patients and their quality of life. These deficits are also found in chronic cannabis users during adolescence, suggesting common pathological mechanisms. Therefore, the discovery of new therapeutic strategies to treat these cognitive deficits is a major public health issue.During my thesis work, I studied the role of serotonin receptors, focusing on 5-HT2A and 5-HT6 receptors, in the modulation of synaptic transmission and plasticity in the prefrontal cortex. By combining biochemical approaches with electrophysiological and behavioral analyses, I initially demonstrated that 5-HT2A receptors expressed at thalamocortical synapses play a crucial role in the induction of synaptic plasticity and in associative memory. Secondly, I demonstrated the benefits of early blockade of 5-HT6 receptors for preventing cognitive deficits induced in a neurodevelopmental model of schizophrenia and a model of chronic cannabis abuse during adolescence. These studies offer new therapeutic strategies to prevent the emergence of cognitive deficits and conversion to schizophrenia in at-risk subjects.

Ce travail de thèse avait pour objectif d’étudier le rôle de l’habénula latérale (HbL) dans les processus mnésiques chez le Rat en utilisant une approche par inactivation réversible grâce à l’administration de muscimol ou de CNQX. Nous avons ainsi montré l’implication de l’HbL dans : i) les processus d’encodage et de rappel d’une mémoire spatiale en piscine de Morris ; ii) la mémoire de travail, comme relais potentiel d’informations en provenance du cortex préfrontal médian, dans un paradigme de non-appariement différé à la position en boites de conditionnement opérant; iii) la réponse émotionnelle, aux niveaux comportemental et physiologique, à une situation stressante. L’ensemble de ces résultats suggèrent que l’HbL est impliquée dans les processus « online » de gestion des informations sensorielles, et qu’elle participe à la prise en compte de l’aspect émotionnel d’une situation. Ces particularités en font un lien important potentiel entre gestion des émotions et cognition. / The main objective of this thesis was to investigate the role of the lateral habenula (LHb) in mnemonic processes in rats using reversible inactivations with muscimol or CNQX. We have shown the involvement of the LHb in : i) encoding and retrieval of spatial reference memory in the Morris water maze ; ii) working memory, as a potential relay of top-down information coming from the medial prefrontal cortex, in a delayed non-matching to position paradigm using operant chambers ; iii) the behavioral and physiological responses to stressful situations. Altogether, those results suggest that the LHb is involved in the « online » process of sensory information. They also suggest that it is involved in coping with particularly stressful situations, and further position the LHb as an interface between emotions and cognition.

La schizophrénie est une maladie mentale grave qui se caractérise par un spectre hétérogène de manifestations cliniques. L’utilisation des antipsychotiques depuis la fin des années 1940 pour traiter la maladie ne permet au mieux que d’aider à contrôler certains symptômes et n’arrive pas à enrayer son décours. Ceci est particulièrement vrai pour le traitement des symptômes cognitifs (troubles attentionnels, de mémoire, et surtout troubles de la fonction exécutive) qui sont au cœur de la maladie. L’amélioration des performances cognitives des malades par les différents traitements ne peut être considérée comme un succès et il semble que ce soit un rendez-vous manqué tant les besoins thérapeutiques pour traiter ces symptômes sont essentiels dans la schizophrénie. Dans cette thèse nous avons étudié les déficits de la fonction exécutive dans un modèle hyperdopaminergique, les DAT-KO, qui sont des souris invalidées pour le gène du transporteur de la dopamine (DA). [...]