京都大学 / 0048 / 新制・論文博士 / 博士(医学) / 乙第13063号 / 論医博第2121号 / 新制||医||1018(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科社会健康医学系専攻 / (主査)教授 髙橋 良輔, 教授 福原 俊一, 教授 中山 健夫 / 学位規則第4条第2項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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Les maladies à prions sont des maladies neurodégénératives et transmissibles. Elles sont à l'origine de formes infectieuses comme la maladie de Creutzfeldt-Jakob iatrogène secondaire à un traitement par hormone de croissance d'origine humaine (MCJ post-hGH). La compréhension des facteurs gouvernant la physiopathologie de ces formes demeure parcellaire. Notre objectif a été de les étudier en analysant la cohorte des patients français exposés à l'hGH. Les analyses épidémiologiques, ont montré, à partir de données quantifiées, pour la première fois chez l'homme, une relation entre la dose d'exposition et le risque de développer la maladie d'une part et la durée de la période d'incubation d'autre part. La modélisation de la période d'incubation, a permis d'estimer que 95% des cas sont déjà apparus et d'évaluer l'influence du polymorphisme au codon 129 du gène codant la protéine prion sur la période d'incubation. L'étude descriptive a montré des similarités clinico-pathologiques entre tous les cas de maladies à prion humaines par contamination périphérique laissant supposer un rôle important de la voie d'exposition. Les expériences de transmission à la souris transgénique devraient permettre de valider les hypothèses que nous avons émises sur l'identité des souches présentes dans les lots contaminés. Ce travail a donc permis de mieux caractériser les facteurs impliqués dans la transmission des maladies à prions chez l'homme et de fournir un cadre méthodologique et des informations qui pourraient être utiles pour évaluer le risque de transmission potentielle des autres protéinopathies du système nerveux central pour lesquelles un mécanisme " prion like " a été proposé. / Prion diseases are fatal and transmissible neurodegenerative disorders. Infectious forms include iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease after human cadaver-sourced growth hormone treatment (hGH-iCJD). Our understanding of the factors governing the pathophysiology of infection, upon exposure to an exogenous prion, remains very limited in humans. The aim of this study was to better understand these phenomena using data from the French cohort of patients who were exposed to this at risk treatment. Using Cox hazards model, we provided the first epidemiological evidence of a relationship between dose of exposure and disease occurrence on one hand and incubation time on the other hand. Incubation period modelling by Weibull distribution estimated that 95% of the cases have already occurred. In a descriptive study, we showed that clinical and neuropathological features resembled other forms of infectious prion diseases after a peripheral contamination supporting a major role of the route of exposure. We also performed experimental transmission to transgenic mice expressing human PrP to test our hypotheses about the infecting prion strain that were transmitted to French hGH-iCJD patients. To conclude, we identified factors implicated in human prion transmission and provided a methodological frame and useful information that could help to evaluate the transmission risk associated with other brain proteinopathies such as Alzheimer and Parkinson’s diseases for which a prion-like mechanism has been proposed.

La maladie sporadique de Creutzfeldt-Jakob (sCJD) est une encéphalopathie spongiforme transmissible mortelle caractérisée par une large gamme de manifestations cliniques et pathologiques. Les caractéristiques pathologiques de la SDMC dépendent en grande partie de la présence d'une forme mal repliée de protéine prion cellulaire (PrPC); Connu sous le nom de PrPSC et polymorphisme (méthionine et valine) au codon 129 du gène PRNP qui code pour PrPC. Les facteurs étiologiques exacts de la MCSJ sont encore inconnus. Le génotype Codon 129 du gène PRNP et le type de PrPSC (type 1 ou type 2) influent sur l'hétérogénéité de la maladie telle que définie par des caractéristiques pathologiques spécifiques de la région qui peuvent réguler les voies moléculaires qui conduisent au développement de phénotypes pathogènes dépendants des sous-types. Dans cette étude, nous avons étudié l'ensemble de la réglementation protéomique dans la région cerebrale du cerveau des deux sous-types les plus répandus (MM1 et VV2) des patients atteints de SDMC utilisant une électrophorèse sur gel bidimensionnelle (2DE) et une spectrométrie de masse. L'analyse de toutes les taches de protéines sur les gels 2DE avec le logiciel DECODON Delta2D a révélé vingt-cinq taches de protéines différenciées et l'identification de ces taches avec MALDI-TOF MS / MS a révélé quatre-vingts trois protéines différentiellement réglementées dans les deux sous-types dans la région du cervebelle du cerveau par les patients atteints de sCJD. Quarante protéines dans le sous-type MM1 et quarante-trois protéines dans le sous-type VV2 ont été classées. Douze protéines étaient communément réglementées dans les deux sous-types, dont cinq d'entre elles présentaient une régulation expresnelle inverse et le repos sept avait une régulation expresnelle similaire dans les deux sous-types. Les trois principaux mécanismes moléculaires cellulaires réglementés dans les deux sous-types comprennent: i) le cycle cellulaire; L'expression des gènes et la mort cellulaire, ii) - la réponse au stress cellulaire / le stress oxydatif