Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 2009. / Title from document title page. Document formatted into pages; contains xviii, 168 p. : ill. (some col.). Vita. Includes abstract. Includes bibliographical references.

Thesis (M. Phil.)--Hong Kong University of Science and Technology, 2004. / Includes bibliographical references. Also available in electronic version. Access restricted to campus users.

Τα λιποσώματα αποτελούν ένα από τα πιο διαδεδομένα συστήματα μεταφοράς φαρμάκων. Ένα από τα κυριότερα προβλήματά τους αποτελεί η γρήγορη απομάκρυνσή τους από τον οργανισμό που αντιμετωπίστηκε με την επικάλυψη της επιφάνειάς τους με πολυμερή και κυρίως πολυαιθυλενογλυκόλες (PEG). Η ύπαρξη του PEG στην επιφάνεια αύξησε κατά πολύ τον χρόνο παραμονής των λιποσωμάτων στον οργανισμό αλλά λόγω μειονεκτημάτων, όπως το φαινόμενο αυξημένης εκκαθάρισης απ’τον οργανισμό μετά την δεύτερη δόση όπως και η ύπαρξη πολλών πατεντών, δημιουργούν την ανάγκη για την διερεύνηση νέων μορφών επικάλυψης των λιποσωμάτων. Σκοπός αυτής της εργασίας ήταν η σύνθεση νέων λιπιδικών παραγώγων από κυκλοδεξτρίνες και αιθέρες στέμματος και ο σχηματισμός λιποσωμάτων από αυτά τα παράγωγα. Έναυσμα για την χρήση αυτών των χημικών ουσιών αποτέλεσε η ήδη χρησιμοποίηση τους στην μεταφορά βιοδραστικών ενώσεων καθώς και οι χημικές ιδιότητές τους. Θεωρητικά η ύπαρξη ογκωδών υποκαταστατών στην επιφάνεια των λιποσωμάτων προκαλεί στερεοχημική παρεμπόδιση στις αλληλεπιδράσεις με ουσίες στον οργανισμό, που θα μπορούσαν να προκαλούν την γρήγορη εκκαθάριση από τον οργανισμό, αυξάνοντας έτσι τον χρόνο παραμονής τους. Αρχικά συντέθηκαν τα λιπιδικά παράγωγα από DSPE (δι-στεάρυλοφωσφατιδυλοαιθανολαμίνη) και 18-crown-6-ether καθώς και β-κυκλοδεξτρίνη όμως ο καθαρισμός του παραγώγου με την κυκλοδεξτρίνη δεν κατέστει δυνατός και έτσι σχηματίστηκαν λιποσώματα μόνο από το λιπιδικό παράγωγο του αιθέρα στέμματος. Ως υλικά για την παρασκευή των λιποσωμάτων χρησιμοποιήθηκαν φωσφατιδυλοχολίνη αυγού (egg-PC), το λιπιδικό παράγωγο του αιθέρα, δι-στεάρυλοφωσφατιδυλοαιθανολαμινη-πολυαιθυλενογλυκόλη(DSPE-PEG) και χοληστερόλη (CHOL) Παρασκευάστηκαν με την μέθοδο του λεπτού υμενίου πολυστοιβαδιακά λιποσώματα (MLVs) και με την χρήση υπέρηχων (probe sonicator) μικρά μονοστοιβαδιακά λιποσώματα (SUVs) και στη συνέχεια μελετήθηκε η σταθερότητα αυτών σε ορό αίματος χοίρου (FCS) Επίσης, προκειμένου να αποκτηθούν περισσότερες πληροφορίες για τα λιποσώματα που μελετήθηκαν, πραγματοποιήθηκε προσδιορισμός του μεγέθους καθώς και του ζ-δυναμικού. Η μελέτη σταθερότητας των λιποσωμάτων που περιείχαν το λιπιδικό παράγωγο με τον αιθέρα στέμματος έδειξε ότι σε ποσοστά αντίστοιχα με αυτά του PEG ο αιθέρας στέμματος δεν προσδίδει μεγαλύτερη σταθερότητα. Θα μπορούσε να μελετηθεί μια σειρά λιποσωμάτων με μεγαλύτερο ποσοστό του λιπιδικού παραγώγου ούτως ώστε να αυξηθεί ο όγκος των υποκαταστατών στην επιφάνεια των λιποσωμάτων και συνεπώς η παρεμπόδιση των αλληλεπιδράσεων. / Liposomes are one of the most common drug delivery systems. One of their main problems is their rapid clearance from the blood stream which was encountered by coating the surface with polymers and especially poly-ethylenoglyglycols (PEG). The coating of the surface with PEG increased the time of stay of liposomes in the blood stream but due to disadvantages, such as the phenomenon of increased clearance after the second dose as well as the existence of many patents, created the need for new forms of coating of the liposomes. The main purpose of this thesis was the synthesis of new lipidic derivatives from cyclodextrins and crown ethers as well as the formation of liposomes from these novel derivatives. The reason behind the choice of these chemical substances was that they are already being used in drug delivery as well as their chemical properties. In theory the existence of bulk substituents on the surface of liposomes causes stereochemical hindrance in interactions with substances in the body, which could cause the rapid clearance from the body, thereby increasing the time of stay in the blood stream. Initially lipid derivatives from DSPE (di-stearylophosphatidylethanolamine) and 18-crown-6-ether-and