Ce travail de thèse avait pour objectif de développer de nouveaux chélatants du cuivre(II) de type bispidine pour des applications en Tomographie à Emission de Positrons. Le 64Cu est un radioisotope métallique dont les propriétés sont intéressantes pour la TEP. Les bispidines sont des chélatants dont la structure est préorganisée et rigide. Cette propriété confère au bispidine de bonnes propriétés de coordination vis-à-vis des métaux de transition, en particulier le cuivre(II). Ce travail présente le développement d’un ligand de type bispidine possédant un groupement phosphonate ainsi que le développement de bispidines permettant la synthèse de nouvelles familles de chélatants pour le cuivre(II). La bispidine phosphonatée a ensuite fait l’objet d’une étude physico-chimique par différentes techniques, révélant ainsi qu’elle possède les caractéristiques requises pour des applications en TEP. Le radiomarquage en présence de 64Cu a été étudié pour une sélection de plusieurs chélatants et montre le fort potentiel des ligands de type bispidine pour la complexation du 64Cu. Enfin, diverses stratégies de fonctionnalisation ont été étudiées pour l’obtention d’un chélatant bifonctionnel basé sur la bispidine phosphonatée. Ces stratégies démontrent la possibilité d’obtenir deux ligands bifonctionnels. De surcroît, deux plateformes bifonctionnelles peuvent faire l’objet de point de départ pour le développement de nouvelles familles de bispidines bifonctionnelles. / This PhD work aimed at developing new bispidine-based copper(II) chelating agents for applications in Positron Emission Tomography (PET). On one hand, 64Cu is a metallic radioisotope which possesses interesting properties for PET imaging and on the other hand, bispidines have a pre-organized and rigid structure. This property makes them good chelating agents for numerous transition metals, particularly copper(II). This work presents the development of a new bispidine-based ligand having a phosphonate pendant arm as well as the development of bispidines allowing the synthesis of new chelating agents for copper(II). The physico-chemical properties of the phosphonated bispidine were thoroughly studied by different techniques, showing that it would be adequat for PET applications. Radiolabeling experiments were also done in the presence of 64Cu for various bispidines and show the high potential of bispidine ligands for the complexation of 64Cu. Finally, several functionalization strategies were studied in order to get bifunctional chelates based on the phosphonated bispidines. This study proved the possibility to develop two bifunctional bispidines based on the phosphonated one and also it allowed us to develop two bifunctional bispidines as synthon for the synthesis of new families of bifunctional bispidines.

Il y a de nos jours un besoin urgent de découvrir de nouveaux médicaments pour relever le défi de la multirésistance dans le traitement des infections bactériennes et le cancer. Dans cette perspective, des bases de Schiff dérivées de dithiocarbazates et leurs complexes métalliques correspondants sont des candidats intéressants puisqu'ils peuvent être facilement synthétisés et permettent une grande diversité de coordination. Dans cette étude, des complexes tetradentes et bidente ont été préparés. Les ligands et complexes synthétisés ont été entièrement caractérisés par différentes méthodes spectroscopiques et physico-chimiques dans le solide et en solution. L'activité antibactérienne de ces complexes a ensuite été étudiée et a permis de sélectionner un complexe " leader " (plus efficace, stable et fonctionnalisable). Ce complexe a alors été modifié afin d'augmenter sa stabilité en milieux biologique, sa solubilité dans l'eau ainsi que son activité. Il a été conjugué avec différentes entités : des peptides pénétrants, un polyéthylène glycol (PEG) et un peptide inhibiteur des pompes d'efflux bactériennes. Ces complexes ont montré une remarquable activité antibactérienne sur neuf souches de bactéries Gram-positives et Gram-négatives et en particulier, ils se sont avérés très efficaces contre S.aureus. L'activité anti-cancéreuse des complexes non-conjugués a également été étudiée et les complexes de cuivre sélectionnés et testés sur des cellules de cancer du sein ont montré une cytotoxicité élevée. Ceci met en évidence la pertinence d'utiliser les complexes métalliques, pour à la fois stabiliser les ligands et générer des composés plus actifs. / There is an urgent need to discover new drugs with novel mechanisms of action, higher activity and improved