. Nous avons dans un premier temps caractérisé notre modèle animal dans l’Attentional Set-Shifting Test (ASST) qui est un équivalent chez le rongeur du Wisconsin Card Sorting Test (WCST), un test permettant de mesurer chez l’Homme les performances de la fonction exécutive. Nous avons démontré que les DAT-KO présentent des performances déficitaires dans l’ASST, conformément à notre hypothèse. En utilisant des antagonistes spécifiques des récepteurs, D1 (le SCH23390) et D2 (le sulpiride) nous avons démontré que le SCH23390 améliorait les performances des souris DAT-KO dans l’ASST contrairement au sulpiride. Ce résultat nous a permis de suggérer que l’hyperdopaminergie, responsable de l’altération de la fonction exécutive des DAT-KO, aurait pour conséquence la sur-activation des récepteurs D1. Nous avons par la suite cherché à voir si l’on peut établir un lien direct entre hyperdopaminergie dans le mPFC qui est reconnu pour être la région traitant le set-shifting et le déficit comportemental. Nous avons modifié la transmission DAergique de deux façons complémentaires, soit par une induction pharmacologique avec un inhibiteur du DAT, le GBR12935, soir par une induction par optogénétique chez les souris DATcre/ChR2 exprimant la Channel Rhodopsin dans les neurones DAergiques. Avec ces deux modèles, nous avons pu montrer que l’action de la DA sur l’altération de la fonction exécutive passait par une sur-activation de la neurotransmission D1 et non D2. Néanmoins, la modulation de l’activité des neurones du PFC par la DA n’est pas uniforme. Elle module les fonctions du PFC en faisant appel à des neurones ayant un rôle spécialisé. Nous avons donc voulu essayer d’établir les mécanismes pouvant être mis en jeu pendant le set-shifting et ainsi essayer d’identifier le substrat neuronal pouvant être impliqué dans la fonction exécutive. A l’aide de deux marqueurs de l’activité neuronale, c-fos et P-ERK, nous avons pu établir que l’activité des neurones du cortex prélimbique (PrL) augmentait pendant une tâche de set-shifting. Nous avons aussi corrélé la modulation par les antipsychotiques du niveau de performance des DAT-KO dans le set-shifting avec le niveau d’activité du PrL et nous avons pu identifier le profil d’activation des deux principales populations neuronales du PFC, les neurones pyramidaux glutamatergiques et les interneurones GABAergiques. Nous avons pu relier ce profil d’activation avec la modulation comportementale des DAT-KO par les antipsychotiques mais aussi par d’autres ligands pharmacologiques actuellement à l’étude comme complément ou traitement alternatif aux antipsychotiques, le LY3979268, un agoniste mGluR2/3 et le CDPPB, un potentiateur mGluR5. L’ensemble de ces résultats nous a permis de mieux comprendre les effets de l’hyperdopaminergie sur le set-shifting mais aussi de pouvoir commencer à identifier le support neuronal de la modulation dopaminergique de la fonction exécutive. / Schizophrenia is a severe mental illness with a large spectrum of clinical manifestations. Since the introduction of antipsychotic medications in the 40’s, only modest progress has been made in the treatment of the disease. Currently used antipsychotics have only partial efficacy, controlling positive symptoms but usually failing to stop the mental decline of the patient. This lack of full-blown efficacy is particularly evident in the treatment of executive function deficits, which are now considered as core symptoms of schizophrenia. Increased dopamine (DA) neurotransmission is considered as a core neurochemical alteration in schizophrenia and all prescribed antipsychotics are dopamine-D2 receptor antagonists. In addition, major cognitive functions that are disarrayed in schizophrenia depend on proper DA regulation. However, there are no studies investigating the link between increased DA-ergic tone and executive function. The present thesis focuses on executive function deficits in a hyperdopaminergic mouse model, the genetically engineered mouse that lacks the dopamine transporter (DAT; DATKO mouse). First, we characterized our animal model in the Attentional Set-Shifting Test (ASST), which is a rodent adaptation of the Wisconsin Card Sorting Test, a test used to evaluate executive function in humans. DATKO mice had impaired performances in the ASST, confirming our working hypothesis. Systemic administration of the selective D1 antagonist SCH23390 ameliorated the performance of the DATKO in the ASST. In contrast, the D2 antagonist sulpiride had no effect, suggesting that the overactivation of D1 (but not D2) receptors might be involved in hyperdopaminergia-induced ASST deficits. To further investigate a possible causal link between elevated DA and ASST deficits we have induced a hyperdopaminergic state selectively in the prefrontal cortex (PFC), the region involved in executive function. This