A Síndrome de Apert é caracterizada por craniossinosteses e sindactilia dos dedos das mãos e dos pés. Essas malformações causam diminuição do crescimento da base do crânio com hipoplasia da face associada a severa retrusão maxilar e podem impor um imenso sofrimento tanto à função quanto à estética da pessoa afetada. O tratamento inclui vários procedimentos cirúrgicos que são adaptados às necessidades do indivíduo afetado. O objetivo desse estudo foi avaliar a morfologia craniofacial e os arcos dentários de adolescentes e adultos jovens com Síndrome de Apert comparando-os com um grupo controle. Foram avaliados 22 indivíduos que foram submetidos ao exame de tomografia computadorizada de feixe cônico (TCFC) para avaliação e diagnóstico e também foram obtidos modelos digitalizados. A amostra foi composta por um grupo de estudo (G1) e um grupo controle (G2). No grupo G1 foram incluídos 11 indivíduos com síndrome de Apert com idade entre 11 e 22 anos. No grupo G2 foram incluídos indivíduos pareados por gênero e idade ao grupo G1 e com equilíbrio das relações faciais e oclusão classe I. Foram realizadas medidas cefalométricas e análise de modelos no software Dolphin 3D para análise descritiva da norma frontal e lateral, formato da base craniana, análise estrutural dos componentes verticais e horizontais, tegumentos e dentes. Foram calculadas as correlações intraclasses para avaliação de concordância e a comparação entre os grupos foi aplicado o teste t de student, teste Mann-Whitney e o nível de significância adotado foi de 5%. Na comparação entre os grupos ,foram observadas diferenças significativas (p <= 0,05) , sendo que o grupo do indivíduos com síndrome de Apert apresentaram aumento da altura facial inferior, rotação horária da mandíbula associada a maior inclinação do corpo e ramo da mandíbula, ângulo da base do crânio diminuído, alteração entre a porção posterior e média da face, porém não existem muitas compensações dentárias, mas a maxila apresentou-se com dimensões menores que os indivíduos não sindrômicos . / Apert syndrome is characterized by craniosynostosis and syndactyly of the fingers and toes. These malformations cause a decrease in the growth of the skull base with facial hypoplasia associated with severe maxillary retrusion and can impose immense suffering on both the function and the aesthetics of the affected person. The treatment includes several surgical procedures that are tailored to the needs of the affected individual. The aim of this study was to evaluate the craniofacial morphology and dental arches of adolescents and young adults with Apert\'s Syndrome comparing them with a control group. Twenty-two patients who underwent concomitant computed tomography (CBCT) examination and evaluation were evaluated. The sample consisted of one study group (G1) and one control group (G2). In the G1 group, 11 individuals with Apert syndrome were included between 11 and 22 years of age. In the G2 group, individuals were paired by gender and age to the G1 group and with balance of facial relations and class I occlusion. Cephalometric measurements and model analysis were performed in Dolphin 3D software for descriptive analysis of frontal and lateral norm, cranial base shape, structural analysis of vertical and horizontal components, integuments and teeth. Intraclass correlations were calculated for concordance evaluation and the comparison between the groups was applied the t student test, Mann-Whitney test and the level of significance was 5%. In the comparison between the groups, significant differences were observed (p <= 0.05), and the group of individuals with Apert syndrome presented lower facial height increase, hourly rotation of the mandible associated with greater inclination of the body and branch of the mandible, decreased cranial base angle, favoring a more vertical position, there was alteration between the posterior and middle portion of the face, however there are not many dental compensations, but the maxilla presented smaller dimensions than the non-syndromic individuals that can favor several alterations dental changes.

Introdução: A craniossinostose é causada pela fusão prematura de uma ou mais suturas cranianas, levando à deformidade do crânio. Formas sindrômicas ocorrem quando a craniossinostose é associada a características dismorfológicas adicionais. A fusão precoce das suturas pode ser causada por fatores ambientais e genéticos. No presente trabalho, pretende-se reconhecer os diagnósticos clínicos e características fenotípicas da craniossinostose em pacientes atendidos nos ambulatórios de Genética Médica do Hospital de Clinicas de Porto Alegre no período de 2006 a 2016. O protocolo de investigação incluiu anamnese, exame dismorfológico e revisão de prontuário, incluindo exames de investigação realizados. Resultados: Entre 2006 e 2016, foram avaliados 133 indivíduos com craniossinostose, sendo que 121 reuniram critérios para inclusão neste estudo. A idade média de diagnóstico da craniossinostose foi de 38,4 meses. A sutura mais frequentemente acometida foi a sutura metópica. Houve maior proporção de casos sindrômicos (69,4%). Em 25 desses pacientes, foram identificadas as síndromes de Apert, Crouzon, Pfeiffer, Muenke, Craniofrontonasal ou Saethre-Chotzen. Síndromes não tipicamente relacionadas a craniossinostose foram também identificadas, como distrofia miotônica tipo 1 (n=2), síndrome de Gorlin, síndrome de Beckwith-Wiedemann e galactosemia. Os sinais clínicos não eram típicos de qualquer síndrome particular em 32 indivíduos (38,1% dos casos sindrômicos). Características fenotípicas frequentes incluíram malformações de extremidades (35,5%), do sistema nervoso central (32,1%), cardiovasculares (21,4%) e genito-urinárias (16,6%). Foram observadas malformações raras como espinha bífida (n=3), hérnia diafragmática congênita (n=3) e hipoplasia congênita de parede abdominal (n=2). Anormalidades citogenéticas ou moleculares foram identificadas em 18 indivíduos sindrômicos, sendo a síndrome de Muenke o diagnóstico mais frequente (n=7). Discussão: A maior proporção de casos sindrômicos em relação a outras séries é possivelmente relacionada ao fato de tratar-se de casos atendidos em um serviço de Genética clínica. Observou-se diagnóstico significativamente tardio na presente casuística, reforçando a necessidade de estratégias de saúde pública envolvendo treinamento de recursos humanos e otimização da referência aos centros terciários. O acometimento multissistêmico reforça a importância do acompanhamento multidisciplinar. Conclusão: O estudo demonstra uma amostra amplamente heterogênea em termos clínicos, genéticos e terapêuticos. É fundamental o desenvolvimento de estratégias de educação contínua não apenas dentro da equipe, mas também ao acessar pacientes e familiares, através do aconselhamento genético e de ferramentas de comunicação. Para isso, propõe-se uma cartilha informativa sobre craniossinostoses para pacientes