selectivity to address the severe challenge of multidrug resistance in treating bacterial infections and cancer. In view of this, Schiff bases derived from S-substituted dithiocarbazate and their corresponding metal complexes with a plethora of potentially exciting biological activities and coordination chemistry are attractive candidates. Metal complexes of tetradentate NNSS and bidentate NS ligands have been prepared. The compounds were fully characterized with various physico-chemical and spectroscopic methods in solution and solid state. Conjugation of the most promising antimicrobial compound to various moities (polyarginine, polyethylene glycol (PEG) and an bacterial efflux pump inhibitor) was achieved to prepare improved therapeutic agents. The nanoarginines (R9) derivatives showed the most encouraging synergistic effect upon conjugation and complexation to copper ion with enhanced water solubility, bacteria cell membrane permeability and bioactivity. The Cu(II) R9 derivatives possess remarkable antibacterial activity against a wide spectrum of bacteria and in particular, highly efficacious against S. aureus. This show that the conjugation of polyarginine to dithiocarbazate compounds can greatly influence their therapeutic potential. Cytotoxic assay was also carried out for selected non-conjugated compounds. All the selected Cu(II) complexes assayed against breast cancer cells lines exhibited good cytotoxicity. This work highlights the relevance of the strategy that consists of using metal complexes to stabilize the ligands and improve their bioactivity.

La technologie Spark Plasma Sintering (SPS) permet la conception de matériaux denses avec des microstructures fines. Il s’agit d’une variante du pressage à chaud (HP) qui utilise un courant pulsé pour chauffer la matrice et le matériau. Les phénomènes mis en jeu restent mal compris et sujets à controverse, laissant plusieurs interrogations : - Pourquoi le frittage par SPS apparaît-il plus efficace que les méthodes de frittage sous charge classiques ? Quels sont les mécanismes de densification et de consolidation activés qui déterminent l’élaboration par SPS ? Le passage du courant joue-t-il un rôle dans ces mécanismes et si oui lequel ? Ce travail vise à répondre à ces questions dans le cas de poudres de cuivre sphériques de 10 à 50 µm. Des comparaisons systématiques ont été réalisées avec le pressage à chaud classique, dans des conditions identiques. La cinétique de densification a été étudiée à l’échelle macroscopique et à l’échelle de la microstructure. L’observation de la formation des cous de frittage a été réalisée à partir de fractographies et de sections polies. La densification est assurée par la déformation des particules due à la charge appliquée et à l’augmentation de la température. Aucune différence, ni macroscopique, ni microscopique, n’a été mise en évidence entre l’élaboration par HP et celle par SPS, même lorsque des conditions favorables à la mise en évidence ont été utilisées : couches d’oxyde développée sur les particules, passage du courant forcé dans l’échantillon, fortes intensités appliquées par des « pulses » de courant. Dans les conditions étudiées, il n’apparaît aucun effet spécifique lié au courant. / Spark plasma sintering is a manufacturing process that leads to dense materials with fine microstructures. SPS combines heating and uniaxial load as well as the Hot Pressing (HP) process but the material is heated using a pulsed current. The phenomena occurring during SPS are not fully understood and are still an open point: -Which densification and consolidation mechanisms are involved during SPS? -Why is sintering by SPS more efficient than sintering by traditional ways such as HP? –Does electrical current modify the sintering mechanisms? The aim of this work is to answer these questions in the case of spherical copper powder (from 10 to 50 µm). Comparisons between SPS and HP were performed using the same process conditions. The densification rate was studied macroscopically and microscopically. The evolution of the necks between particles was followed by cross sections and fractography. The densification is realized by plastic deformation due to the applied load and the temperature increase. No difference between SPS and HP was observed although sintering conditions favorable to the occurrence of specific phenomena were applied: oxide layer coating the particles, current forced through the sample, high intensity using a pulsed current. In the studied conditions, no specific effect was observed due to the current presence.

