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I takt med att världen utvecklas står företag inför valet att anpassa sig till nya teknologier eller behålla traditionella metoder. Samtidigt som digitalisering erbjuder betydande fördelar möts den av motstånd på grund av osäkerhet kring förändring. För att undersöka digitalisering och göra det till en genomförbar studie har arbetet fokuserat på nyckelaspekter vid implementeringen av affärssystem via Critical Success Factors (CSF). Studiens syfte är därav att undersöka och identifiera nyckelaspekter vid en implementering av affärssystem hos företag med låg IT-acceptans. Genom ett samarbete med Colix, som specialiserar sig på att sälja affärssystem till olika branscher, genomfördes intervjuer med fyra företag som implementerat Colix affärssystem. Två av företagen är befintliga kunder, medan de andra två är tidigare kunder som avskaffat affärssystemet. För att säkerställa att de intervjuade företagen befinner sig inom ramen för låg IT-acceptans användes ett målstyrt urval baserat på Colix och forskarnas granskning, som integrerades med en omstrukturerad UTAUT-modell. Empirin visade att företag med låg IT-acceptans ofta stöter på betydande hinder vid implementeringen av affärssystem, inklusive bristande tekniskkunskap, motstånd från medarbetare och otillräckligt stöd från ledningen. Analysen visar att nyckelaspekter i förhållande till de identifierade CSF:erna för framgång inkluderar engagerad ledning, dedikerad projektledare, omfattande och kontinuerlig utbildning samt effektiv kommunikation. Genom att aktivt hantera dessa nyckelaspekter kan företag inte bara förbättra sina chanser att framgångsrikt implementera affärssystem, utan även positionera sig starkare i den digitala eran och skapa en mer effektiv ochanpassningsbar verksamhet.

Background: Haematotoxicity of conventional chemotherapies often results in delays of treatment or reduction of chemotherapy dose. To ameliorate these side-effects, patients are routinely treated with blood transfusions or haematopoietic growth factors such as erythropoietin (EPO) or granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). For the latter ones, pharmaceutical derivatives are available, which differ in absorption kinetics, pharmacokinetic and -dynamic properties. Due to the complex interaction of cytotoxic effects of chemotherapy and the stimulating effects of different growth factor derivatives, optimal treatment is a non-trivial task. In the past, we developed mathematical models of thrombopoiesis, granulopoiesis and erythropoiesis under chemotherapy and growth-factor applications which can be used to perform clinically relevant predictions regarding the feasibility of chemotherapy schedules and cytopenia prophylaxis with haematopoietic growth factors. However, interactions of lineages and growth-factors were ignored so far. Results: To close this gap, we constructed a hybrid model of human granulopoiesis and erythropoiesis under conventional chemotherapy, G-CSF and EPO applications. This was achieved by combining our single lineage models of human erythropoiesis and granulopoiesis with a common stem cell model. G-CSF effects on erythropoiesis were also implemented. Pharmacodynamic models are based on ordinary differential equations describing proliferation and maturation of haematopoietic cells. The system is regulated by feedback loops partly mediated by endogenous and exogenous EPO and G-CSF. Chemotherapy is modelled by depletion of cells. Unknown model parameters were determined by fitting the model predictions to time series data of blood counts and cytokine profiles. Data were extracted from literature or received from cooperating clinical study groups. Our model explains dynamics of mature blood cells and cytokines after growth-factor applications in healthy volunteers. Moreover, we modelled 15 different chemotherapeutic drugs by estimating their bone marrow toxicity. Taking into account different growth-factor schedules, this adds up to 33 different chemotherapy regimens explained by the model. Conclusions: We conclude that we established a comprehensive biomathematical model to explain the dynamics of granulopoiesis and erythropoiesis under combined chemotherapy, G-CSF, and EPO applications. We demonstrate how it can be used to make predictions regarding haematotoxicity of yet untested chemotherapy and growth-factor schedules.