e familiares. Faltam estudos em países em desenvolvimento para análise comparativa dos dados em contextos sociais semelhantes. / Introduction: Craniosynostosis is caused by premature fusion of one or more cranial sutures, leading to deformity of the skull. Syndromic forms occur when craniosynostosis is associated with additional dysmorphological features. Early suture fusion can be caused by environmental and genetic factors. In this study, it is intended to recognize the clinical diagnosis and phenotypic characteristics of craniosynostosis in patients attending Medical Genetics outpatient clinics of Hospital de Clínicas de Porto Alegre from 2006 to 2016. The research protocol included anamnesis, dysmorphological examination, review of medical records and investigations carried out. Results: Between 2006 and 2016, 133 individuals with craniosynostosis were evaluated, and 121 met inclusion criteria for this study. The mean age at diagnosis of craniosynostosis was 38.4 months. Metopic suture was the most commonly involved. There was a higher proportion of syndromic cases (69.4%). In 25 of these patients, Apert, Crouzon, Pfeiffer, Muenke, Craniofrontonasal or Saethre-Chotzen syndromes were identified. Syndromes not typically associated to craniosynostosis were also identified, such as myotonic dystrophy type 1 (n = 2), Gorlin syndrome, Beckwith-Wiedemann syndrome and galactosemia. Clinical signs were not typical of any particular syndrome in 32 individuals (38.1% of syndromic cases). Frequent phenotypic features included extremities (35.5%), central nervous system (32.1%), cardiovascular (21.4%) and genitourinary malformations (16.6%). Rare malformations such as spina bifida (n = 3), diaphragmatic hernia (n = 3) and congenital abdominal wall hypoplasia (n = 2) were observed. Cytogenetic or molecular abnormalities were identified in 18 syndromic patients, and Muenke syndrome was the most frequent diagnosis (n = 7). Discussion: The higher proportion of syndromic cases than in other series is possibly due to the fact that these cases are treated in a clinical genetics service. Significantly late diagnosis was observed in the present series, reinforcing the need for public health strategies involving training of human resources, optimization of referral to tertiary centers and active search strategies. Multisystemic involvement reinforces the importance of multidisciplinary follow-up. Conclusion: This study demonstrates a widely heterogeneous clinical, genetic and therapeutic sample. Strategies for continuous education within the team, patients and family members, through genetic counseling and communication tools are important, so it is proposed an information booklet for patients and families. There is a scarcity of case series from developing countries for comparative analysis in similar social contexts.

A Síndrome de Apert é caracterizada por craniossinosteses e sindactilia dos dedos das mãos e dos pés. Essas malformações causam diminuição do crescimento da base do crânio com hipoplasia da face associada a severa retrusão maxilar e podem impor um imenso sofrimento tanto à função quanto à estética da pessoa afetada. O tratamento inclui vários procedimentos cirúrgicos que são adaptados às necessidades do indivíduo afetado. O objetivo desse estudo foi avaliar a morfologia craniofacial e os arcos dentários de adolescentes e adultos jovens com Síndrome de Apert comparando-os com um grupo controle. Foram avaliados 22 indivíduos que foram submetidos ao exame de tomografia computadorizada de feixe cônico (TCFC) para avaliação e diagnóstico e também foram obtidos modelos digitalizados. A amostra foi composta por um grupo de estudo (G1) e um grupo controle (G2). No grupo G1 foram incluídos 11 indivíduos com síndrome de Apert com idade entre 11 e 22 anos. No grupo G2 foram incluídos indivíduos pareados por gênero e idade ao grupo G1 e com equilíbrio das relações faciais e oclusão classe I. Foram realizadas medidas cefalométricas e análise de modelos no software Dolphin 3D para análise descritiva da norma frontal e lateral, formato da base craniana, análise estrutural dos componentes verticais e horizontais, tegumentos e dentes. Foram calculadas as correlações intraclasses para avaliação de concordância e a comparação entre os grupos foi aplicado o teste t de student, teste Mann-Whitney e o nível de significância adotado foi de 5%. Na comparação entre os grupos ,foram observadas diferenças significativas (p <= 0,05) , sendo que o grupo do indivíduos com síndrome de Apert apresentaram aumento da altura facial inferior, rotação horária da mandíbula associada a maior inclinação do corpo e ramo da mandíbula, ângulo da base do crânio diminuído, alteração entre a porção posterior e média da face, porém não existem muitas compensações dentárias, mas a maxila apresentou-se com dimensões menores que os indivíduos não sindrômicos . / Apert syndrome is characterized by craniosynostosis and syndactyly of the fingers and toes. These malformations cause a decrease in the growth of the skull base with facial hypoplasia associated with severe maxillary retrusion and can impose immense suffering on both the function and the aesthetics of the affected person. The treatment includes several surgical procedures that are tailored to the needs of the affected individual. The aim of this study was to evaluate the craniofacial morphology and dental arches of adolescents and young adults with Apert\'s Syndrome comparing them with a control group. Twenty-two patients who underwent concomitant computed tomography (CBCT) examination and evaluation were evaluated. The sample consisted of one study group (G1) and one control group (G2). In the G1 group, 11 individuals with Apert syndrome were included between 11 and 22 years of age. In the G2 group, individuals were paired by gender and age to the G1 group and with balance of facial relations and class I occlusion. Cephalometric measurements and model analysis were performed in Dolphin 3D software for descriptive analysis of frontal and lateral norm, cranial base shape, structural analysis of vertical and horizontal components, integuments and teeth. Intraclass correlations were calculated for concordance evaluation and the comparison between the groups was applied the t student test, Mann-Whitney test and the level of significance was 5%. In the comparison between the groups, significant differences were observed (p <= 0.05), and the group of individuals with Apert syndrome presented lower facial height increase, hourly rotation of the mandible associated with greater inclination of the body and branch of the mandible, decreased cranial base angle, favoring a more vertical position, there was alteration between the posterior and middle portion of the face, however there are not many dental compensations, but the maxilla presented smaller dimensions than the non-syndromic individuals that can favor several alterations dental changes.