et iii) - la transduction du signal et les fonctions synaptiques La plupart des protéines sous la classification des réponses au stress cellulaire étaient associées aux fonctions moléculaires cellulaires liées au stress oxydatif. DJ-1 qui est un capteur bien connu de stress oxydatif, a également été jugé réglementé dans la catégorie des réponses au stress cellulaire. Le DJ-1 protège les cellules contre le stress oxydatif directement en translocant au noyau pour l'activation de gènes antioxydants et indirectement en activant la voie Nrf2 / ARE. Nos résultats expérimentaux ont démontré l'activation de la voie Nrf2 / ARE dans les sous-types MM1 et VV2 de sCJD. Le DJ-1 a également montré une régulation positive significative dans son expression de l'ARNm dans les sous-types MM1 et VV2 mais l'expression des protéines uniquement dans le sous-type VV2 dans le cervelet du cerveau des patients atteints de sCJD. En outre, l'expression de la protéine DJ-1 a également été augmentée au cours des stades pré-symptomatiques et symptomatiques dans le cervelet du cerveau des modèles de souris de sCJD (MM1 et VV2) et pendant le stade clinique dans les échantillons de CSF des patients atteints de SDMC. Ces résultats suggèrent l'implication du stress oxydatif lors de la pathophysiologie de la SDMC et l'utilisation de DJ-1 comme capteur potentiel de stress oxydatif pendant la phase clinique de la sCJD.

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Introduction et problématiques: Les politiques et choix des produits plasmatiques (PP) ou recombinants (PR) en hémophilie divergent selon les pays en dépit de recommandations internationales consensuelles. A la différence d'autres pays, la politique française en ce sens ne fait aucune priorité de choix entre les PP versus les PR en dépit de l'avènement de variante (v) de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) dont le risque transfusionnel affecté à ces premiers est jugé être infinitésimal. L'adhésion des soignants et des patients à cette politique ainsi que les répercussions psychologiques des retraits de lots de PP pour le risque de vMCJ sur ces derniers, sont inconnues et suscitent des questions éthiques. Méthodologie: Des enquêtes mono et multicentriques ont été menées auprès de patients et médecins français afin d'évaluer leurs sentiments envers la politique de maintien sans restriction des PP et celle de leurs procédures de retrait de lots. Une discussion des problématiques éthiques inhérentes est conduite à partir des rapports des expertises scientifiques et de nos propres données. Résultats: L'analyse des politiques et choix des PP versus PR en hémophilie a permis d'identifier un modèle français aux côtés des trois modèles nord-américain, britannique et européen. Ce premier modèle apparaît être le moins astreignant alors que la France pointe à la haute deuxième place de la prévalence mondiale de la vMCJ après le Royaume Uni qui a tout simplement banni la prescription des PP pour les hémophiles, à la faveur des PR dénués de ce risque. Nous avons identifié nombre de tensions dans la prise en charge des patients et dans la gestion des risques de ces produits en France. Celles-ci sont principalement le fait de quatre problématiques qui correspondent à des paradoxes français de la politique de gestion de risque de ces produits, notamment: 1) multiplication injustifiée des procédures de retrait de lot de PP, essentiellement en rapport avec les formes sporadiques de la MCJ pourtant non transmissibles par ce biais. 2) absence de formalisation précise de l'organisation des procédures de retrait de lot dont les sources, les méthodes, les moyens et les délais de contact des médecins et leur relais aux patients sont divers et variés, ce qui témoigne d'une certaine improvisation et d'un cafouillage dans ce processus. 3) maintien sans restriction d'indication ni de source des PP. 4) information systématique traumatisante à posteriori des patients à l'occasion des retraits de lots pour ce risque très infime, au lieu d'une approche au cas par cas. Les problématiques éthiques induites sont: traumatisme psychologique rémanent des patients et leur famille à l'occasion de l'information, mal conduite et mal comprise, du risque de la vMCJ lors des procédures de retrait de lots de PP conduisant à leur switch massif pour des PR; inefficacité de ces procédures à éliminer les lots incriminés car souvent déjà consommés; diminution drastique, voire bannissement de la prescription des PP; vécu difficile et désapprobation majoritaire des médecins de la politique du maintien sans restriction des PP et des procédures de retrait de lot; faible respect des procédures de retrait de lots, appliquées de façon confuse et inégale; crise de confiance des patients et médecins envers cette politique; sentiments de conflits d'intérêts des autorités politiques en rapport avec un protectionnisme supposé de l'industrie nationale de fabrication des PP en l'absence de motifs solides à leur maintien sans restriction à des indications précises. Conclusion: Un recadrage institutionnel de procédures de retrait de PP en France apparait nécessaire, celles-ci étant majoritairement injustifiées car relatives aux formes sporadiques de la MCJ. La limitation de l'usage des PP à des indications spécifiques nécessite d'être discutée à l'heure de la grande disponibilité des PR. De larges enquêtes et réflexions aideraient aux futures orientations de la politique nationale. / Introduction and issues: The policy and local choices of plasmatic (PP) or recombinant products (RP) in hemophilia vary according to