Cette thèse, réalisée en étroite collaboration avec le partenaire industriel RSE S.p.A (Italie), s’inscrit dans le cadre du projet européen BIOCOR ITN. Les alliages de cuivre habituellement utilisés dans les circuits de refroidissement de centrales électriques peuvent être affectés par la biocorrosion induite par la formation d’un biofilm. L’objectif de ce travail était d’étudier the comportement à la corrosion de l’alliage 70Cu-30Ni et d’un laiton contenant 2% d’aluminium en milieu marin, dans des conditions industrielles réelles (expériences sur le terrain) et en laboratoire. L’influence de différents paramètres, tels que la solution (eau de mer naturelle filtrée (FNSW) vs eau de mer artificielle (ASW)), la concentration en biomolécules (biomolécules naturellement présentes dans l’eau de mer vs une protéine modèle, l’albumine de sérum bovin (BSA)), l’hydrodynamique (conditions statiques, sous circulation et agitation, électrode à anneau tournant) et le pH (8,0 ; 6,0 et 3,7), a été évaluée. Sur le terrain, le comportement global à la corrosion et les traitements antifouling ont été suivis en utilisant des techniques électrochimiques (potentiel de corrosion Ecorr vs temps, LPR), gravimétriques (pertes de masse) et génétiques. En laboratoire, des mesures électrochimiques (Ecorr vs temps, courbes de polarisation, spectroscopie d’impédance électrochimique), réalisées pendant les toutes premières étapes de formation des couches d’oxydes (1 h d’immersion), ont été combinées à des analyses de surface par XPS et ToF-SIMS. A partir des expériences sur le terrain, l’analyse microbiologique et moléculaire des biofilms formés sur les deux alliages de cuivre dans l’eau de mer naturelle montre la présence des espèces bactériennes Marinobacter, Alteromonas et Pseudomonas. In the case of Al brass, the single experimental loop illustrates both anodic charge transfer and anodic mass transport. A partir des expériences en laboratoire, des modèles sont proposés pour analyser les données d’impédance obtenues à Ecorr. Dans le cas de 70Cu-30Ni, la boucle HF illustre principalement le transfert de charge anodique (diamètre égal à Rta) ; alors que la boucle BF est liée au transport de matière anodique et au blocage partiel de la surface par CuCl. Dans le cas du laiton, la seule boucle expérimentale illustre à la fois le transfert de charge anodique et le transport de matière anodique. Le comportement électrochimique et la composition chimique de surface de l’alliage 70Cu-30Ni sont similaires dans ASW et dans FNSW statiques, du fait de la faible concentration en biomolécules dans FNSW. En comparaison de l’alliage 70Cu-30Ni dans ASW statique sans biomolécules, pour lequel une couche duplex épaisse (couche externe de Cu2O redéposé et couche interne de nickel oxydé) est montrée, la présence de BSA conduit à une couche mixte d’oxydes de Cu et de Ni d’épaisseur plus faible ; les résultats montrent aussi un ralentissement de la réaction anodique et un faible effet d’inhibition de la corrosion en présence de BSA. Sous circulation et agitation, une couche mixte d’oxydes de Cu et de Ni, de très faible épaisseur, est obtenue. Pour les deux alliages dans FNSW, le courant de corrosion icorr estimé à partir de Rta est indépendant de la vitesse de rotation de l’électrode tournante, du fait de la compensation des effets du potentiel et du transport de matière. Pour 70Cu-30Ni dans FNSW statique, la réaction anodique est ralentie à pH acide (effet cinétique). Pour le laiton, un effet d’inhibition de la corrosion est montré à pH acide, et plus le pH est acide, plus la réaction anodique est lente. Pour 