β-cyclodextrin were synthesized but the purification of the cyclodextrin derivative was not made possible and thus liposomes were formed only from the crown ether lipid-derivative. As starting material for the formation of liposomes was used egg phosphatidylcholine (egg-PC), the crown ether lipid-derivative, di-stearylophosphatidylethanolamine- polyethyleneglycol (DSPE-PEG) and cholesterol (CHOL). Multilamellar vesicles (MLVs) were prepared by the thin film method and with the use of ultrasounds (probe sonicator) small unilamellar vesicles (SUVs) were formed, and then their stability in fetal calf serum (FCS) was studied. In addition, in order to obtain more information about the liposomes that were formed, measurements were carried to determine their size as well as magnitude of the z-potential. The study on the stability of liposomes containing the lipid derivative with the crown ether showed that coating of the surface with the crown ether derivative in percentages equivalent to those of PEG does not confer greater stability on the contrary their stability is the same with conventional liposomes. Α study of liposomes with a higher proportion of the lipid derivative in order to increase the bulkiness of the substituents on the surface of the liposomes and thus preventing interactions resulting in the increase of the stability should be considered.

Orientador: Anselmo Gomes de Oliveira / Banca: Eryvaldo Sócrates Tabosa do Egito / Banca: Maria Vitória Lopes Badra Bentley / Banca: Marcos Antonio Corrêa / Banca: Marlus Chorilli / Resumo: O tratamento das infecções fúngicas sistêmicas impõe grandes dificuldades devido ao fato da terapia endovenosa requerer administração do fármaco solubilizado ou disperso em partículas de diminutas dimensões, além da necessidade de hospitalização. A anfotericina B (AmB) continua sendo um dos antibióticos mais efetivos para tais tratamentos, apesar de sua baixa solubilidade e graves efeitos colaterais. Considerando que microemulsões permitem contornar esses problemas e proporcionar administração oral do fármaco, essas formulações lipídicas contendo AmB estão sendo cada vez mais estudadas. Adicionalmente, a formação de complexos de inclusão com ciclodextrinas (CDs) também tem sido promissora no desenvolvimento de novas formas farmacêuticas. Neste trabalho os parâmetros de formação de microemulsões (MEs) contendo fosfatidilcolina de soja (FS), Tween-20 (Tw) e oleato de sódio (OS) como tensoativos e colesterol (CHO) como fase oleosa e a formação de complexos de inclusão com diferentes derivados de CD e sua incorporação nas MEs foi estudado. Um diagrama de fases pseudoternário foi elaborado objetivando caracterizar MEs. O comportamento reológico e a estruturação interna foram empregadas para avaliação e ainda caracterização por espalhamento dinâmico de luz. Foi avaliado o efeito da proporção de tensoativo e óleo na determinação do diâmetro da fase interna nos sistemas com ou sem AmB, além da avaliação da contribuição da fase oleosa e do tensoativo na incorporação do fármaco nas MEs. Um diagrama de solubilidade de AmB em CDs foi desenvolvido e suas constantes de estabilidade determinadas. O preparo de ME contendo CDs em sua fase aquosa, parâmetros de incorporação de AmB e estudos de liberação foram realizados seguidos de análise termogravimétrica, difração de raios x (DRX) e ressonância magnética nuclear (RMN)... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The fungal infections treatment imposes many difficulties mainly because the intravenous therapy requires administration of solubilized or dispersed drug in particles of smaller dimension beyond the need for hospitalization. Despite its low solubility and serious adverse effects the amphotericin B (AmB) remains one of the most effective antibiotics to the treatment. Microemulsions allow circumvent these problems and provide oral administration. Therefore these lipid formulations containing AmB have been increasingly studied. Additionally, the formation of inclusion complexes with cyclodextrins (CDs) has also been promising in developing new dosage forms. In this work the formation parameters of