the country, despite consensus international recommendations. In contrast to other countries, French policy in this context gives no priority in the choice between plasmatic and recombinant ones, despite the appearance of variant Creutzeldt-Jakob disease (vCJD) involving risks in transfusions, albeit miniscule, in the former. Caregivers and patient adherence to this policy and its likely psychological impact on them, are unknown and raise ethical questions. Methodology: Single- and multi-site surveys of French doctors and patients were carried out to evaluate their feelings about the French policy of unrestricted continued use of plasmatic products and their procedures of batch recall. A discussion of inherent ethical problems is conducted, based on reports of scientific expertise and our own data. Results: This analysis allowed a French model to be defined and compared to the North American, British, and European ones. This French model seems to be the least strict in terms of the use of PP, while France is in second place in terms of the worldwide prevalence of vCJD, just after U.K who have simply banned the prescription of these first products for hemophiliacs in favor of RP, which are risk-free. We identified many ethical tensions in the management of patients and in risk management of these products in France. These are mainly due to four issues that correspond to the paradoxes of French policy of hemophilia product risk management, including: 1) unjustified multiplication of recall procedures concerning batches of PP, primarily those related to sporadic forms of CJD even though incommunicable through it; 2) lack of accurate formalization concerning the organization of batch removal procedures, the sources, methods, means and time of contact for physicians and their patients that are very varied, reflecting some improvisations and a mess in the process; 3) maintaining of unrestricted indication and source of PP; 4) systematic retrospectively traumatic information for patients, especially during the batch recalls for this very small risk, rather than a case-by-case basis. The induced ethical issues are : residual psychological trauma for patients and their families on the occasion of information, poorly managed and poorly understood, the risk of vMCJ during batches removal procedures of PP leading to their massive switch RP ; ineffectiveness of these procedures to remove incriminated batches since they are often consumed; drastic reduction or even banishment of the prescription of PP; difficult experience and majority disapproval of physicians maintaining unrestricted PP and batch removal procedures; low respect for batch removal procedures, applied unevenly; crisis of confidence of patients and physicians concerning this policy; feelings of conflict of interest from political authorities in connection with an alleged protectionism of the domestic industry manufacturing PP in the absence of strong reasons to their retention without restriction to specific indications. Conclusion: An institutional reframing of PP recall in France appears to be necessary, these being mainly unjustified since relative to sporadic CJD forms. Restrictions on the use of PP at specific directions need to be discussed at this time of high availability of RP. Extensive surveys would help the future direction of national policy.

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Background Creutzfeldt–Jakob disease is a rare and rapidly fatal neurodegenerative disease. Since clinicians may see only very few cases during their professional career, it is important to be familiar with the clinical presentation and progression, to perform appropriate investigations, and allow for quick diagnosis. Case presentation A 73-year-old British Caucasian woman presented with acute confusion of 2 weeks’ duration on a background of low mood following a recent bereavement. Her symptoms included behavioral change, visual hallucinations, vertigo, and recent falls. She was mildly confused, with left-sided hyperreflexia, a wide-based gait, and intention tremor in her left upper limb. Initial blood tests, computed tomography, and magnetic resonance imaging of her brain showed no significant abnormality. Following admission, she had rapid cognitive decline and developed florid and progressive neurological signs; a diagnosis of prion disease was suspected. A lumbar puncture was performed; cerebrospinal fluid was positive for 14–3-3 protein, real-time quaking-induced conversion, and raised levels of s-100b proteins were detected. An electroencephalogram showed bilateral periodic triphasic waves on a slow background. The diagnosis of probable Creutzfeldt–Jakob disease was made. Conclusions This case report highlights key features in the initial presentation and clinical development of a rare but invariably rapidly progressive and fatal disease. It emphasizes the importance of considering a unifying diagnosis for multifaceted clinical presentations. Although it is very rare, Creutzfeldt–Jakob disease should be considered a diagnosis for a mixed neuropsychiatric presentation, particularly with rapid progressive cognitive decline and development of neurological signs. However, to avoid overlooking early signal change on magnetic resonance imaging, it is important to take diffusion-weighted magnetic resonance imaging for all patients with neuropsychological symptoms. Importantly, early diagnosis also ensures the arrangement of suitable contamination control measures to minimize the risk of infection to health care professionals and other patients.