Um dos grupos de doenças mais importante que acomete o desenvolvimento da caixa craniana humana é o das craniossinostoses, caracterizado pelo fechamento prematuro de uma ou mais suturas cranianas. Entre as formas mendelianas das craniossinostoses sindrômicas, mutações dominantes em FGFR2 são uma das causas mais frequentes e estão associadas às síndromes de Apert, de Crouzon e de Pfeiffer. A sinalização intracelular subseqüente à ativação de FGFR2, tanto selvagem quanto mutante, é bastante intrincada e pode sofrer inúmeras bifurcações. As porções iniciais destas vias, imediatamente subsequentes à ativação do receptor, são relativamente bem compreendidas. Grande parte, porém, do controle dessas vias, principalmente no que tange a regulação transcricional e sua associação com alterações em comportamentos celulares, não é entendido. Assim sendo, os objetivos gerais deste trabalho foram: 1) estudar o potencial de diferenciação e o perfil diferencial de transcrição gênica de culturas primárias de células fibroblastóides isoladas a partir do periósteo das suturas coronais de pacientes acometidos por síndrome de Apert (heterozigotos para a mutação de ganho de função p.Ser252Trp em FGFR2, a mutação mais comum em pacientes com esta síndrome) e 2) estudar o potencial de diferenciação osteogênico e o perfil transcricional respectivamente de células mesenquimais e de tecido provenientes de sutura coronal de um modelo murino para Síndromes de Crouzon/Pfeiffer (heterozigotos para a mutação p.Cys342Tyr em Fgfr2, a mutação mais comum associada a estas síndromes). Certificamo-nos da expressão gênica e proteica de FGFR2 nas células fibroblastóides humanas e de Fgfr2 nas células mesenquimais murinas. Em seguida, testamos o potencial osteogênico (in vitro e in vivo ) e adipogênico (in vitro ) das células de pacientes com Síndrome de Apert, comparadas a células do mesmo tecido mas de indivíduos sem esta mutação e o potencial osteogênico (in vitro ) das células mesenquimais de camundongos portadores da mutação p.Cys342Tyr em Fgfr2, comparadas a células também das suturas coronais mas de animais selvagens. O potencial de diferenciação das células mutantes, nos dois grupos de experimentos, foi muito aumentado em relação ao potencial das células livres destas mutações. Conduzimos experimentos de microarrays de expressão gênica (sistema CodeLink) com 7 amostras de culturas primárias de células de pacientes com S. de Apert e as comparamos com 7 amostras de culturas primárias controles. Identificamos 263 genes com valores de expressão estatisticamente diferentes (SNR &#8805; |0.4|, P &#8804; 0,05) nas amostras de pacientes com S. de Apert quando comparadas às controles (118 superexpressos, 145 subexpressos). Categorias funcionais enriquecidas foram regulação de proliferação celular, metabolismo de nucleotídeos, regulação de expressão gênica, adesão celular, organização de matriz extracelular e cascata PI3K MAPK. Para a validação deste experimento constatamos superexpressão, por PCR em tempo real, de genes identificados como superexpressos na assinatura de expressão associada às células mutadas, além de verificarmos o mesmo comportamento destes genes em células controles tratadas com FGF2 exógeno para superativação do receptor. Os experimentos de expressão gênica com os tecidos de suturas coronais do modelo murino foram feitos com 15 amostras de tecidos de animais mutantes em 3 grupos de 5 e comparadas a amostras de mesmo tecido de animais selvagens agrupadas da mesma forma. Identificamos três listas de genes diferencialmente expressos: a primeira contendo 188 transcritos (P &#8804;0,05, FC &#8805; 1,5,sendo 91 superexpressos e 97 subexpressos), e as outras duas filtradas previamente para coeficiente de variação &lt; 50% dentro de cada grupo, contendo 488 transcritos (P &#8804;0,05, FC &#8805; 1,2, sendo 183 superexpressos e 305 subexpressos) e 31 transcritos (P &#8804;0,05, FC &#8805; 1,5, sendo 11 superexpressos e 20 subexpressos). Categorias funcionais mais enriquecidas foram crescimento, proliferação e ciclo celular, diferenciação celular, sinalização célula-célula, resposta imune mediada por células e sinalização por receptor Wnt. Estes resultados nos permitiram: a) demonstrar que células fibroblastóides de periósteo craniano de paciente portadores de S. de Apert (mutação p.Ser252Trp em FGFR2) e células mesenquimais do modelo murino para S. de Crouzon e Pfeiffer, portador da mutação p.Cys342Tyr em Fgfr2, apresentam potencial osteogênico aumentado, agregando evidências que sugerem que esta alteração de comportamento celular tem função fundamental no desencadeamento das craniossinostoses nestas síndromes; b) revelar assinaturas de expressão gênicas associadas a estas mutações nas condições estudadas, que podem reger este comportamento celular anormal; c) identificar um novo grupo de genes associados à patofisiologia da Síndrome de Apert ou às características fenotípicas do modelo murino investigado, podendo também ser genes candidatos a outras craniossinostoses de causa desconhecida. / Craniosynostosis is one of the most important group of diseases linked to the development of the human skull and is characterized by the premature fusion of one or more cranial sutures. Dominant mutations in FGFR2 are frequent molecular causes amongst the mendelian inherited forms of the syndromic craniosynostosis and are associated to Apert, Crouzon and Pfeiffer syndromes. The intracellular signaling pathways following the activation of wild type or mutant FGFR2 are very complex due to several possible bifurcations. The initial portions of these pathways, immediately following the receptor activation, are relatively well delineated. However the great majority of the events related to the control of these pathways is still not well understood, mainly concerning its transcriptional regulation and its association to other cell behavior anomalies. Therefore the key scopes of this work were: 1) to study the differentiation potential and the differential gene expression profile of primary fibroblastoid cell cultures isolated from the periosteum of the coronal sutures of Apert Syndrome patients (heterozygous for the mutation p.Ser252Trp in FGFR2, the most common cause of the Apert Syndrome condition) and 2) to study the osteogenic differentiation potential and the transcriptional profile of mesenchymal cells and tissue isolated from the coronal sutures of a mouse model for the Crouzon and Pfeiffer Syndromes (heterozygous for the p.Cys342Tyr mutation in