microemulsions (MEs) containing soybean phosphatidylcholine (FS), Tween-20 (Tw) and sodium oleate (SO) as surfactant and cholesterol (CHO) as oil phase and the formation of inclusion complexes with different CDs derivatives and their incorporation into MEs were studied. The pseudo ternary phase diagram was built in order to characterize MEs. The rheological behavior and internal structure were evaluated and characterized by dynamic light scattering. The effect of the proportion of surfactant and oil phase in the diameter of the internal phase in systems with or without AmB was evaluated. Therefore the contribution of the oil phase and surfactant in the drug loading eficience was studied. The Solubility diagram of AmB in CDs was developed and its stability constants determined. The preparation of ME containing CDs in its aqueous phase, the incorporation AmB parameters and the release studies were performed followed by thermal analysis, x-ray (XRD) diffraction and nuclear magnetic resonance (NMR). The results reveal the MEs formation in regions containing up to 30% surfactant and about 11% of the oil phase. Under polarized light, the interest systems showed a dark background and lamellar structure... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:24:11Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-08-03Bitstream added on 2014-06-13T20:48:29Z : No. of bitstreams: 1 franzini_cm_me_arafcf.pdf: 1232208 bytes, checksum: d972d0938f33ec34d5b67691a2669a0a (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O objetivo esse trabalho foi o desenvolvimento de sistemas microemulsionados ou subemulsionados estabilizados por fosfatidilcolina de soja (FS) associada à tensoativos hidrofílicos para veiculação de AmB. Foi avaliada a utilização de pluronic (PLU) como co-tensoativo e observou-se o predomínio de sistemas mais viscosos. O estudo do comportamento reológico das MEs, mostrou que todas as amostras apresentaram comportamento Newtoniano, mantendo a viscosidade constante independente da velocidade de deformação. Os estados de agregação da AmB foram avaliados através de seus espectros de absorção relativos às diferentes concentrações, inclusão em ciclodextrinas e incorporação no sistema microemulsionado selecionado. Foi verificada uma modificação relativa na proporção de monômeros do fármaco. A técnica de nefelometria foi realizada e indicou aumento no tamanho das gotículas da ME com o aumento da concentração da AmB. Verificou-se que a incorporação de AmB nos sistemas desenvolvidos é dependente da proporção relativa da fase interna oleosa. A liberação de AmB, in vitro, é mais prolongada à medida que aumenta a proporção de fase interna oleosa. Os sistemas microemulsionados e subemulsionados mostraram-se eficazes na veiculação de AmB apresentando-se como sistema reservatório facilitando a liberação prolongada. / The objective of this work was the development of subemulsified and microemulsified systems stabilized by soya phosphatidylcholine (FS) and/or FS associated to hydrophylic surfactants to AmB veiculation. It was evaluated the use of pluronic (PLU) as co-surfactant and it was observed the predominancy of the more viscose systems. The study of the rheological behavior of MEs verified that all the samples have presented Newtonian behavior, maintaining the viscosity constant independent of the deformation speed. The states of aggregation of the AmB have been evaluated through its relative absorption specters to the different concentrations, inclusion in cyclodextrins and incorporation in the selected microemulsion system. A relative modification in the proportion of monomers of the drug was verified. The Nefelometry technique was performed and showed increase in the droplets size of the ME with increase to the AmB concentration. It was verified that the AmB incorporation in the developed systems is dependent on the oil phase. The in vitro release of AmB is more prolonged as long as the internal oil phase increases. The microemulsified and subemulsified systems appear as more effective in the AmB veiculation presenting themselves as reservatory system, facilitating the prolonged release.