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer (MA) est tardif et présente un manque de fiabilité en regard de l’examen neuropathologique postmortem permettant de confirmer ce diagnostic. En effet, les présentations cliniques de la MA peuvent être multiples et parfois atypiques. Des anomalies dans les concentrations des protéines tau, tau phosphorylées et amyloïdes bêta, au sein du liquide céphalorachidien (LCR), ont permis d’améliorer le diagnostic du vivant du patient. Nous avons évalué la performance de ces marqueurs, dans le LCR, utilisés pour le diagnostic de la MA dans les formes syndromiques atypiques. L’utilisation de ces marqueurs augmente la précision du diagnostic lors de ces différentes présentations cliniques. De plus, nous avons mis au point un test diagnostic biochimique postmortem des différentes tauopathies permettant de mieux les caractériser en complément de l’examen neuropathologique. Enfin, nous avons conçu et caractérisé des anticorps spécifiquement dirigés contre la protéine tau phosphorylée en position 231. Cet outil nous a permis de développer un test ELISA dans le LCR. Des résultats préliminaires suggéreraient une interaction in vivo entre les protéines tau et Prion. Ces résultats, décrits pour la première fois, sont corrélés à nos observations histologiques / Diagnosis of Alzheimer’s disease (AD) is late with a lack of reliability with regard to postmortem neuropathological examination that permits to confirm this diagnosis. Indeed, many clinical presentations of AD can occur and sometimes atypical. Anomalies in cerebrospinal fluid (CSF) levels of tau, phosphorylated tau and amyloid beta proteins permitted to improve antemortem diagnosis. We evaluated biomarkers performance, into CSF, used for AD diagnosis in syndromal atypical forms. The use of these biomarkers increases the accuracy of diagnosis during these different clinical presentations. Moreover, we adjusted a biochemical postmortem diagnosis test of tauopathies giving the interest to better characterize them in addition to neuropathological examination. Finally, we developed and characterized antibodies specifically directed against phosphorylated tau protein on 231 epitope. This tool permitted to make an ELISA test in CSF. Preliminary results may suggest an in vivo interation between tau and Prion proteins. These results, described for the first time, correlated with our histological observations

Introduction et problématiques: Les politiques et choix des produits plasmatiques (PP) ou recombinants (PR) en hémophilie divergent selon les pays en dépit de recommandations internationales consensuelles. A la différence d'autres pays, la politique française en ce sens ne fait aucune priorité de choix entre les PP versus les PR en dépit de l'avènement de variante (v) de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) dont le risque transfusionnel affecté à ces premiers est jugé être infinitésimal. L'adhésion des soignants et des patients à cette politique ainsi que les répercussions psychologiques des retraits de lots de PP pour le risque de vMCJ sur ces derniers, sont inconnues et suscitent des questions éthiques. Méthodologie: Des enquêtes mono et multicentriques ont été menées auprès de patients et médecins français afin d'évaluer leurs sentiments envers la politique de maintien sans restriction des PP et celle de leurs procédures de retrait de lots. Une discussion des problématiques éthiques inhérentes est conduite à partir des rapports des expertises scientifiques et de nos propres données. Résultats: L'analyse des politiques et choix des PP versus PR en hémophilie a permis d'identifier un modèle français aux côtés des trois modèles nord-américain, britannique et européen. Ce premier modèle apparaît être le moins astreignant alors que la France pointe à la haute deuxième place de la prévalence mondiale de la vMCJ après le Royaume Uni qui a tout simplement banni la prescription des PP pour les hémophiles, à la faveur des PR dénués de ce risque. Nous avons identifié nombre de tensions dans la prise en charge des patients et dans la gestion des risques de ces produits en France. Celles-ci sont principalement le fait de quatre problématiques qui correspondent à des paradoxes français de la politique de gestion de risque de ces produits, notamment: 1) multiplication injustifiée des procédures de retrait de lot de PP, essentiellement en rapport avec les formes sporadiques de la MCJ pourtant non transmissibles par ce biais. 2) absence de formalisation précise de l'organisation des procédures de retrait de lot dont les sources, les méthodes, les moyens et les délais de contact des médecins et leur relais aux patients sont divers et variés, ce qui témoigne d'une certaine improvisation et d'un cafouillage dans ce processus. 