70Cu-30Ni, l’épaisseur de la couche d'oxyde augmente avec la diminution du pH, dans le cas du laiton il est indépendante du pH. La composition chimique de la couche d'oxyde semble avoir un effet sur la quantité de protéines adsorbées et l'épaisseur équivalente calculée de la couche organique est très faible (quelques Å pour 70Cu-30Ni et 1 Å pour laiton). / This thesis was carried out in the frame of the BIOCOR ITN European project, in close collaboration with the industrial partner RSE S.p.A. (Italy). Copper alloys commonly used in cooling systems of power plants may be affected by biocorrosion induced by biofilm formation. The main objective of this work was to study the corrosion behavior of 70Cu-30Ni alloy and aluminum brass in seawater environments, under real industrial conditions (field experiments) and in laboratory. The influence of different parameters, such as the solution (filtered natural seawater (FNSW) vs artificial seawater (ASW)), the concentration of biomolecules (biomolecules naturally present in seawater vs a model protein, the bovine serum albumin (BSA)), hydrodynamics (static conditions, under flow and stirring, rotating ring electrode (RRE)) and pH (8.0, 6.0 and 3.7), was evaluated. In field, the overall corrosion behavior and antifouling treatments were monitored using electrochemical (corrosion potential Ecorr vs time, LPR), gravimetric (weight losses) and genetic techniques. In lab, electrochemical measurements (Ecorr vs time, polarization curves, EIS), performed during the very first steps of oxide layers formation (1 h immersion time), were combined to surface analysis by XPS and ToF-SIMS. From field experiments, microbiological and molecular analysis of biofilms formed on both copper alloys in natural seawater indicates the presence of Marinobacter, Alteromonas and Pseudomonas bacterial species. From lab experiments, models are proposed to analyze impedance data obtained at Ecorr. In the case of 70Cu-30Ni, the HF loop illustrates mainly the anodic charge transfer (diameter equal to Rta); whereas the LF loop is related to the anodic mass transport and partial blocking effect by CuCl. In the case of Al brass, the single experimental loop illustrates both anodic charge transfer and anodic mass transport. Similar electrochemical behavior and surface chemical composition of 70Cu-30Ni alloy are obtained in static ASW and FNSW, due to the low biomolecule concentration in FNSW. Compared to 70Cu-30Ni in static ASW without biomolecules, for which a thick duplex oxide layer (outer redeposited Cu2O layer and inner oxidized nickel layer) is shown, the presence of BSA leads to a mixed Cu and Ni oxide layer with a lower thickness; the results also show a slow-down of the anodic reaction and a small corrosion inhibition effect in the presence of BSA. Under flow and stirring, a very thin mixed Cu and Ni oxide layer is obtained. For both alloys in FNSW, the corrosion current icorr estimated from Rta is independent of the rotation speed of the RRE, due to compensated potential and mass transport effects. For 70Cu-30Ni in static FNSW, the anodic reaction is slown down at acidic pH (kinetic effect). For Al brass, there is a corrosion inhibition effect at acidic pH, and the more acidic the pH, the slower the anodic reaction. In the case of 70Cu-30Ni alloy, the oxide layer thickness increases with decreasing pH, whereas for Al brass it is independent of the pH. The chemical composition of the oxide layer seems to have an effect on the amount of adsorbed proteins and the calculated organic layer equivalent thickness is very low (few Å for 70Cu-30Ni and 1 Å for Al brass).