Made available in DSpace on 2018-06-27T18:56:02Z (GMT). No. of bitstreams: 3 Jacieli Evangelho de Figueiredo.pdf: 2905042 bytes, checksum: 577b7716deef90f233a689cb2e861976 (MD5) Jacieli Evangelho de Figueiredo.pdf.txt: 123610 bytes, checksum: 2d86310cb91039f2eb8ce3e716d0a1c7 (MD5) Jacieli Evangelho de Figueiredo.pdf.jpg: 3372 bytes, checksum: 5504b695397c5fd50208bde8ed91789f (MD5) Previous issue date: 2010-08-25 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Cyclodextrins, macrocyclic polymers, built up of units of D-()-α-glucopyranose (1-4). Have toroidal shape of truncated cone with a hydrophobic cavity in the form of donut in which various types of drugs may be included to form inclusion complexes. The cyclodextrin are three different types of structures that occur by enzymatic modification of six, seven or eight glucose units, called, respectively, α, β and γ-cyclodextrin. Recent studies show the possibility of using these substances in various biomedical applications as vehicles for delivering drugs and biological agents, and its goal of targeting drugs to carry the desired amount for the target and releasing it at a controlled rate. Additionally, by including the compounds can be protected against oxidation, degradation by light, heat losses and volatility, in addition, can prevent unpleasant tastes or odors. Considering possible biological applications of these compounds, this study aims to evaluate, through computer simulations based on first-principles Density Functional Theory (DFT), the interaction of α and β - cyclodextrin with drugs: aspirin, nimesulide and vitamin E. We will show that the α and β - cyclodextrins can include these compounds maintain their structures unchanged, with binding energies between -1.17 and -0.06 eV. Analyzing the structural and electronic properties, we can see what settings are most conducive to the carrying of drugs and thereby further demonstrated the potential of cyclodextrins for pharmaceutical and related applications. / As ciclodextrinas são polímeros macrocíclicos construídas por unidades de D-(+)-glucopiranose α-(1-4). Têm forma toroidal de cone truncado, com uma cavidade hidrofóbica na forma de donut, no qual vários tipos de fármacos podem ser incluídos, formando complexos de inclusão. A ciclodextrina apresenta três diferentes tipos de estruturas que ocorrem por modificação enzimática de seis, sete ou oito unidades de glicose, denominadas, respectivamente, α, β e γ-ciclodextrina. Estudos recentes demonstram a possibilidade de utilizar essas substâncias em diversas aplicações biomédicas, como veículos para entrega de fármacos e agentes biológicos, tendo como propósito o direcionamento da droga para transportar a quantidade desejada para o alvo e disponibilizá-la a uma taxa controlada. Adicionalmente, através da inclusão, os compostos podem ficar protegidos contra oxidação, degradação pela luz, calor, perdas por volatilidade e, além disso, podem previnir gostos ou odores desagradáveis. Considerando possíveis aplicações biológicas desses compostos, esse trabalho tem o objetivo de avaliar, através de simulações computacionais de primeiros princípios, baseadas na Teoria do Funcional da Densidade (DFT), a interação de α e β - ciclodextrinas com os fármacos: ácido acetilsalicílico, nimesulida e vitamina E. Mostraremos que a α e β - ciclodextrinas podem incluir estes compostos mantendo suas estruturas inalteradas, com energias de ligação entre -1,17 e -0,06 eV. Analisando as propriedades estruturais e eletrônicas, se pode observar quais configurações são mais propícias para o carreamento de fármacos e, através disso, demonstramos o potencial das ciclodextrinas para aplicações farmacêuticas e relacionadas.