Fgfr2, the mutation most commonly associated to these syndromes). We assured the FGFR2 /FGFR2 gene and the protein expression in human fibroblastoid cells and Fgfr2 /Fgfr2 expression in the mesenchymal murine cells. We tested the (in vitro and in vivo ) osteogenic and the (in vitro ) adipogenic potentials of the Apert Syndrome patients cells compared to cells from the same tissue but from subjects without this mutation and the (in vitro ) osteogenic potential of mesenchymal cells from mice bearing the p.Cys342Tyr mutation in Fgfr2 compared to coronal suture cells but from wild type mice. On both experiments the differentiation potential of the mutant cells were very increased when compared to the potential of the wild type cells. We conducted gene expression microarray experiments (CodeLink system) using 7 samples from primary cultures of cells from Apert Syndrome patients compared to 7 samples from primary control cultures. We identified 263 genes with significantly different expression (SNR &#8805; |0.4|, P &#8804; 0,05) associated to the Apert Syndrome profile (118 upregulated, 145 downregulated). Enriched functional cathegories were regulation of cell proliferation, nucleotide metabolism, gene expression regulation, cell adhesion, extracellular matrix organization and PI3K MAPK cascades. In order to validate this gene expression signature we confirmed through Real-Time PCR the upregulation of genes identified as upregulated in the Apert cell profile in samples from the microarray experiment and in control cells treated with exogenous overactivate the receptor. The gene expression experiments with the coronal suture tissues from the mouse model were performed with 15 samples of mutant animal tissue in 3 groups of 5 and compared to samples from the same tissue of wild type animals, with identical grouping. We identified three sets of differentially expressed genes: the first set containing 188 transcripts (P &#8804;0,05, FC &#8805; 1,5, 91 upregulated e 97 downregulated), and the other two filtered for coeficient of variation &lt; 50% in each group, containing 488 transcripts (P &#8804;0,05, FC &#8805; 1,2, sendo 183 upregulated and 305downregulated) e 31 transcripts (P &#8804;0,05, FC &#8805; 1,5, 11 upregulated and 20 downregulated). The most enriched functional categories were growth, proliferation and cell cycle, cell differentiation, cell-to-cell signaling, cell mediated immune response and Wnt receptor signaling. These results allowed us: a) to demonstrate that fibroblastoid cells from coronal periosteum PF Apert Syndrome patients (p.Ser252Trp mutation in FGFR2) and mesenchymal cells from the coronal tissue of the mouse model for Crouzon and Pfeiffer syndromes (bearing the p.Cys342Tyr in Fgfr2) have enhanced osteogenic potential, summoning evidences suggesting that this cell behavior alteration have a fundamental role to the craniosynostotic process in these syndromes; b) to unravel gene expression signatures linked to these mutations in the studied conditions, that could orchestrate this abnormal cell behavior; c) to identify a ser of genes associated to the pathophysiology of Apert Syndrome and to the phenotypic characteristics of the animal model investigated, which might be candidate genes to other craniosynostosis of unknown cause.

Introdução: O uso de molas metálicas para o tratamento das craniossinostoses têm ganho cada vez mais espaço no arsenal terapêutico do cirurgião Crânio-Maxilo-Facial, na intenção de minimizar procedimentos extensos e mórbidos. Apesar da simplificação cirúrgica promovida pela mesma ainda persiste a necessidade de sua remoção. Objetivos: Realizar expansão craniana cirúrgica em modelo animal, utilizando-se de um implante (mola) totalmente integrado, confeccionado em blenda polimérica bioabsorvível. Testar sua eficácia e realizar análise histológica. Material e Métodos: Estudo experimental, aberto e prospectivo, utilizando doze coelhos fêmeas da raça New Zealand (Oryctolagus cuniculus) com seis semanas de vida. Os animais foram randomizados em dois grupos: controle (G1) aonde foi realizada craniectomia linear, e estudo (G2) aonde além da craniectomia foi inserida uma mola confeccionada a partir de uma blenda de POLI ÁCIDO LÁCTICO-CO-GLICÓLICO/POLI ISOPRENO, com o objetivo de realizar expansão craniana no sentido transversal à ostectomia. A movimentação craniana foi mensurada radiologicamente nas 12 semanas seguintes, através de marcadores e ao final foi realizada análise histológica para avaliação de reação inflamatória. Resultados: As molas confeccionadas apresentaram uma força média de 4,2N. A expansão craniana no grupo estudo no nível do marcador frontal foi de 9,6mm a 11,67mm e foi significante em relação a grupo controle. A análise histológica demonstrou pequena reação inflamatória. Conclusão: É possível a realização de expansão craniana em modelo animal utilizando-se uma mola bioabsorvível através de craniectomia linear, com boa tolerabilidade dos tecidos circunjacentes ao implante. / Introduction: The use of metal springs for the treatment of craniosynostosis have gaining more and more posicion in the therapeutic armory of the Craniofacial surgeon in the intention to minimize morbid and extensive procedures. Objectives: Perform cranial expansion surgery in an animal model, using an implant elastic (spring) fully integrated, made of bio-absorbable polymeric material. Test its efficacy and histological analysis Methods: An experimental study, open, prospective, using twelve New Zealand female rabbits (Oryctolagus cuniculus) with six weeks. The animals were randomized into two groups: control (G1) where linear craniectomy was performed and study (G2) where besides the craniectomy a spring made from a blend of POLY LACTIC ACID-CO-GLYCOLIC / POLI ISOPRENE, in order to perform cranial expansion in the transverse osteotomy. The cranial movement was assessed radiographically at 12 weeks following the surgical procedure and the final histological analysis was performed to evaluate the inflammatory reaction. Results: The springs made showed a medium force of 4,2N. The cranial expansion in the study group in the level of the frontal marker was of 9,6mm to 11,67 and was significant in relation to the control group. The histological analysis showed a small inflammatory reaction. Conclusion: It is possible to perform cranial expansion in an animal model using a bio-absorbable spring through the linear craniectomy. There was good tolerability of the surrounding tissues to the implant.