3) maintien sans restriction d'indication ni de source des PP. 4) information systématique traumatisante à posteriori des patients à l'occasion des retraits de lots pour ce risque très infime, au lieu d'une approche au cas par cas. Les problématiques éthiques induites sont: traumatisme psychologique rémanent des patients et leur famille à l'occasion de l'information, mal conduite et mal comprise, du risque de la vMCJ lors des procédures de retrait de lots de PP conduisant à leur switch massif pour des PR; inefficacité de ces procédures à éliminer les lots incriminés car souvent déjà consommés; diminution drastique, voire bannissement de la prescription des PP; vécu difficile et désapprobation majoritaire des médecins de la politique du maintien sans restriction des PP et des procédures de retrait de lot; faible respect des procédures de retrait de lots, appliquées de façon confuse et inégale; crise de confiance des patients et médecins envers cette politique; sentiments de conflits d'intérêts des autorités politiques en rapport avec un protectionnisme supposé de l'industrie nationale de fabrication des PP en l'absence de motifs solides à leur maintien sans restriction à des indications précises. Conclusion: Un recadrage institutionnel de procédures de retrait de PP en France apparait nécessaire, celles-ci étant majoritairement injustifiées car relatives aux formes sporadiques de la MCJ. La limitation de l'usage des PP à des indications spécifiques nécessite d'être discutée à l'heure de la grande disponibilité des PR. De larges enquêtes et réflexions aideraient aux futures orientations de la politique nationale. / Introduction and issues: The policy and local choices of plasmatic (PP) or recombinant products (RP) in hemophilia vary according to the country, despite consensus international recommendations. In contrast to other countries, French policy in this context gives no priority in the choice between plasmatic and recombinant ones, despite the appearance of variant Creutzeldt-Jakob disease (vCJD) involving risks in transfusions, albeit miniscule, in the former. Caregivers and patient adherence to this policy and its likely psychological impact on them, are unknown and raise ethical questions. Methodology: Single- and multi-site surveys of French doctors and patients were carried out to evaluate their feelings about the French policy of unrestricted continued use of plasmatic products and their procedures of batch recall. A discussion of inherent ethical problems is conducted, based on reports of scientific expertise and our own data. Results: This analysis allowed a French model to be defined and compared to the North American, British, and European ones. This French model seems to be the least strict in terms of the use of PP, while France is in second place in terms of the worldwide prevalence of vCJD, just after U.K who have simply banned the prescription of these first products for hemophiliacs in favor of RP, which are risk-free. We identified many ethical tensions in the management of patients and in risk management of these products in France. These are mainly due to four issues that correspond to the paradoxes of French policy of hemophilia product risk management, including: 1) unjustified multiplication of recall procedures concerning batches of PP, primarily those related to sporadic forms of CJD even though incommunicable through it; 2) lack of accurate formalization concerning the organization of batch removal procedures, the sources, methods, means and time of contact for physicians and their patients that are very varied, reflecting some improvisations and a mess in the process; 3) maintaining of unrestricted indication and source of PP; 4) systematic retrospectively traumatic information for patients, especially during the batch recalls for this very small risk, rather than a case-by-case basis. The induced ethical issues are : residual psychological trauma for patients and their families on the occasion of information, poorly managed and poorly understood, the risk of vMCJ during batches removal procedures of PP leading to their massive switch RP ; ineffectiveness of these procedures to remove incriminated batches since they are often consumed; drastic reduction or even banishment of the prescription of PP; difficult experience and majority disapproval of physicians maintaining unrestricted PP and batch removal procedures; low respect for batch removal procedures, applied unevenly; crisis of confidence of patients and physicians concerning this policy; feelings of conflict of interest from political authorities in connection with an alleged protectionism of the domestic industry manufacturing PP in the absence of strong reasons to their retention without restriction to specific indications. Conclusion: An institutional reframing of PP recall in France appears to be necessary, these being mainly unjustified since relative to sporadic CJD forms. Restrictions on the use of PP at specific directions need to be discussed at this time of high availability of RP. Extensive surveys would help the future direction of national policy.