Orientadores: Edvaldo Sabadini, Fred Yukio Fujiwara / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-05T11:17:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Egidio_FernandadoCarmo_M.pdf: 997650 bytes, checksum: 3662c5dade756ee697c267ad8996aa15 (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Ciclodextrinas (CD) são oligossacarídeos cíclicos produzidos pela ação enzimática microbiológica sobre o amido. As três ciclodextrinas naturais disponíveis comercialmente são a-CD, b-CD e g-CD, constituídas por 6, 7 e 8 unidades glicosídicas, respectivamente. Possuem estrutura rígida representada como um cone truncado oco com cavidade hidrofóbica, formada pelos grupos CH2 e éter, e exterior hidrofílico, contendo os grupos hidroxila. Esses oligossacarídeos interagem com uma ampla variedade de moléculas, formando complexos de inclusão, e a interação com polímeros pode levar à formação de estruturas supramoleculares. As ciclodextrinas apresentam uma solubilidade anômala em água, com uma tendência irregular, sendo a b-CD aproximadamente dez vezes menos solúvel que as outras duas ciclodextrinas da série homóloga. O mesmo comportamento é observado quando D2O é o solvente, mas, neste caso, a solubilidade é ainda menor para as três ciclodextrinas. Pode-se explicar esse comportamento em termos do efeito causado pelas ciclodextrinas na estrutura do solvente e pela solvatação destas moléculas. A solvatação pode ser estudada por Ressonância Magnética Nuclear, RMN, através de medidas do tempo de relaxação transversal T2 do solvente. Os valores de T2 são diferentes para moléculas de solvente livres e ligadas à superfície do soluto, devido à processos dinâmicos, como a rotação molecular. O T2 é muito sensível à interação do solvente com o soluto, de forma que a presença de um soluto diminui o T2 das moléculas do solvente diretamente ligadas ao soluto. Este trabalho fez o estudo da solubilidade e solvatação das ciclodextrinas considerando também o equilíbrio entre o estado sólido e a solução saturada. Os cristais de ciclodextrinas foram estudados por Difração de Raios-X e Análise Termogravimétrica. A estrutura molecular dos oligômeros afetam sua flexibilidade, solvatação e acomodação no meio líquido, resultando na anomalia na solubilidade em H2O e D2O. / Abstract: Cyclodextrins (CD) are cyclic oligomers produced by the action of certain microbial enzymes on starch. The commercially available members of this series are a-CD, b-CD and g-CD, having 6, 7 and 8 glucose units, respectively. They have a rigid structure pictorially represented as a truncated cone with a hydrophobic cavity, which are formed by CH2 and ether groups, and a hydrophilic exterior with hydroxyl groups at the rims. The cyclodextrins are known to interact with different types of molecules, including polymers, forming supramolecular inclusion compounds. The cyclodextrins molecules present an anomalous solubility in water and an irregular trend is observed in the series. b-CD is almost ten times less soluble than the others two cyclodextrins. The same behavior is observed when D2O is the solvent, however, in this solvent the solubility of three cyclodextrins is much lower. This behavior is explained in terms of the effect caused by cyclodextrins on the water lattice structure and by the solvation of these molecules. The cyclodextrins solvation was studied using transversal relaxation time (T2) of water in Nuclear Magnetic Resonance experiments. The T2 of free water and the water bounded on the surface of a solute are different due to the differences in their molecular dynamics (mainly the rotation). Hence, T2 of the solvent is very sensitive to interaction between solute and solvent and becomes lower as the solute concentration increases. In this work, not only the solubility and solvation of cyclodextrins were studied, but also the solid phase in equilibrium with the concentrated solution. The solid phase was studied by X-Ray Diffraction and Thermogravimetric Analysis. The molecular structures of cyclodextrins influence their flexibility and solvation, which leads to the anomalous solubility of the three cyclic oligomers in H2O and D2O. / Mestrado / Físico-Química / Mestre em Química