was done (i) pharmacologically, with local microinfusions of the DAT inhibitor GBR12935; (ii) optogenetically, by generating and utilising a novel transgenic tool the DATcre/ChR2 mice which express Channel-Rhodopsin selectively in DA-ergic neurons. In both constructs, PFC hyperdopaminergia resulted in ASST deficits. These, were reversed with SCH23390 but not with sulpiride, clearly establishing a role for D1 receptors in the deleterious effects of PFC hyperdopaminergia on executive function. It has been postulated that dopamine modulates PFC synaptic plasticity and associated cognitive functions through two distinct but interconnected neuronal populations: glutamatergic (Glu-) pyramidal neurons and GABA- interneurons. Immunocytochemistry experiments combining neuronal activation markers (p-ERK; c-fos) and selective labelling of Glu- versus GABA- neurons allowed to parse the role of these two populations in the ASST. A balaced Glu- versus GABA- activation was necessary for a succesful ASST performance. A dysregulated pattern of Glu- versus GABA- activation correlated with ASST deficits, leading us to speculate a putative link between cortical hyperdopaminergia and cortical Gluhypoactivation. Interestingly, glutamatergic ligands such as the mGluR2/3 agonist LY3979268 and the mGluR5 potentiator CDPPB (which are under current investigation in schizophrenia) corrected both the behavioral deficits and the altered neuronal activation pattern of hyperdopaminergic mice in the ASST. Overall, this work: (i) demonstrates for the first time a causal link between PFC hyperdopaminergia and executive deficits; (ii) proposes and validates a new model to study the cellular, molecular and synaptic mechanisms underlying executive dysfunction; (iii) suggests D1 receptor antagonism, in adjunct with current antipsychotic medications, as a novel therapeutic strategy to treat cognitive dysfunction in schizophrenia.

Nos travaux visaient à réaliser un « modèle rongeur » (souris C57Bl/6) de l’altération de la mémoire de travail (MDT) lors du vieillissement, et comparer le potentiel promnésiant de divers composés pharmacologiques. Nous montrons que des souris âgées (18-19 mois) présentent une sensibilité accrue aux interférences proactives délai-dépendantes dans une épreuve d’alternance spontanée par rapport à des souris jeunes (4-5 mois). Une étude immunohistochimique centrée sur l’activité CREB révèle que les souris âgées présentent une suractivation du cortex préfrontal (CPF) inversement corrélée aux performances. La relation entre le déficit cognitif et la suractivation du CPF est confortée par la restauration des performances suite à l’injection dans le CPF d’un inhibiteur de la kinase activatrice de CREB.L’administration de composés cholinergiques permet de restaurer les capacités mnésiques des souris âgées par des mécanismes bien dissociés. Le donepezil, inhibiteur de l’acétylcholinestérase, augmente l’activation de l’hippocampe, alors que le S 38232, un agoniste des récepteurs nicotiniques α4β2, agit en supprimant la suractivation préfrontale. Finalement, l’utilisation de souris invalidées génétiquement pour la sous-unité β2 révèle des mécanismes de régulation complexes au sein du système cholinergique.Nos travaux démontrent la validité de notre modèle pour l’étude des troubles de la MDT induits par le vieillissement. De plus, ils confortent des études récentes chez l’Homme indiquant un lien important entre la suractivation du CPF et le déclin cognitif lié à l’âge. Au regard de l’effet du S 38232 qui, en diminuant la suractivation préfrontale, permet de restaurer les performances de MDT, le récepteur nicotinique α4β2 apparaît comme une cible potentielle pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. / The aim of this study was to realise a “rodent model” (C57Bl/6 mice) of age-related working memory (WM) impairments, and to evaluate the procognitive impact of several pharmacological compounds. We show that compared to young adult mice (4-5 months), aged mice (18-19 months) exhibit an exaggerated vulnerability to delay-dependant interference in a sequential spontaneous alternation task. CREB activity assessed by immunohistochemistry demonstrates that aged mice show an over-activation of the prefrontal cortex (PFC) negatively correlated with behavioural performance. Infusion of an inhibitor of CREB activation