Introdução: O uso de molas metálicas para o tratamento das craniossinostoses têm ganho cada vez mais espaço no arsenal terapêutico do cirurgião Crânio-Maxilo-Facial, na intenção de minimizar procedimentos extensos e mórbidos. Apesar da simplificação cirúrgica promovida pela mesma ainda persiste a necessidade de sua remoção. Objetivos: Realizar expansão craniana cirúrgica em modelo animal, utilizando-se de um implante (mola) totalmente integrado, confeccionado em blenda polimérica bioabsorvível. Testar sua eficácia e realizar análise histológica. Material e Métodos: Estudo experimental, aberto e prospectivo, utilizando doze coelhos fêmeas da raça New Zealand (Oryctolagus cuniculus) com seis semanas de vida. Os animais foram randomizados em dois grupos: controle (G1) aonde foi realizada craniectomia linear, e estudo (G2) aonde além da craniectomia foi inserida uma mola confeccionada a partir de uma blenda de POLI ÁCIDO LÁCTICO-CO-GLICÓLICO/POLI ISOPRENO, com o objetivo de realizar expansão craniana no sentido transversal à ostectomia. A movimentação craniana foi mensurada radiologicamente nas 12 semanas seguintes, através de marcadores e ao final foi realizada análise histológica para avaliação de reação inflamatória. Resultados: As molas confeccionadas apresentaram uma força média de 4,2N. A expansão craniana no grupo estudo no nível do marcador frontal foi de 9,6mm a 11,67mm e foi significante em relação a grupo controle. A análise histológica demonstrou pequena reação inflamatória. Conclusão: É possível a realização de expansão craniana em modelo animal utilizando-se uma mola bioabsorvível através de craniectomia linear, com boa tolerabilidade dos tecidos circunjacentes ao implante. / Introduction: The use of metal springs for the treatment of craniosynostosis have gaining more and more posicion in the therapeutic armory of the Craniofacial surgeon in the intention to minimize morbid and extensive procedures. Objectives: Perform cranial expansion surgery in an animal model, using an implant elastic (spring) fully integrated, made of bio-absorbable polymeric material. Test its efficacy and histological analysis Methods: An experimental study, open, prospective, using twelve New Zealand female rabbits (Oryctolagus cuniculus) with six weeks. The animals were randomized into two groups: control (G1) where linear craniectomy was performed and study (G2) where besides the craniectomy a spring made from a blend of POLY LACTIC ACID-CO-GLYCOLIC / POLI ISOPRENE, in order to perform cranial expansion in the transverse osteotomy. The cranial movement was assessed radiographically at 12 weeks following the surgical procedure and the final histological analysis was performed to evaluate the inflammatory reaction. Results: The springs made showed a medium force of 4,2N. The cranial expansion in the study group in the level of the frontal marker was of 9,6mm to 11,67 and was significant in relation to the control group. The histological analysis showed a small inflammatory reaction. Conclusion: It is possible to perform cranial expansion in an animal model using a bio-absorbable spring through the linear craniectomy. There was good tolerability of the surrounding tissues to the implant.

Introdução: O uso de molas metálicas para o tratamento das craniossinostoses têm ganho cada vez mais espaço no arsenal terapêutico do cirurgião Crânio-Maxilo-Facial, na intenção de minimizar procedimentos extensos e mórbidos. Apesar da simplificação cirúrgica promovida pela mesma ainda persiste a necessidade de sua remoção. Objetivos: Realizar expansão craniana cirúrgica em modelo animal, utilizando-se de um implante (mola) totalmente integrado, confeccionado em blenda polimérica bioabsorvível. Testar sua eficácia e realizar análise histológica. Material e Métodos: Estudo experimental, aberto e prospectivo, utilizando doze coelhos fêmeas da raça New Zealand (Oryctolagus cuniculus) com seis semanas de vida. Os animais foram randomizados em dois grupos: controle (G1) aonde foi realizada craniectomia linear, e estudo (G2) aonde além da craniectomia foi inserida uma mola confeccionada a partir de uma blenda de POLI ÁCIDO LÁCTICO-CO-GLICÓLICO/POLI ISOPRENO, com o objetivo de realizar expansão craniana no sentido transversal à ostectomia. A movimentação craniana foi mensurada radiologicamente nas 12 semanas seguintes, através de marcadores e ao final foi realizada análise histológica para avaliação de reação inflamatória. Resultados: As molas confeccionadas apresentaram uma força média de 4,2N. A expansão craniana no grupo estudo no nível do marcador frontal foi de 9,6mm a 11,67mm e foi significante em relação a grupo controle. A análise histológica demonstrou pequena reação inflamatória. Conclusão: É possível a realização de expansão craniana em modelo animal utilizando-se uma mola bioabsorvível através de craniectomia linear, com boa tolerabilidade dos tecidos circunjacentes ao implante. / Introduction: The use of metal springs for the treatment of craniosynostosis have gaining more and more posicion in the therapeutic armory of the Craniofacial surgeon in the intention to minimize morbid and extensive procedures. Objectives: Perform cranial expansion surgery in an animal model, using an implant elastic (spring) fully integrated, made of bio-absorbable polymeric material. Test its efficacy and histological analysis Methods: An experimental study, open, prospective, using twelve New Zealand female rabbits (Oryctolagus cuniculus) with six weeks. The animals were randomized into two groups: control (G1) where linear craniectomy was performed and study (G2) where besides the craniectomy a spring made from a blend of POLY LACTIC ACID-CO-GLYCOLIC / POLI ISOPRENE, in order to perform cranial expansion in the transverse osteotomy. The cranial movement was assessed radiographically at 12 weeks following the surgical procedure and the final histological analysis was performed to evaluate the inflammatory reaction. Results: The springs made showed a medium force of 4,2N. The cranial expansion in the study group in the level of the frontal marker was of 9,6mm to 11,67 and was significant in relation to the control group. The histological analysis showed a small inflammatory reaction. Conclusion: It is possible to perform cranial expansion in an animal model using a bio-absorbable spring through the linear craniectomy. There was good tolerability of the surrounding tissues to the implant.