Orientador: Eneida de Paula / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-08T18:14:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Carvalho_FernandaDelGrossiFerraz_M.pdf: 4463129 bytes, checksum: 5243815c313888a7843ea067a3c07d98 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Anestésicos locais de longa duração são mundialmente empregados, especialmente em procedimentos cirúrgicos. A Ropivacaina (RVC) é um novo anestésico, considerado de longa duração e que apresenta maior segurança em relação a efeitos adversos como toxicidade ao sistema cardiovascular. A veiculação de anestésicos locais em ciclodextrinas tem sido avaliada como uma maneira de prolongar o tempo de duração da anestesia e diminuir a toxicidade sistêmica destes fármacos. Ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos capazes de formar complexos de inclusão com moléculas ¿convidadas¿, em geral aumentando a solubilidade aquosa destas. Este trabalho descreve o preparo, a caracterização físico-química e a avaliação do efeito biológico de um complexo de inclusão entre a RVC e a hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-b-CD). O complexo foi preparado misturando-se quantidades apropriadas de HP-b-CD e RVC, na proporção molar de 1:1, sob agitação em meio aquoso; após secagem em spraydryer o complexo sólido foi ressuspendido em tampão Hepes 20 mM e NaCl 150 mM, pH 7,4. A estequiometria do complexo (1:1) foi determinada através do Método de Variação Contínua. A formação do complexo de inclusão foi confirmada pelas técnicas de Calorimetria Diferencial de Varredura, Raios-X e RMN. O efeito anestésico do complexo RVC:HP-b-CD (0,125%, 0,25 e 0,5%) foi avaliado em relação à RVC livre (comercial), em iguais concentrações através do teste de bloqueio do nervo infraorbital, em ratos. Os resultados mostraram aumento no efeito anestésico total (54,5%, 53,3% e 20,0%, respectivamente) e no tempo para recuperação (42,9%, 44,4% e 18,8%, respectivamente) pelo complexo em relação à RVC comercial. A cardiotoxicidade foi avaliada através de medidas de eletrocardiograma, em ratos. Os resultados mostraram que o complexo RVC:HP-b-CD não aumentou o efeito tóxico da RVC livre, apesar de a complexação ter aumentado a quantidade de RVC solúvel em água e o efeito anestésico. Em conclusão: em animais, o complexo da RVC em HP-b-CD mostrou-se uma formulação anestésica de longa duração promissora, possibilitando o uso de doses sub-clínicas e com efeitos similares aos da RVC 0,5% ou ainda como alternativa ao uso da bupivacaína, o anestésico de escolha em bloqueios de longa duração, mas também o mais cardiotóxico. Estes resultados foram obtidos em escala prévia à escala piloto, mostrando que a produção do complexo RVC:HP-b-CD foi adequadamente escalonada para as etapas subseqüentes de desenvolvimento farmacêutico / Abstract: Long-acting local anesthetics (LA) are worldwide used, mainly for surgical procedures. Ropivacaine (RVC) is a new, long-acting LA, with increased cardiovascular safety, in comparison to other anesthetics. The delivery of LA in carriers such as cyclodextrins has been investigated in order to increase the nonciceptive action and to reduce the systemic toxicity of these compounds. Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides with a somewhat lipophilic central cavity that is able to form inclusion complexes with guest molecules, increasing their water solubility. Here we report the preparation, physicochemical characterization and evaluation of the biological activity of an inclusion complex, formed between RVC and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-b-CD). The complex was obtained by mixing appropriate amounts of HP-b-CD and RVC (1:1, molar ratio) in water; the solution was spray-dried and the solid complexes were suspended in 20mM HEPES buffer with 150mM NaCl, pH 7.4. The 1:1 stoichiometry of the complex was determined through the Continuous Variation Method. Differential Scanning Calorimetry, X-Rays and the NMR analysis confirmed the formation of the inclusion complex. The anesthetic effect of the