into the PFC restores WM performance in aged mice. Both results highlight the link between the PFC over-activation and the age-related cognitive deficit.Pharmacological study reveals that cholinergic compounds restore cognitive performance of aged mice and act differently on brain structures sustaining WM. On one hand, donepezil – an inhibitor of acetylcholinesterase – increases CREB activation of the hippocampus. On the other hand, S 38232 – an agonist of α4β2 nicotinic receptors – decreases the CREB age-induced over-activation of the PFC. Finally, using β2 knock-out mice, we show that the regulation of the cholinergic system is submitted to complex mechanisms.Overall, our experimental set up demonstrates that spontaneous alternation is a valuable model for studying age-related WM impairments. In accordance with human’s findings, our results highlight the link between prefrontal over-activation and the cognitive decline occurring during ageing. Considering that S 38232, by decreasing the CPF over-activation, alleviates the WM deficit observed in aged mice, the α4β2 nicotinic receptor appears to be an efficient target for new therapeutic strategies.

La prise de décision est une capacité cognitive essentielle à l’adaptation de l’individu aux changements de son environnement, et résulte de l’intégration de processus émotionnels, motivationnels et exécutifs. Le contrôle de l’action nécessite notamment l’intégration de la représentation du but de l’action et les relations causales entre une action et ses conséquences. Ces processus sont dépendants de plusieurs circuits préfronto-striataux et des données récentes indiquent que le système dopaminergique serait un élément central de leur modulation. Par ailleurs, ces circuits pourraient également se développer tardivement au moment de l’adolescence. Mon travail de thèse s’est donc employé à déterminer, d’une part, l’implication de la voie dopaminergique mésocorticale dans le contrôle de l’action, et d’autre part, le développement de ce système et de ces processus cognitifs au moment de l’adolescence.En utilisant des procédures d’apprentissage instrumental permettant de dégrader la contingence instrumentale ou de dévaluer la récompense, nous avons mis en évidence que la perturbation du système dopaminergique au sein du cortex préfrontal médian altère la capacité des animaux à s’adapter à des changements des relations action-récompense, mais non à des changements de la valeur de celle-ci. Par la suite, nous avons montré que les processus de contrôle de l’action lors de changements des relations causales action-conséquence apparaissaient tardivement au cours de l’adolescence, en relation avec le développement de la voie dopaminergique mésocorticale. De plus, l’altération du système dopaminergique lors de l’adolescence modifie également le développement des processus de contrôle des réponses instrumentales. / Decision making is an essential cognitive ability which allows a correct adaptation to an ever changing environment. This function results from the integration of emotional, motivational and executive processes. In particular, action control requires the encoding of both action goal value and action-outcome causal relationships. Previous studies have established that these processes are dependent on activity within segregated prefronto-striatal circuits whom activity might be tightly modulated by dopamine. In addition, the neurobehavioral maturation of these processes is not well understood but may occur during adolescence. Therefore, the aim of this work was to determinate the role of the mesocortical dopamine pathway in action control and the maturation of these neurobiological and cognitive processes during adolescence.Using instrumental conditioning tasks, allowing us to manipulate selectively the action-outcome contingency or the value of the outcome, we have demonstrated that alteration of the mesocortical dopamine pathway disrupts animals’ adaptation to changes in action-outcome relationships but not to changes in the outcome value. Interestingly, we provided evidence for the emergence of these cognitive abilities during adolescence in association with the delayed maturation of the mesocortical dopamine pathway. Finally, the alteration of the dopamine system maturation during adolescence also disrupts the development of action control processes.