Um dos grupos de doenças mais importante que acomete o desenvolvimento da caixa craniana humana é o das craniossinostoses, caracterizado pelo fechamento prematuro de uma ou mais suturas cranianas. Entre as formas mendelianas das craniossinostoses sindrômicas, mutações dominantes em FGFR2 são uma das causas mais frequentes e estão associadas às síndromes de Apert, de Crouzon e de Pfeiffer. A sinalização intracelular subseqüente à ativação de FGFR2, tanto selvagem quanto mutante, é bastante intrincada e pode sofrer inúmeras bifurcações. As porções iniciais destas vias, imediatamente subsequentes à ativação do receptor, são relativamente bem compreendidas. Grande parte, porém, do controle dessas vias, principalmente no que tange a regulação transcricional e sua associação com alterações em comportamentos celulares, não é entendido. Assim sendo, os objetivos gerais deste trabalho foram: 1) estudar o potencial de diferenciação e o perfil diferencial de transcrição gênica de culturas primárias de células fibroblastóides isoladas a partir do periósteo das suturas coronais de pacientes acometidos por síndrome de Apert (heterozigotos para a mutação de ganho de função p.Ser252Trp em FGFR2, a mutação mais comum em pacientes com esta síndrome) e 2) estudar o potencial de diferenciação osteogênico e o perfil transcricional respectivamente de células mesenquimais e de tecido provenientes de sutura coronal de um modelo murino para Síndromes de Crouzon/Pfeiffer (heterozigotos para a mutação p.Cys342Tyr em Fgfr2, a mutação mais comum associada a estas síndromes). Certificamo-nos da expressão gênica e proteica de FGFR2 nas células fibroblastóides humanas e de Fgfr2 nas células mesenquimais murinas. Em seguida, testamos o potencial osteogênico (in vitro e in vivo ) e adipogênico (in vitro ) das células de pacientes com Síndrome de Apert, comparadas a células do mesmo tecido mas de indivíduos sem esta mutação e o potencial osteogênico (in vitro ) das células mesenquimais de camundongos portadores da mutação p.Cys342Tyr em Fgfr2, comparadas a células também das suturas coronais mas de animais selvagens. O potencial de diferenciação das células mutantes, nos dois grupos de experimentos, foi muito aumentado em relação ao potencial das células livres destas mutações. Conduzimos experimentos de microarrays de expressão gênica (sistema CodeLink) com 7 amostras de culturas primárias de células de pacientes com S. de Apert e as comparamos com 7 amostras de culturas primárias controles. Identificamos 263 genes com valores de expressão estatisticamente diferentes (SNR &#8805; |0.4|, P &#8804; 0,05) nas amostras de pacientes com S. de Apert quando comparadas às controles (118 superexpressos, 145 subexpressos). Categorias funcionais enriquecidas foram regulação de proliferação celular, metabolismo de nucleotídeos, regulação de expressão gênica, adesão celular, organização de matriz extracelular e cascata PI3K MAPK. Para a validação deste experimento constatamos superexpressão, por PCR em tempo real, de genes identificados como superexpressos na assinatura de expressão associada às células mutadas, além de verificarmos o mesmo comportamento destes genes em células controles tratadas com FGF2 exógeno para superativação do receptor. Os experimentos de expressão gênica com os tecidos de suturas coronais do modelo murino foram feitos com 15 amostras de tecidos de animais mutantes em 3 grupos de 5 e comparadas a amostras de mesmo tecido de animais selvagens agrupadas da mesma forma. Identificamos três listas de genes diferencialmente expressos: a primeira contendo 188 transcritos (P &#8804;0,05, FC &#8805; 1,5,sendo 91 superexpressos e 97 subexpressos), e as outras duas filtradas previamente para coeficiente de variação &lt; 50% dentro de cada grupo, contendo 488 transcritos (P &#8804;0,05, FC &#8805; 1,2, sendo 183 superexpressos e 305 subexpressos) e 31 transcritos (P &#8804;0,05, FC &#8805; 1,5, sendo 11 superexpressos e 20 subexpressos). Categorias funcionais mais enriquecidas foram crescimento, proliferação e ciclo celular, diferenciação celular, sinalização célula-célula, resposta imune mediada por células e sinalização por receptor Wnt. Estes resultados nos permitiram: a) demonstrar que células fibroblastóides de periósteo craniano de paciente portadores de S. de Apert (mutação p.Ser252Trp em FGFR2) e células mesenquimais do modelo murino para S. de Crouzon e Pfeiffer, portador da mutação p.Cys342Tyr em Fgfr2, apresentam potencial osteogênico aumentado, agregando evidências que sugerem que esta alteração de comportamento celular tem função fundamental no desencadeamento das craniossinostoses nestas síndromes; b) revelar assinaturas de expressão gênicas associadas a estas mutações nas condições estudadas, que podem reger este comportamento celular anormal; c) identificar um novo grupo de genes associados à patofisiologia da Síndrome de Apert ou às características fenotípicas do modelo murino investigado, podendo também ser genes candidatos a outras craniossinostoses de causa desconhecida. / Craniosynostosis is one of the most important group of diseases linked to the development of the human skull and is characterized by the premature fusion of one or more cranial sutures. Dominant mutations in FGFR2 are frequent molecular causes amongst the mendelian inherited forms of the syndromic craniosynostosis and are associated to Apert, Crouzon and Pfeiffer syndromes. The intracellular signaling pathways following the activation of wild type or mutant FGFR2 are very complex due to several possible bifurcations. The initial portions of these pathways, immediately following the receptor activation, are relatively well delineated. However the great majority of the events related to the control of these pathways is still not well understood, mainly concerning its transcriptional regulation and its association to other cell behavior anomalies. Therefore the key scopes of this work were: 1) to study the differentiation potential and the differential gene expression profile of primary fibroblastoid cell cultures isolated from the periosteum of the coronal sutures of Apert Syndrome patients (heterozygous for the mutation p.Ser252Trp in FGFR2, the most common cause of the Apert Syndrome condition) and 2) to study the osteogenic differentiation potential and the transcriptional profile of mesenchymal cells and tissue isolated from the coronal sutures of a mouse model for the Crouzon and Pfeiffer Syndromes (heterozygous for the p.Cys342Tyr mutation in Fgfr2, the mutation most commonly associated to these syndromes). We assured the FGFR2 /FGFR2 gene and the protein expression in human fibroblastoid cells and Fgfr2 /Fgfr2 expression in the mesenchymal murine cells. We tested the (in vitro and in vivo ) osteogenic and the (in vitro ) adipogenic potentials of the Apert Syndrome patients cells compared to cells from the same tissue but from subjects without this mutation and the (in vitro ) osteogenic potential of mesenchymal cells from mice bearing the p.Cys342Tyr mutation in Fgfr2 compared to coronal suture cells but from wild type mice. On both experiments the differentiation