RVC:HP-b-CD complex (0,125%, 0,25 e 0,5%) was compared to that elicited by plain RVC solutions of equivalent concentrations, using the infraorbital nerve-blockade test in rats. The results show that the RVC:HP-b-CD complex improved both the total anesthetic effect (54.5%, 53.3% and 20.0%, respectively) and the time for recovery (42.9%, 44.4% and 18.8%, respectively), in comparison to RVC solutions. The cardiotoxicity was evaluated by electrocardiography, in rats. The results show no enhancement of the heart toxic effect of RVC under complexation, in spite of the increased amount of available (water soluble) RVC and improved anesthetic effect. In conclusion: we found in rats that the RVC:HP b-CD complex is a promising long-acting anesthetic formulation, allowing the use of sub-clinic doses that reach the same anesthetic effects of 0.5% RVC or even ¿ at the therapeutic doses of 0.5% - to replace Bupivacaine, the drug-of-choice in long term anesthesia, but also the more toxic. Finally, these results were obtained in a scale previous the pilot scale and show the feasibility of the scale up procedure adopted, looking forward the technologic development of a pharmaceutical product / Mestrado / Bioquimica / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

Orientadores: Patricia da Silva Melo / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-15T21:37:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Anazetti_MaristellaConte_D.pdf: 5127059 bytes, checksum: e392f2bf0540fd486b7890fd082a7078 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Nos últimos anos, a busca por alternativas mais eficientes e menos tóxicas para a terapia de diversas doenças despertou interesse em pesquisadores de diversas áreas, particularmente as que envolvam a utilização de polímeros biodegradáveis no desenvolvimento de sistemas de liberação controlada de hormônios, fármacos anti-câncer, antibióticos e vacinas. A quimioterapia do câncer é uma importante aplicação de conjugados droga-polímero proporcionando aumento da eficácia terapêutica e estabilidade da droga, assim como, a redução dos efeitos colaterais. Recentes estudos comprovaram a atividade anti-Ieucêmica da desidrocrotonina (DHC), que é uma diterpeno lactona extraída das cascas de Croton cajucara (sacaca), uma planta nativa e endêmica da região Amazônica. Em trabalhos anteriores, mostramos que a DHC induz diferenciação e apoptose em células da leucemia humana, HL60, com envolvimento de estresse oxidativo, ativação de caspases 3 e 9, sugerindo a participação da via mitocondrial. Neste trabalho, avaliou-se comparativamente a a indução de diferenciação celular e de morte celular por apoptose pela DHC, na forma livre e complexada em ?-ciclodextrinas (?CDs) em diferentes linhagens de células da leucemia mielóide humana: HL60, K562, K562 Lucena e U937. Os resultados mostram-se promissores quanto à atividade antitumoral da DHC complexada à ?CDs, quanto a citotoxícidade e a atividade antitumoral, mantendo a redução da citotoxicidade em células V79 e em hepatócitos, se comparada à forma livre da DHC. / Abstract: In recent years, the search for alternative, more efficient and less toxic to therapy of various diseases awakened interest in researchers from various areas, particularly those involving the use of biodegradable polymers in the development of controlled release systems for hormones, anti-cancer drugs, antibiotics and vaccines. The chemotherapy of cancer is an important application of polymer-drug conjugates providing increased therapeutic efficacy and stability of drugs, as well as the reduction of side effects. Recent studies prove the anti-leukaemic activity of desidrocrotonina (DHC), a diterpeno lactone extracted from the bark Croton cajucara (sacaca), a plant native and endemic of the Amazon region. In previous work, we show that the DHC induces differentiation and apoptosis of leukemia cells in human, HL60, with the involvement of oxidative stress, activation of caspases 3 and 9, suggesting the involvement of the mitochondrial pathway. In this work, it is comparatively assessed aa induction of cell differentiation and cell death by apoptosis by DHC, in the form free and complexada in ?-cicIodextrinas (?CDs) in different cell lines of human myeloid leukemia: HL60, K562, K562 Lucena and U937. The results show is on the promising anti-tumor activity of DHC complexada the ?CDs, on cytotoxicity and antitumor activity while maintaining the reduction of cytotoxicity in cells V79 and in hepatocytes, if compared to how free of DHC. / Doutorado / Bioquimica / Doutor em Biologia Funcional e Molecular