Les nanostructures auto-organisées sont essentielles dans le domaine des nanotechnologies, car elles fournissent un moyen simple de créer des structures périodiques avec des dimensions nanométriques. Dans ce travail, nous introduisons une nouvelle méthode de préparation de la surface Cu(110)-(2×1)O, qui permet un contrôle de sa morphologie. La périodicité varie de 6.5 à 11 nm pour recouvrement en oxygène entre 0.1 et 0.4 (saturation est 0.5). On a obtenu des périodicités allant jusqu'au 100 nm. La préparation est basée sur la pré-adsorption de faibles quantités de soufre. La présence de soufre change les propriétés élastiques et/ou électrostatiques de la surface et modifie ainsi son auto-organisation. Nous avons effectué une étude détaillée au moyen de la microscopie à effet tunnel (STM) et développé un modèle mathématique décrivant nos données expérimentales. Une surface auto-organisée accordable fournit un système idéal pour étudier l'interaction entre la réactivité et la structure. Nous avons étudié la sulfuration sur la surface nanostructurée, Cu(110)-(2×1)O. Le mécanisme réactionnel dépend de la largeur des bandes oxydées. Sulfuration d'une nanostructure à bandes CuO étroites conduit au détachement de chaînes reconstruites Cu-O et dans le cas de bandes larges, le mécanisme réactionnel est une combinaison du détachement de chaînes et de la formation d'îlots de la phase S-c(2×2) sur les bandes CuO. Nous présentons une étude STM de la formation de ces îlots, ainsi que leur stabilité sous ultra vide. Les îlots sont mobiles et subissent une maturation (Ostwald et Smoluchowski). Dans le cas d'une surface pas complètement saturé, les îlots disparaissent progressivement. / Self-organized nanostructures are essential for the field of nanotechnology, since they provide a simple way to create periodic structures with nanodimensions. In the present work, we have developed a new preparation method for the Cu(110)-(2×1)O nanostructure, which allows tuning of its morphology. For oxygen coverages between 0.1 and 0.4 (saturation coverage 0.5), the periodicity of the nanostructure varies from 6.5 to 11 nm. We have been able to expand the possibilities of the system and reach periodicities up to 100 nm for half oxygen coverage. The preparation method consists in co-adsorption of low amounts of sulfur. We have shown that the presence of sulfur influences the elastic and/or electrostatic properties of the surface and thus changes its self-organization. We present a detailed scanning tunneling microscopy (STM) study of this new preparation method and a mathematical model describing our experimental data. A tunable self-organized surface provides an ideal playground for testing the reactivity and structure interplay. We introduce a study of the sulfidation of the nanostructured Cu(110)-(2×1)O surface. The reaction mechanism has been found to depend on the width of the oxidized stripes. Sulfidation of narrow CuO stripes proceeds via Cu-O chain abstraction and in the case of wide CuO stripes, the reaction mechanism is a combination of the chain detachment and S-c(2×2) island formation on the CuO stripes. We present a thorough STM study of the S island formation and their stability under UHV conditions. The S islands are mobile and undergo ripening (Ostwald and Smoluchowski). Additionally, island decay has been observed for sub-saturation S coverages.

Les accumulateurs Li-ion sont des systèmes de stockage électrochimique de l’énergie composés de deux électrodes, dans lesquelles les ions Li+ vont venir s’insérer réversiblement lors des cycles de charge et de décharge. Afin d’intégrer le domaine des véhicules électriques, leur densité d’énergie doit être augmentée pour apporter l’autonomie demandée. Ceci peut être réalisé en augmentant la d.d.p. entre les deux électrodes. Nous visons ici la synthèse de nouveaux matériaux polyanioniques d’électrode positive dans lesquels le lithium pourrait venir s’insérer à haut potentiel en faisant intervenir le couple Cu3+/Cu2+ (5,3 V vs Li+/Li). Parmi les phosphates de cuivre synthétisés, Li2CuP2O7 présente une oxydation non réversible à haut potentiel (> 5 V). Sa synthèse à basse température permet d’exacerber les réactions, en raison de la faible taille des particules obtenues ainsi que de la présence de carbone conducteur à leur surface, mais la phase s’avère instable à haut potentiel.En ce qui concerne les composés de type sulfate, une nouvelle phase Li4Cu4O2(SO4)4 est isolée, montrant une insertion réversible du lithium à une valeur moyenne de 4,7 V. Cependant, la capacité de ce matériau est très faible (15 mAh.g-1) et plusieurs substitutions chimiques avec du fluor, du magnésium ou du sodium sont étudiées dans le but d’augmenter la mobilité du lithium. / Li-ion batteries (LIBs) are energy storing electrochemical devices composed of two electrodes, in which Li+ ions are reversibly inserted during charge and discharge cycles. Their use in electric vehicles relies on the increase of their energy density, to provide enough autonomy. This can be reached by increasing the cell d.d.p. We thus aim the synthesis of new positive electrode polyanionic materials, in which lithium could be inserted at high potential, using the Cu3+/Cu2+ couple’s activity (5,3 V vs Li+/Li). Among the synthesized copper phosphates, Li2CuP2O7 presents a non-reversible oxidation at high potential (>5 V). Its low temperature synthesis intensifies the reaction, due to the smaller particle size achieved as well as the presence of a conductive carbon coating, but the phase is instable at high potential. Concerning sulfate-type compounds, a new phase Li4Cu4O2(SO4)4 is isolated, showing a reversible lithium insertion at an average value of 4.7 V. Nevertheless, its capacity is very low (15 mAh.g-1) and various chemical substitutions with fluorine, magnesium or sodium are attempted to increase lithium’s mobility.