Eine Vielzahl präklinischer Schlaganfallstudien zeigte die neuroprotektive und neuroregenerative Wirkung des hämatopoetischen Wachstumsfaktors G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor). Ein Wirkungsmechanismus des G-CSF ist die Mobilisation von protektiven Knochen-markzellen in die ischämische Läsion, wobei diese zeitverzögert nach G-CSF-Gabe stattfindet. Eine zusätzliche frühzeitige Transplantation mononukleärer Knochenmarkzellen (BM MNC) könnte diese therapeutische Lücke füllen. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Wirksamkeit dieser Kombinations-therapie in einem Schlaganfallmodell der spontan hypertensiven Ratte (SHR) zu testen. Syngene BM MNC wurden aus dem Knochenmark von SHRs durch immunmagnetische Depletion der Granulozyten isoliert. Nach Verschluss der Arteria cerebri media wurde den Tieren über insgesamt 5 Tage G-CSF verabreicht und zusätzlich zu einem frühen (6h nach Schlaganfall) oder späteren (48h nach Schlaganfall) Zeitpunkt BM MNC intravenös appliziert. Unbehandelte Schlaganfalltiere sowie Tiere mit alleiniger G-CSF-Therapie dienten als Kontrolle. Das Infarktvolumen wurde weder durch die alleinige G-CSF-Gabe noch durch die zusätzliche Zelltherapie verändert. Dennoch wiesen Tiere mit G-CSF-Einzeltherapie eine anhaltende funktionelle Verbesserung des sensomotorischen Defizites auf. Während die zusätzliche frühzeitige Zelltransplantation (6h) keinen weiteren Therapieeffekt zeigte, führte die Zelltransplantation nach 48h zu einer Aufhebung des protektiven G-CSF Effektes. Die G-CSF-Therapie bewirkte erwartungsgemäß einen deutlichen Anstieg der zirkulierenden Leukozyten. Interessanterweise wurde der Granulozytengehalt im Blut und in der Milz durch die einmalige Zelltherapie nach 48h signifikant erhöht. Ein Großteil der transplantierten BM MNC (48h) konnte in der Milz nachgewiesen werden und führte dort vermutlich zu einer kompetitiven Hemmung des Granulozytenabbaus. Dies hatte sowohl den Anstieg der zirkulierenden Granulozyten als auch deren vermehrte Infiltration in das ischämische Hirngewebe zur Folge und könnte schließlich den negativen Einfluss auf die funktionelle Verbesserung erklären. Die beobachteten Interaktionsmechanismen werfen ein interessantes Licht auf die mögliche Wirkungsweise von Zelltherapien und unterstreichen die entscheidende Rolle des Immunsystems in der Pathophysiologie des Schlaganfalls.

In dieser Arbeit wird das in vivo-Verhalten der murinen Erythro- und Granulopoese, einschließlich der hämatopoetischer Stammzellen, unter dem Einfluß von exogen appliziertem G-CSF und Erythropoietin mit Hilfe eines mathematischen Kompartimentmodelles untersucht. Der Schwerpunkt liegt auf der Identifizierung von linienübergreifenden Wachstumsfaktoreffekten. Zu diesem Zweck werden experimentelle Daten mit den Modellsimulationen unter Berücksichtigung verschiedener Modellannahmen verglichen. Die experimentellen Daten für die Modellentwicklung stammen zum einem kleinen Teil aus der Literatur, hauptsächlich betrachtet wurden jedoch Daten einer kooperierenden niederländischen Arbeitsgruppe. Die beiden Wachstumsfaktoren wurden kontinuierlich und simultan mittels osmotischer Minipumpen subkutan über einen längeren Zeitraum appliziert. Die experimentellen Daten werden zunächst mit Hilfe eines nichtlinearen Regressionsmodelles analysiert und quantitativ beschrieben, wobei Interaktionseffekte zwischen den Wachstumsfaktoren besondere Berücksichtigung finden. Es wird dann ein umfassendes mathematischen Differentialgleichungsmodell der murinen Erythro- und Granulopoese unter Berücksichtigung der linienübergreifenden Wachstumsfaktoreffekte und Interaktionen aufgestellt. Es wird zunächst überprüft, ob sich die beobachteten Daten unter Simultanstimulation durch die einfache Zusammenschaltung zweier bereits existierender Einzelmodelle der Erythro- und Granulopoese ohne weitere Modellannahmen erklären lassen. Dazu werden Daten von normalen als auch splenektomierten Tieren berücksichtigt. Es zeigt sich nach Prüfung verschiedener Hypothesen, dass erst unter Annahme einer durch Erythropoietin potenzierten Amplifikation der primär G-CSF-abhängigen Zellstufe der lienalen CFU-GM die experimentell beobachteten Effekte erklärt werden können. Es wird außerdem gezeigt, daß sich mit demselben Modell und denselben Modellparametern die bei splenektomierten Tieren zu beobachtetende G-CSFabhängige Entwicklung einer EPO-resistenten Anämie gut erklärt wird. In einem zweiten Teil der Arbeit wird ein Modellkonzept erarbeitet, mit welchem sich die Effekte nach Langzeitgabe von G-CSF mittels rezeptorvermitteltem G-CSF-Abbau erklären lassen. In einem dritten Teil wird geprüft, ob sich die hämatopoetische Zellzahldynamik nach Absetzen der G-CSF-Gabe durch eine aktive Rückmigration von Progenitoren aus der Milz in das Knochenmark erklären läßt. Das in dieser Arbeit entwickelte kombinierte Modell der Erythro- und Granulopoese impliziert eine Reihe von weiteren Fragen und bedarf der Überprüfung und Weiterentwicklung anhand weiterer experimenteller Daten. Dafür werden entsprechende Vorschläge erarbeitet, die weitere Einblicke in das komplexe Systemverhalten der Hämatopoese liefern könnten.