potential of the mutant cells were very increased when compared to the potential of the wild type cells. We conducted gene expression microarray experiments (CodeLink system) using 7 samples from primary cultures of cells from Apert Syndrome patients compared to 7 samples from primary control cultures. We identified 263 genes with significantly different expression (SNR &#8805; |0.4|, P &#8804; 0,05) associated to the Apert Syndrome profile (118 upregulated, 145 downregulated). Enriched functional cathegories were regulation of cell proliferation, nucleotide metabolism, gene expression regulation, cell adhesion, extracellular matrix organization and PI3K MAPK cascades. In order to validate this gene expression signature we confirmed through Real-Time PCR the upregulation of genes identified as upregulated in the Apert cell profile in samples from the microarray experiment and in control cells treated with exogenous overactivate the receptor. The gene expression experiments with the coronal suture tissues from the mouse model were performed with 15 samples of mutant animal tissue in 3 groups of 5 and compared to samples from the same tissue of wild type animals, with identical grouping. We identified three sets of differentially expressed genes: the first set containing 188 transcripts (P &#8804;0,05, FC &#8805; 1,5, 91 upregulated e 97 downregulated), and the other two filtered for coeficient of variation &lt; 50% in each group, containing 488 transcripts (P &#8804;0,05, FC &#8805; 1,2, sendo 183 upregulated and 305downregulated) e 31 transcripts (P &#8804;0,05, FC &#8805; 1,5, 11 upregulated and 20 downregulated). The most enriched functional categories were growth, proliferation and cell cycle, cell differentiation, cell-to-cell signaling, cell mediated immune response and Wnt receptor signaling. These results allowed us: a) to demonstrate that fibroblastoid cells from coronal periosteum PF Apert Syndrome patients (p.Ser252Trp mutation in FGFR2) and mesenchymal cells from the coronal tissue of the mouse model for Crouzon and Pfeiffer syndromes (bearing the p.Cys342Tyr in Fgfr2) have enhanced osteogenic potential, summoning evidences suggesting that this cell behavior alteration have a fundamental role to the craniosynostotic process in these syndromes; b) to unravel gene expression signatures linked to these mutations in the studied conditions, that could orchestrate this abnormal cell behavior; c) to identify a ser of genes associated to the pathophysiology of Apert Syndrome and to the phenotypic characteristics of the animal model investigated, which might be candidate genes to other craniosynostosis of unknown cause.

INTRODUÇÃO: A osteotomia em monobloco para o avanço do terço médio e superior da face combinada ao alongamento ósseo gradual consiste em uma modalidade consagrada de tratamento das craniossinostoses sindrômicas. No entanto, alguns aspectos referentes à morfologia do terço médio facial dessas condições, seu comportamento durante o crescimento e quando submetido à cirurgia ainda são pouco compreendidos. OBJETIVOS: Avaliar, por meio de imagens tomográficas tridimensionais, um grupo de pacientes submetidos ao avanço frontofacial em monobloco associado à distração osteogênica, em idade de imaturidade esquelética, quanto às características morfológicas do terço médio da face, aos resultados obtidos com o avanço e seus efeitos no crescimento craniofacial comparados a um grupo não sindrômico. MÉTODOS: A amostra foi constituída de 25 indivíduos, em idade de dentição mista sendo: 16 submetidos ao avanço com exames de tomografia pré e pós-operatório e 9 de um grupo comparativo não sindrômico com exames de tomografia com 1 ano de intervalo durante o período de crescimento. Pontos de referência foram marcados nos modelos de superfície tridimensional do terço médio facial e as seguintes mensurações foram realizadas para o grupo comparativo, dos pacientes antes e após a cirurgia: determinação das dimensões da maxila, ângulos faciais e distâncias entre pontos na base do crânio e superfície da face. A mensuração das distâncias entre pontos correspondentes marcados nas imagens sobrepostas dos diferentes tempos foi utilizada para determinação da magnitude do avanço e comparada aos valores do grupo não sindrômico. Da mesma forma, o crescimento craniofacial prévio à cirurgia foi avaliado em 4 pacientes da amostra que dispunham de exames de tomografia com 1 ano de intervalo previamente ao avanço. O crescimento pós-operatório foi avaliado em 9 pacientes que tinham exames de tomografia com 1 ano de intervalo após o procedimento e ambos foram comparados com o crescimento observado no grupo não sindrômico. RESULTADOS: A maxila dos pacientes com craniossinostose é menor em largura e comprimento comparada aos não sindrômicos. Os ângulos faciais formados pelos pontos orbitário direito e esquerdo e ponto A, zigomático direito e esquerdo e ponto A são estatisticamente diferentes dos não sindrômicos. As distâncias do ponto Sela aos pontos do terço médio são menores nos pacientes comprometidos mas atingem valores comparáveis aos não sindrômicos após o avanço. O crescimento no grupo de crianças com craniossinostose embora não tenha apresentado valores estatisticamente diferentes dos demais, numericamente cresce menos que o grupo comparativo tanto prévia como posteriormente ao procedimento. CONCLUSÕES: O terço médio facial nas craniossinostoses apresenta configuração anatômica alterada, a maxila é hipoplásica e os ângulos faciais mais obtusos denotam uma menor projeção da porção central em relação às laterais. O avanço permite a normalização da posição, no entanto não muda a configuração alterada do terço médio. O crescimento aparentemente está comprometido independente do procedimento cirúrgico / INTRODUCTION: The monobloc osteotomy combined with gradual bone lengthening to advance the upper and midface is an established treatment modality of syndromic craniosynostosis. However, some aspects related to midface morphology and changes during growth and following surgery are still poorly understood. OBJECTIVES: Three-dimensional tomographic image evaluation of patients undergoing frontofacial monobloc distraction group in immature skeletal age is the objective of the study. The morphological characteristics of the midface, the results obtained with the advancement and its effects on craniofacial growth compared to a nonsyndromic group were evaluated. METHODS: The sample consisted of 25 patients of mixed dentition age: 16 submitted to advancement with pre- and postsurgery CT scans and 9 of a comparison nonsyndromic group with CT scans at 1-year intervals during craniofacial growth. Reference points were placed in the 3-dimensional surface models of the midface, and the measurements were performed to compare patients in the pre- and postsurgery groups: determination of the maxillary dimensions, facial angles, and distances between points on the skull base and the surface of the face. The measurement of distances between homologous points placed in the 3D superimposition of images from different times was used to determine the magnitude of the advancement