A Cubebina (CB) é uma lignana da classe das dibenzilbutirolactonas presente em uma ampla variedade de espécies vegetais espalhadas pelo mundo. Nos últimos anos, vários estudos têm demonstrado seu potencial para o tratamento de doenças como Leishmaniose e Doença de Chagas, além de possuir ação antiinflamatória e analgésica. Entretanto, apesar da CB apresentar diversas potencialidades terapêuticas, sua utilização ainda é limitada devido à sua baixa solubilidade em água, que compromete sua biodisponibilidade. Os dendrímeros são estruturas quase esféricas, de dimensão nanométrica, com grande número de subgrupos funcionais reativos e espaços interiores protegidos. São capazes de complexar com moléculas e, dessa forma, aumentar a solubilidade do fármaco. De forma semelhante, as ciclodextrinas (CDs) são oligossacarídeos cíclicos que possuem a capacidade de interagir com moléculas hidrofóbicas através de sua cavidade que também é hidrofóbica. Isso as torna capazes de aumentar a solubilidade de fármacos pouco solúveis aumentando sua biodisponibilidade. Nesse trabalho foram obtidos complexos dessas macromoléculas com a CB por diferentes métodos. Metodologias de quantificação da CB, nas formas livre e complexada, foram desenvolvidas utilizando técnicas de espectrofotometria e de cromatografia líquida de alta eficiência. Esses sistemas foram caracterizados utilizando técnicas apropriadas como estudos de solubilidade de fase, espectroscopia no IV, difração de raios X, RMN H1 e simulações de modelagem e dinâmica molecular. Os resultados demonstraram que tanto os dendrímeros quanto as ciclodextrinas são capazes de gerar complexos solúveis com a CB sendo os melhores resultados obtidos com a HP--CD. Os resultados desse trabalho permitiram concluir que tanto dendrímeros quanto CDs são estruturas adequadas e promissoras para a veiculação da CB, aumentando assim o seu potencial para aplicações biológicas, visando o tratamento de diversas patologias. / Cubebin (CB) is a lignan from the class of dibenzylbutyrolactones present in a wide variety of plant species around the world. Its known for its anti-inflammatory and analgesic effects. In recent years, several studies have demonstrated its potential to treat diseases such as leishmaniasis and Chagas. Although the CB shows several potential therapeutics, its use is still limited due to its low water solubility which compromises its bioavailability. The dendrimers are nearly spherical structures, nanometer-sized, with large number of reactive functional groups and protected inner. They are capable of complexing with molecules and thereby increase the solubility of the drug. Similarly, cyclodextrins (CDs) are cyclic oligosaccharides that have the ability to interact with hydrophobic molecules through the cavity which is also hydrophobic. This makes them capable of increasing the solubility of poorly soluble drugs by increasing their bioavailability. In this work, complexes of macromolecules with CB were obtained by different processes. Methodologies for quantification of free and complexed CB were developed by spectrophotometry and high performance liquid chromatography. Moreover, these systems were characterized by techniques such Phase Solubility Studies, IR spectroscopy, X-ray diffraction, NMRH1, modeling and molecular dynamics simulation. The results showed that both dendrimers and cyclodextrins are capable to form soluble complexes with CB. Best results were obtained with HP--CD. The findings of this study indicate that both dendrimers and CDs are appropriated structures to release the CB and also increase its potential for biological applications, focusing on the treatment of various diseases.