Background: Although the growth-factor G-CSF is widely used to prevent granulotoxic side effects of cytotoxic chemotherapies, its optimal use is still unknown since treatment outcome depends on many parameters such as dosing and timing of chemotherapies, pharmaceutical derivative of G-CSF used and individual risk factors. We showed in the past that a pharmacokinetic and dynamic model of G-CSF and human granulopoiesis can be used to predict the performance of yet untested G-CSF schedules. However, only a single chemotherapy was considered so far. In the present paper, we propose a comprehensive model of chemotherapy toxicity and combine it with our cell kinetic model of granulopoiesis. Major assumptions are: proportionality of cell numbers and cell loss, delayed action of chemotherapy, drug, drugdose and cell stage specific toxicities, no interaction of drugs and higher toxicity of drugs at the first time of application. Correspondingly, chemotherapies can be characterized by a set of toxicity parameters which can be estimated by fitting the predictions of our model to clinical time series data of patients under therapy. Data were either extracted from the literature or were received from cooperating clinical study groups. Results: Model assumptions proved to be feasible in explaining granulotoxicity of 10 different chemotherapeutic drugs or drug-combinations applied in 33 different schedules with and without G-CSF. Risk groups of granulotoxicity were traced back to differences in toxicity parameters. Conclusion: We established a comprehensive model of combined G-CSF and chemotherapy action in humans which allows us to predict and compare the outcome of alternative G-CSF schedules. We aim to apply the model in different clinical contexts to optimize and individualize G-CSF treatment.

Efterfrågan på kundrelationshanteringssystem (CRM) ökar. Samtidigt ökar komplexiteten och osäkerheten kring implementering avinformationssystem. Det finns behov att komplettera befintlig litteratur, då nästan 65% av alla CRM-implementeringsprojekt misslyckas trots att framsteg har gjorts. Studien har identifierat tidigare kända utmaningar vid implementering av CRM i organisationer inom tre CRM-områdena människor, processer och teknik. Detta ska i sin tur besvara frågeställningen: “Vilka utmaningar finns vid implementering av CRM?" Frågeställningen besvarades utifrån CSF-perspektiv. I studien tillämpas kvalitativa undersökningstekniker för att besvara frågan. Frågan har undersökts med hjälp av semistrukturerade intervjuer och resultatet analyseras med hjälp av en litteraturstyrd tematisk analys. Studiens resultat styrker tidigare litteratur om utmaningar men har också identifierat nya utmaningar. / The demand for Customer Relationship Management (CRM) is increasing.Simultaneously, the complexity and uncertainty surroundinginformationssystem implementation are also increasing. There is a need tocomplement existing literature because almost 65% of all CRMimplementation projects fail, despite progress being made.This study has identified recognized challenges in CRM implementationacross the three CRM areas: people, processes, and technology. This in turn,seeks to answer the question: "What are the challenges when implementingCRM?”.The study applies qualitative research techniques to answer the question.The question has been investigated with the help of semi-structuredinterviews and the results are analyzed using bottom-up thematic analysis.The study’s result reveals identified challenges.