Nombreux produits naturels ou non possédant des propriétés biologiques variées. De même, les composés de ce type ont été largement utilisés en catalyse asymétrique principalement comme ligands.Ce travail de thèse repose sur le développement de nouveaux ligands issus de la biomasse et plus particulièrement de deux dianhydrohexitols l’isomannide et de l’isoidide en vue de leur évaluation pour le couplage atroposélectif de composés biaryliques.Deux familles de ligands diamines ont été formées. Ils appartiennent soit à la série isoidide, les deux groupements azotés étant en position exocyclique soit à la série isomannide ceux ci étant fixés en position endocyclique.Ces divers composés ont été utilisés comme ligands du cuivre (I) dans le couplage oxydant decomposés biaryliques (couplage du 2-naphtol et du 2-hydroxy-3-naphtoate de méthyle). Les meilleurs résultats ont été obtenus en série isomannide à l’aide d’une diamine primaire. Ainsi un excès énantiomérique maximun de 15% a été observé lors de la formation du BINOL en présence d’iodure de cuivre. Quant au couplage du 2-hydroxy-3-naphtoate de méthyle catalysée avec le chlorure de cuivre 76% de rendement avec 69% d’excès énantiomérique ont été obtenus. Pour ce dernier, en série isoidide, les rendements restent faibles et les excès ne dépassent pas les 15%. Cette différence de comportement à été attribuée à la formation possible d’un complexe mettant en jeu un ligand bidente. Ce dernier ne peut se former qu’en série isomannide ; la distance déterminée à l’aide du logiciel SPARTAN entre les deux groupements amine primaire étant de l’ordre de 4,9 Å alors que celle indiquée pour la série isoidide de l’ordre de 5.9 Å. Les meilleures conditions ont été mises à profit pour étudier d’autres homocouplages de 2-hydroxyestersnaphtoïques ainsi que des couplages croisés.En complément de ce travail, une étude préliminaire de couplage de Suzuki catalysée au palladium a été initiée. Elle met en jeu des ligands phosphorés comportant un seul motif tétrahydrofuranique ou conservant la structure bicyclique des dianhydrohexitols ainsi que des ligands diazotés. / Chiral biarylic paterns are present in severalnatural products or in compounds present biologicalproperties. This type of compounds was also used inasymmetric catalysis.This work is based on the developpement ofnew ligands from biomass mainly from twodianhydrohexitols, isomannide and isoidide, and theirevaluation in atroposelective coupling of birayliccompounds.Two families of diamine ligands were formed.They belong to isoidide series or isomannide series,where the two substituants are respectively in exocyclicand in endocylic position.These compounds were used as copper (I)ligands for oxidative coupling of biarylic compounds(coupling of 2-naphtol and methyl 2-hydroxy-3-naphtoate).During BINOL formation, a maximumenantiomeric excess of 15% was observed in thepresence of copper iodide. With methyl 2-hydroxy-3-naphtoate in the presence of copper chloride, 69% ofenantiomeric excess and 76% of yield were observed.With ligands from isoidide series, yields are weak andthe excess does not exceed 15% for the last substrate.This behavior could be explained by the formation of acopper complex with a bidentate ligand. This complexcan be formed only in isomannide series; the distancebetween the two primary amines, calculated withSPARTAN software, was found around 4.9 Å forisomannide series and 5.9 Å for isoidide series. Thebest conditions were involved in the study ofhomocoupling of naphtoic 2-hydroxyesters and crosscoupling.In addition to this work, a preliminary study ofthe Suzuki coupling involving phosphorous ligandspresenting a single tetrahydrofuranic ring or keepingbicycle of dianhydrohexitol structures along withdinitrogen ligands were evluated.