and compared to the values of the nonsyndromic group. Presurgical growth was evaluated in 4 patients that had a 1-year interval prior to the surgery CT scans. Postsurgical growth was evaluated in 9 patients who had CT scans at 1-year intervals after the procedure, and they were compared with the growth of the nonsyndromic group. RESULTS: The maxillary width and length of syndromic patients are smaller compared to the nonsyndromic group. Facial angles formed by right and left orbital points and point A and the right and left zygomatic and Point A are statistically different from those in the nonsyndromic group. The distances from the point Sela to the midface points are lower in syndromic patients but reach values comparable to the nonsyndromic group after advancement. However, growth in the group of children with craniosynostosis did not yield statistically different values of others; it is smaller than the comparison group. CONCLUSION: The midface of syndromic craniosynostosis has a changed anatomical shape, the maxilla is hypoplastic, and the most obtuse facial angles denote a lower projection of the central portion relative to the lateral. The advancement allows the normalization of the position, but the midface shape is not changed.The growth apparently is affected independently of the surgical procedure

INTRODUÇÃO: A osteotomia em monobloco para o avanço do terço médio e superior da face combinada ao alongamento ósseo gradual consiste em uma modalidade consagrada de tratamento das craniossinostoses sindrômicas. No entanto, alguns aspectos referentes à morfologia do terço médio facial dessas condições, seu comportamento durante o crescimento e quando submetido à cirurgia ainda são pouco compreendidos. OBJETIVOS: Avaliar, por meio de imagens tomográficas tridimensionais, um grupo de pacientes submetidos ao avanço frontofacial em monobloco associado à distração osteogênica, em idade de imaturidade esquelética, quanto às características morfológicas do terço médio da face, aos resultados obtidos com o avanço e seus efeitos no crescimento craniofacial comparados a um grupo não sindrômico. MÉTODOS: A amostra foi constituída de 25 indivíduos, em idade de dentição mista sendo: 16 submetidos ao avanço com exames de tomografia pré e pós-operatório e 9 de um grupo comparativo não sindrômico com exames de tomografia com 1 ano de intervalo durante o período de crescimento. Pontos de referência foram marcados nos modelos de superfície tridimensional do terço médio facial e as seguintes mensurações foram realizadas para o grupo comparativo, dos pacientes antes e após a cirurgia: determinação das dimensões da maxila, ângulos faciais e distâncias entre pontos na base do crânio e superfície da face. A mensuração das distâncias entre pontos correspondentes marcados nas imagens sobrepostas dos diferentes tempos foi utilizada para determinação da magnitude do avanço e comparada aos valores do grupo não sindrômico. Da mesma forma, o crescimento craniofacial prévio à cirurgia foi avaliado em 4 pacientes da amostra que dispunham de exames de tomografia com 1 ano de intervalo previamente ao avanço. O crescimento pós-operatório foi avaliado em 9 pacientes que tinham exames de tomografia com 1 ano de intervalo após o procedimento e ambos foram comparados com o crescimento observado no grupo não sindrômico. RESULTADOS: A maxila dos pacientes com craniossinostose é menor em largura e comprimento comparada aos não sindrômicos. Os ângulos faciais formados pelos pontos orbitário direito e esquerdo e ponto A, zigomático direito e esquerdo e ponto A são estatisticamente diferentes dos não sindrômicos. As distâncias do ponto Sela aos pontos do terço médio são menores nos pacientes comprometidos mas atingem valores comparáveis aos não sindrômicos após o avanço. O crescimento no grupo de crianças com craniossinostose embora não tenha apresentado valores estatisticamente diferentes dos demais, numericamente cresce menos que o grupo comparativo tanto prévia como posteriormente ao procedimento. CONCLUSÕES: O terço médio facial nas craniossinostoses apresenta configuração anatômica alterada, a maxila é hipoplásica e os ângulos faciais mais obtusos denotam uma menor projeção da porção central em relação às laterais. O avanço permite a normalização da posição, no entanto não muda a configuração alterada do terço médio. O crescimento aparentemente está comprometido independente do procedimento cirúrgico / INTRODUCTION: The monobloc osteotomy combined with gradual bone lengthening to advance the upper and midface is an established treatment modality of syndromic craniosynostosis. However, some aspects related to midface morphology and changes during growth and following surgery are still poorly understood. OBJECTIVES: Three-dimensional tomographic image evaluation of patients undergoing frontofacial monobloc distraction group in immature skeletal age is the objective of the study. The morphological characteristics of the midface, the results obtained with the advancement and its effects on craniofacial growth compared to a nonsyndromic group were evaluated. METHODS: The sample consisted of 25 patients of mixed dentition age: 16 submitted to advancement with pre- and postsurgery CT scans and 9 of a comparison nonsyndromic group with CT scans at 1-year intervals during craniofacial growth. Reference points were placed in the 3-dimensional surface models of the midface, and the measurements were performed to compare patients in the pre- and postsurgery groups: determination of the maxillary dimensions, facial angles, and distances between points on the skull base and the surface of the face. The measurement of distances between homologous points placed in the 3D superimposition of images from different times was used to determine the magnitude of the advancement and compared to the values of the nonsyndromic group. Presurgical growth was evaluated in 4 patients that had a 1-year interval prior to the surgery CT scans. Postsurgical growth was evaluated in 9 patients who had CT scans at 1-year intervals after the procedure, and they were compared with the growth of the nonsyndromic group. RESULTS: The maxillary width and length of syndromic patients are smaller compared to the nonsyndromic group. Facial angles formed by right and left orbital points and point A and the right and left zygomatic and Point A are statistically different from those in the nonsyndromic group. The distances from the point Sela to the midface points are lower in syndromic patients but reach values comparable to the nonsyndromic group after advancement. However, growth in the group of children with craniosynostosis did not yield statistically different values of others; it is smaller than the comparison group. CONCLUSION: The midface of syndromic craniosynostosis has a changed anatomical shape, the maxilla is hypoplastic, and the most obtuse facial angles denote a lower projection of the central portion relative to the lateral. The advancement allows the normalization of the position, but the midface shape is not changed.The growth apparently is affected independently of the surgical procedure