Au cours de cette thèse, plusieurs nouvelles méthodes d'arylation de nucléophile (oxygéné, azoté et carboné) ont été mises au point ainsi qu'une étude mécanistique. Dans le cadre du projet ANR, nous avons réalisé des travaux dans ce domaine dans le laboratoire du Dr Anny Jutand à L'ENS Paris. D'un point de vue général, nous pouvons donc dire que nos méthodes se situent bien en phase avec les critères de la réglementation européenne visant à diminuer l'impact des produits chimiques sur l'environnement (REACH) par la recherche de nouvelles voies de synthèse moins toxiques et moins polluantes. Travaux en cours et perspectives : Par rapport aux réactions faisant intervenir des catalyseurs au palladium, celles impliquant le cuivre ont très peu été étudiées du point de vue de leur mécanisme. Les premiers travaux concernant le mécanisme de l'arylation de nucléophiles catalysé au cuivre ont débuté depuis seulement quelques années et ont conduit à environ une dizaine de publications. Malgré quelques avancées significatives, beaucoup reste à faire. / In this thesis, several new methods of nucleophilic arylation (oxygen, nitrogen and carbon) were developed and a mechanistic study. As part of the ANR project, we have carried out work in this field in the laboratory of Dr. Anny Jutand at ENS Paris. From a general point of view we can say that our methods are well in line with the requirements of European regulations to reduce the impact of environmental chemicals (REACH) by the search for new synthetic routes less toxic and less polluting. Work in Progress and prospects : Compared to reactions involving palladium catalysts, those involving copper have been studied very little in terms of their mechanism. Early work on the mechanism of arylation of nucleophiles catalyzed copper began last few years and led to about a dozen publications. Despite some significant advances, much remains to be done.

Dans la thèse de doctorat, nous avons développé une approche efficace pour la modification rapide d'oxydes d'arylphosphines via la fonctionnalisation de liaisons C-H en position ortho du groupement P=O catalysée par le ruthénium (II) en présence des alcènes. Intéressement, l'ajustement du pH du milieu réactionnel permet de contrôler la sélectivité de la réaction à savoir alkylation or oléfination. La réduction des oxydes de phosphines fonctionnalisées permet la formation d'arylphosphines portant un carboxylate flexible. Dans le second objectif, un couplage C(sp3)–H /N-H oxydatif catalysé par le cuivre a permis l'alkylation d'hétérocycles à partir de (cyclo alcanes abordables. Ce protocole implique la formation de liaisons C (sp3)–N via une voie radicalaire générée par un clivage homolytique du peroxyde de di-tert-butyle et le piégeage du ou des radicaux par des catalyseurs au cuivre. Dans une troisième partie, nous avons utilisé ces processus radicalaires pour la fonctionnalisation le liassions C(sp3)–H benzylique d'oxyde de 2-alkylpyridines. Ces transformations impliquent un processus en cascade : estérification oxydative catalysée par le cuivre suivie d'un transfert d'atome d'oxygène. Enfin, des dérivés tosylés de pyridin-2-ylméthyl ont été obtenus avec des rendements élevés à partir des oxide de 2-alkylpyridines grâce à un réarrangement sigmatropic [3,3] du produit d'addition entre les oxides de 2-alkylpridine avec des chlorures de chlorure de benzènesulfonyles. De plus, les alkylnitrones subissent également ce réarrangement sigmatropique [3,3] pour donner des cétones α-tosylées après hydrolyse. / In the first chapter, we have developed an efficient approach for the fast modification of arylphosphine oxides using ruthenium(II)-catalyzed C–H bond functionalization with alkenes. Interestingly, we have found that the selectivity of the reaction, namely alkylation versus alkenylation, is depending on the reaction pH. The reduction of the phosphine oxide allows the formation of aryl phosphines bearing a flexible pendent carboxylate. In the second objective, a copper-catalyzed oxidative C(sp3)–H/N–H coupling of NH-heterocycles with affordable (cyclo)alkanes was developed. This protocol involved C(sp3)–N bond formation via a radical pathway generated by a homolytic cleavage of di-tert-butyl peroxide and trapping of the radical(s) by copper catalyst.In a third part, benzylic C(sp3)–H acyloxylation of 2-alkylpyridine, 2-alkylpyrazine and 2-alkylthiazole compounds was achieved using simple aldehydes via a copper-catalyzed tandem reaction, involving oxidative esterification followed by O-atom transfer. Finally, pyridin-2-ylmethyl tosylate derivatives are obtained in high yields from 2-alkylpyridine N-oxides via a [3,3]-sigmatropic rearrangement of the adduct between 2-alkylpridine N-oxides with benzenesolfonyl chlorides. Moreover, alkylnitrones also underwant [3,3]-sigmatropic rearrangement to give α-tosylated ketones after hydrolysis.

Le zinc et le cuivre sont à la fois essentiels et toxiques pour les organismes vivants, c’est pourquoi ils sont très finement régulés. Pour comprendre le rôle et les flux de ces métaux, il est nécessaire de pouvoir les imager, notamment à l’aide de sonde fluorescente. Les sondes développées sont basées sur des sites de liaison de métalloprotéines et un complexe de lanthanide pour l’émission en temps résolu.Le principe de la sonde à cuivre(I), inspirée de la chaperonne CusF, repose sur la formation d’une interaction cation-pi entre le cuivre(I) et la chaîne latérale du tryptophane. Cette interaction modifie les propriétés du tryptophane et conduit à l’augmentation de la luminescence du terbium. L’étude du mécanisme spectroscopique a montré que l’interaction cation-pi augmente le croisement intersystèmes et donc la population de l’état triplet du tryptophane, ce qui permet de transférer plus d’énergie au lanthanide. Cette sonde est sélective de Cu+ parmi les cations physiologiques mais s’allume également en présence d’argent(I). Cette sonde a été modifiée dans le but d’améliorer ses propriétés (constantes d’affinité, sélectivité, contraste, longueur d’onde d’émission). L’une des sondes dérivées est capable de différentier entre Cu+ et Ag+, ce qui est unique.Le principe de la sonde à zinc, basée sur une séquence à doigt de zinc, repose sur la modulation du transfert d’énergie entre le lanthanide et son antenne par une modification de la distance. La sonde s’allume sélectivement en présence de zinc. La sonde a ensuite été modifiée, premièrement pour incorporer un second complexe de lanthanide et obtenir une sonde ratiométrique, et deuxièmement pour décaler les longueurs d’onde d’excitation et d’émission respectivement vers le spectre visible et le proche infra-rouge. Sur ce dernier point, une nouvelle antenne a été découverte pour la sensibilisation du néodyme. / Zinc and copper are essential and toxic for living organisms, so they are tightly regulated. To understand, at cellular level, the role of the kinetically exchangeable pool of these metals and their fluxes, we have designed peptidic luminescent probes based on the binding site of metalloproteins and on a lanthanide complex as time-resolved emitting moiety.The copper(I) probe, which is inspired by the chaperone CusF, rely on the formation of a cation-pi interaction between copper and a tryptophan side chain to turn on the luminescence of a terbium ion. Detailed spectroscopic characterizations, including time-resolved spectroscopy, have shown that the cation- pi enhances intersystem crossing and thus population of the tryptophan triplet state, which transfers energy to the lanthanide. This probe is selective for Cu+ among physiological cations but is able to detect silver(I) also. This probe was modified to change its properties (binding constants, selectivity, contrast, emission wavelength). Among derived probes, one of them is able to discriminate between Cu+ and Ag+, a property that has not been reported so far for copper or silver probes.The zinc probe is based on a zinc finger sequence and rely on the modulation of energy transfer between the lanthanide and its antenna by a distance change. It turns on upon zinc binding and is perfectly selective for zinc. The probe was then modified (i) to incorporate a second lanthanide complex and obtain a ratiometric probe and (ii) to shift the excitation and emission wavelength to the visible and near infrared, respectively. Concerning this last point, a new antenna was discovered for the sensitization of the neodymium ion.